背景技术：
类视黄醇相关孤儿受体(Retinoid-related orphan receptors，ROR)是转录因子，其属于类固醇激素核受体超家族(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355)。所述ROR家族由三个成员组成，ROR alpha(RORα)、ROR beta(RORβ)和ROR gamma(RORγ)，其各自由单独的基因(分别是RORA、RORB和RORC)编码。ROR包含由大多数核受体所共享的四个主要结构域：N-末端A/B结构域、DNA-结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。各ROR基因产生数种亚型，它们的区别仅在于其N-末端A/B结构域。RORγ的两种亚型已被鉴定：RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)。RORγ是用于描述RORγ1和/或RORγt的术语。
虽然RORγ1表达于多种组织中，包括胸腺、肌肉、肾和肝，但RORγt仅唯一地表达于免疫系统的细胞中。RORγt已经被确定为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是产生IL-17和其他促炎细胞因子的T辅助细胞的亚类。已经显示，Th17细胞在多种小鼠自身免疫疾病模型中(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱发性关节炎(CIA))具有关键作用。此外，已经显示，Th17细胞或其产物与多种人类炎症和自身免疫疾病(包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病和哮喘)的病理学有关(Jetten(2009)Nucl.Recept.Signal.7:e003；Manel等人(2008)Nat.Immunol.9:641-649；Miossec&Kolls(2012)Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776)。慢性自身免疫疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机制起因于对自身抗原耐受性的破坏和自体侵袭性效应T细胞浸润靶组织的发展。研究已显示，Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症过程的重要驱动因子之一(Steinman(2008)J.Exp.Med.205:1517-1522；Leung等人(2010)Cell.Mol.Immunol.7:182-189)。有证据表明，Th17细胞在疾病过程中被激活并负责募集其他炎症细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理(Korn等人(2009)Annu.Rev.Immunol.27:485-517)。
RORγt在Th17细胞的致病响应中起着决定性作用(Ivanov等人(2006)Cell 126:1121-1133)。RORγt缺陷的小鼠显示了非常少的Th17细胞。此外，RORγt缺陷导致EAE的改善。RORγt在自身免疫性或炎性疾病的发病中的作用的进一步证据可见于以下参考文献：Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.16:313-355；Meier等人(2007)Immunity 26:643-654；Aloisi&Pujol-Borrell(2006)Nat.Rev.Immunol.6:205-217；Jager等人(2009)J.Immunol.183:7169-7177；Serafini等人(2004)Brain Pathol.14:164-174；Magliozzi等人(2007)Brain 130:1089-1104；Barnes(2008)Nat.Rev.Immunol.8:183-192；Miossec&Kolls(2012)Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776。
考虑到RORγ在疾病的发病学中所起的作用，期望的是制备能够调节RORγ活性的化合物，所述化合物可用于治疗RORγ介导的疾病。
技术实现要素：
本发明涉及新RORγ调节剂以及它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。特别地，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐。
其中R1-R7如下文所定义。
本发明还涉及新的RORγ调节剂以及它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途，其中所述化合物为式II及其药学上可接受的盐：
其中R1-R7如下文所定义。
在另一方面，本发明提供了式I和式II化合物在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。所述疾病的实例包括但不限于自身免疫性或炎性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和强直性脊柱炎。还在另一方面，本发明涉及治疗所述疾病的方法。
本发明还提供了式I和式II化合物或其药学上可接受的盐在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。所述疾病的实例包括但不限于自身免疫性或炎性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病和强直性脊柱炎。还在另一方面，本发明涉及治疗所述疾病的方法。
发明详述
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为：
a)6元杂芳基，其任选被一个选自以下的取代基取代：C(O)NHRfRf、CN、CHF2和CH2F和所述Rf独立地选自氢或甲基；或
b)6元杂芳基，其被两个选自以下的取代基取代：i)F和甲基，ii)CN和甲基和iii)Cl和甲基；或
c)甲基，其被选自以下的取代基取代：
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4-8元杂环烷基，其任选被以下基团取代一次或多次，适当地为1-2次：C(O)Ra、OH、CN、氧代基团或C1-C3烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自O和N的杂原子，和所述Ra为任选被甲基或乙基取代的C1-C2烷基；
iii)4-6元单环砜(sulfone)；
iv)被甲基取代的噁唑基或异噁唑基；
v)二氟甲氧基或二氟乙氧基；和
vi)NRaSO2CH3，其中Ra为C1-C2烷基；或
d)C2-C5烷基，其被以下取代
i)SO2Rb，
ii)CF3，
iii)CN，
iv)甲氧基，
v)OH，
vi)C(O)NRbRb，
vii)NRbRc，
viii)5或6元杂环烷基，其含有一个氧(O)，
ix)被CN取代的环丙基，或
x)O-CHF2，
其中Rb独立地选自甲基或乙基，和Rc为C(O)CH3；或
e)CH2-O-Rd，其中Rd为C1-C4烷基，其任选被以下取代：i)甲氧基，ii)CN，iii)CHF2或iv)被CN取代的环丙基；或
f)C3-C6环烷基，其被选自以下的取代基取代
i)NHC(O)CH3，
ii)SO2CH3，
vii)OH和
viii)被OH取代的C1-C3烷基；或
g)4-6元单环杂环烷基，其含有一个氮(N)杂原子和任选的第二杂原子，所述第二杂原子为氧(O)，其中所述杂环烷基被SO2CH3或C(O)Re取代，和所述Re为C1-C3烷基；或
h)-四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
-任选被甲基取代的C3-C6环烷基；
-被C3-C5环烷基取代的甲基；和
-任选被两个F取代的C2或C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
