新化合物的制作方法

技术特征：

1.式I化合物或其药学上可接受的盐

其中

R₁为：

a)6元杂芳基，其任选被一个选自以下的取代基取代：C(O)NHRfRf、CN、CHF₂和CH₂F，和所述Rf独立地选自氢或甲基；或

b)6元杂芳基，其被两个选自以下的取代基取代：i)F和甲基，ii)CN和甲基和iii)Cl和甲基；或

c)甲基，其被选自以下的取代基取代：

i)C₄-C₆环烷基，其被OH或两个F取代；

ii)4-8元杂环烷基，其任选被以下基团取代一次或多次：C(O)Ra、OH、CN、氧代或C₁-C₃烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自O和N的杂原子，和所述Ra为任选被甲基或乙基取代的C₁-C₂烷基；

iii)4-6元单环砜；

iv)被甲基取代的噁唑基或异噁唑基；

v)二氟甲氧基或二氟乙氧基；和

vi)NRaSO₂CH₃，其中Ra为C₁-C₂烷基；

d)-C₂-C₅烷基，其被以下取代i)SO₂Rb，ii)CF₃，iii)CN，iv)甲氧基，v)OH，vi)C(O)NRbRb，vii)NRbRc，viii)含有1个O的5或6元杂环烷基，ix)被CN取代的环丙基，或x)O-CHF₂，其中Rb为甲基或乙基，和Rc为C(O)CH₃；

e)CH₂-O-Rd，其中Rd为C₁-C₄烷基，其任选被以下取代：i)甲氧基，ii)CN，iii)CHF₂或iv)被CN取代的环丙基；

f)-C₃-C₆环烷基，其被选自以下的取代基取代：i)NHC(O)CH₃，ii)SO₂CH₃，iii)OH和iv)被OH取代的C₁-C₃烷基；

g)-4-6元单环杂环烷基，其含有1个氮杂原子和任选的第二杂原子，所述第二杂原子为氧(O)，其中所述杂环烷基被SO₂CH₃或C(O)Re取代且所述Re为C₁-C₃烷基；或

h)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；

R₂为C₁-C₃烷基或卤素；

R₃为卤素或CN；

R₄为H；

R₅为C₁-C₃烷基；

R₆为H或甲基；和

R₇选自：

-任选被甲基取代的C₃-C₆环烷基；

-被C₃-C₅环烷基取代的甲基；和

-任选被两个F取代的C₂-C₃烷基。

2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₁为

-含有1个N的6元杂芳基环，其中所述杂芳基任选被C(O)NH₂或CN取代；

-含有1个N的6元杂芳基环，其中所述杂芳基被以下取代：i)F和甲基，或ii)CN和甲基；

-C₂-C₃烷基，其被以下取代：i)SO₂Rb，ii)CF₃，或iii)CN，其中Rb为甲基或乙基；或

-甲基，其被选自以下的取代基取代：

i)C₄-C₆环烷基，其被OH或两个F取代；

ii)4或5元杂环烷基，其任选被以下取代：C(O)Ra，其中所述杂环烷基含有1个O或1个N，和所述Ra为C₁-C₂烷基；

R₂为C₁-C₃烷基；

R₃为卤素或CN；

R₄为H；

R₅为C₁-C₃烷基；

R₆为H；和

R₇为i)C₄-C₆环烷基或ii)被C₃-C₅环烷基取代的甲基。

3.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被C(O)NHRfRf取代的吡啶基。

4.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被CN取代的吡啶基。

5.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被以下取代的吡啶基：i)F和甲基，或ii)CN和甲基。

6.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被SO₂Rb取代的乙基或丙基，其中Rb为甲基或乙基。

7.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被SO₂Rb取代的乙基，其中Rb为甲基。

8.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被四氢呋喃取代的甲基。

9.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被羟基环己基取代的甲基。

10.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被二氟环丁基取代的甲基。

11.权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中R₁为被乙酰基吡咯烷基或丙酰基氮杂环丁烷取代的甲基。

12.权利要求1-11中任一项的化合物或盐，其中R₂为甲基。

13.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R₃为Cl或F。

14.权利要求1-12中任一项的化合物或盐，其中R₃为CN。

15.权利要求1-14中任一项的化合物或盐，其中R₄为H。

16.权利要求1-15中任一项的化合物或盐，其中R₅为甲基。

17.权利要求1-16中任一项的化合物或盐，其中R₆为H。

18.权利要求1-17中任一项的化合物或盐，其中R₇为环戊基。

19.权利要求1-17中任一项的化合物或盐，其中R₇为环己基。

20.权利要求1-17中任一项的化合物或盐，其中R₇为被环丙基取代的甲基。

21.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环己基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺；

N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；

N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；

N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺；

N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺；

2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁-3-基)乙酰胺；

(S)-N⁵-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；

(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；和

(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺。

22.药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

23.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

24.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由RORγ介导的炎性和自身免疫性疾病。

25.权利要求24的化合物，其中所述炎性和自身免疫性疾病选自多发性硬化、强直性脊柱炎和银屑病。

26.式IV化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为-6元杂芳基，其被两个选自以下的取代基取代：i)F和甲基，ii)CN和甲基和iii)Cl和甲基；

R₂为C₁-C₃烷基或卤素；

R₃为卤素或CN；

R₄为H；

R₅为C₁-C₃烷基；

R₆为H或甲基；和

R₇选自：

-任选被甲基取代的C₃-C₆环烷基；

-被C₃-C₅环烷基取代的甲基；和

-任选被两个F取代的C₂-C₃烷基。

27.权利要求26的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(5-氟-3-((4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氯-6-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；

(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；

(S)-5-氯-N-(3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；和

(S)-N-(5-氯-3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺。

28.权利要求26或27的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺。

29.药物组合物，其包含权利要求26-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体或稀释剂。

30.治疗由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，或其药学上可接受的盐。

31.权利要求30的方法，其中所述由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病为银屑病。