a)含有1或2个N的6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被C(O)NH2或CN取代；
b)含有1或2个N的6元杂芳基，其中所述杂芳基被以下取代：i)F和甲基，或ii)CN和甲基；
c)被以下取代的C2-C3烷基：i)SO2Rb，ii)CF3，或iii)CN，其中Rb为甲基或乙基；或
d)甲基，其被选自以下的取代基取代：
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4或5元杂环烷基，其任选被C(O)Ra取代一次或多次，适当的1或2次，其中所述杂环烷基含有1个O或1个N，和所述Ra为C1-C2烷基；
R2为C1-C3烷基；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H；和
R7为C3-C6环烷基或被C3-C5环烷基取代的甲基。
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案。
其中R1为：
-6元杂芳基，其任选被一个选自以下的取代基取代：C(O)NH2、CN、CHF2和CH2F；
-6元杂芳基，其被两个选自以下的取代基取代：i)F和甲基，ii)CN和甲基和iii)Cl和甲基；
-甲基，其被选自以下的取代基取代：
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4-8元杂环烷基，其任选被以下取代：C(O)Ra、OH、CN、氧代基团或C1-C3烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自O和N的杂原子，和所述Ra为任选被甲基或乙基取代的C1-C2烷基；
iii)4-6元单环砜；
iv)被甲基取代的噁唑基或异噁唑基；
v)二氟甲氧基或二氟乙氧基；和
vi)NRaSO2CH3，其中Ra为C1-C2烷基；
-C2-C5烷基，其被以下取代i)SO2Rb，ii)CF3，iii)CN，iv)甲氧基，v)OH，vi)C(O)NRbRb，vii)NRbRc，viii)含有1个O的5或6元杂环烷基，ix)被CN取代的环丙基，或x)O-CHF2，其中Rb为甲基或乙基，和Rc为C(O)CH3；
-CH2-O-Rd，其中Rd为C1-C4烷基，其任选被以下取代：i)甲氧基，ii)CN，iii)CHF2或iv)被CN取代的环丙基；
-C3-C6环烷基，其被选自以下的取代基取代：
i)NHC(O)CH3，ii)SO2CH3，iii)OH和iv)被OH取代的C1-C3烷基；
-含有1个N杂原子的4-6元单环杂环烷基，其中所述杂环烷基被SO2CH3或C(O)Re取代且所述Re为C1-C3烷基；或R1为四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
-任选被甲基取代的C3-C6环烷基；
-被C3-C5环烷基取代的甲基；和
-任选被两个F取代的C2或C3烷基。
本发明的一个实施方案是式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
-含有1或2个N的6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被C(O)NH2或CN取代；
-含有1或2个N的6元杂芳基，其中所述杂芳基被以下取代：i)F和甲基，或ii)CN和甲基；
-被以下取代的C2-C3烷基：i)SO2Rb，ii)CF3，或iii)CN，其中Rb为甲基或乙基；或
-甲基，其被选自以下的取代基取代:
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4或5元杂环烷基，其任选被以下取代：C(O)Ra，其中所述杂环烷基含有1个O或1个N，和所述Ra为C1-C2烷基；
R2为C1-C3烷基；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H；和
R7为i)C3-C6环烷基或ii)被C3-C5环烷基取代的甲基。
如本申请将进一步讨论的，式Ia和式III-IX化合物是式I的所有亚类。除非特别相反地指出，否则以下所有实施方案适用于式I、式Ia和式III-IX的所有化合物。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被C(O)NH2或C(O)NHCH3或CN取代的吡啶基。在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R1为被C(O)NH2或C(O)NHCH3(优选C(O)NH2)取代的吡啶基。在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R1为被CN取代的吡啶基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被四氢呋喃取代的甲基。在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R1为被羟基环己基取代的甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被二氟环丁基取代的甲基。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被乙酰基吡咯烷基取代的甲基。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被丙酰基氮杂环丁烷取代的甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为被CF3取代的乙基。在另一实施方案中，本发明还涉及式I化合物，其中R1为被CN取代的丙基。在另一实施方案中，本发明还涉及式I化合物，其中R1为被SO2Rb取代的乙基，其中Rb为甲基或乙基。在一个实施方案中，在所述SO2Rb中的Rb为甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式I化合物，其中R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R3为Cl。在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R3为F。在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R3为CN。
在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R5为甲基。在一个实施方案中，本发明还涉及上述任意化合物，其中R6为H。
在一个实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R7为C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7为环戊基。在另一实施方案中，R7为环己基。
在另一实施方案中，本发明还涉及任意上述实施方案的化合物，其中R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。在一个实施方案中，所述C3-C5环烷基为环丙基。在一个实施方案中，R7为被环丙基取代的甲基。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐，选自：
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环己基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺；
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁-3-基)乙酰胺；
(S)-N5-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；或
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺.
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为
i)含有1或2个N的6元杂芳基，所述杂芳基被甲基或甲氧基取代；或
ii)被以下取代的苯基：i)CN或ii)被1-3个F取代的甲基；
R2为C1-C3烷基；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H；和
R7为i)C3-C6环烷基；或ii)被C3-C5环烷基取代的甲基。
在一个实施方案中，式II化合物，或药学上可接受的盐，选自：
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基异烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[2.3]己-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺；
N-(3-(((3S)-4-(二环[3.1.0]己-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氰基-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-3-氰基-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺；或
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明还涉及式II化合物，其中R2为甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式II化合物，其中R5为甲基。
在一个实施方案中，本发明还涉及式II化合物，其中R7为C3-C6环烷基。在一个实施方案中，R7为环戊基。在另一实施方案中，R7为环己基。
在另一实施方案中，本发明还涉及式II化合物，其中R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。在一个实施方案中，所述C3-C5环烷基为环丙基。在另一实施方案中，所述C3-C5环烷基为环戊基。
在另一方面，本发明提供了式III化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为6元杂芳基环，其任选被一个选自以下的取代基取代：C(O)NRfRf、CN、CHF2和CH2F；
Rf独立地选自氢或甲基；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
-任选被甲基取代的C3-C6环烷基；
-被C3-C5环烷基取代的甲基；和
-任选被两个F取代的C2或C3烷基。
适当地，对于式III化合物，R1为6元杂芳基环，其任选被一个选自以下的取代基取代：C(O)NRfRf、CN、CHF2和CH2F。在一个实施方案中，Rf独立地选自氢或甲基。在一个实施方案中，这两个Rf基团都为氢。在另一实施方案中，一个Rf为氢而另一个为甲基。在另一实施方案中，这两个Rf基团都为甲基。
在一个实施方案中，所述6元杂芳基R1环为吡啶基或嘧啶基环。在另一实施方案中，所述R1环为吡啶。在另一实施方案中，所述R1环为嘧啶环。
在一个实施方案中，所述吡啶环为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基环，其为取代的。在一个实施方案中，所述3-吡啶基环(当与相邻的酰胺键偶联时，也被称为烟酰胺)在6位被氰基或C(O)NH2或C(O)NHCH3取代。在另一实施方案中，所述吡啶环为异烟酰胺且在相邻的2-位被氰基取代。
适当地，对于式III化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。所述可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式III化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为环丙基甲基。
适当地，对于式III化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式III化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式III化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式III化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式III化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式III化合物或其药学上可接受的盐选自：
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺；
(S)-N5-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
S)-N5-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
(S)-N5-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
(S)-N5-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-N2-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺；
(S)-N5-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-N2-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(氟甲基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(氟甲基)烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(二氟甲基)异烟酰胺；或
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(二氟甲基)异烟酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式III化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式IV化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为6元杂芳基环，其被两个选自以下的取代基取代：i)F和甲基，ii)CN和甲基和iii)Cl和甲基；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：任选被甲基取代的C3-C6环烷基；被C3-C5环烷基取代的甲基；和任选被两个F取代的C2或C3烷基。
适当地，对于式IV化合物，R1为被选自F和甲基的两个取代基取代的6元杂芳基环。在另一实施方案中，R1为被选自CN和甲基的两个取代基取代的6元杂芳基环。在另一实施方案中，R1为被选自Cl和甲基的两个取代基取代的6元杂芳基环。
在一个实施方案中，所述6元杂芳基R1环为吡啶基或嘧啶基环。在另一实施方案中，所述R1环为吡啶。在另一实施方案中，所述R1环为嘧啶环。
当R1为吡啶基时，其适当地在5，6位被双取代(该核被称为烟酰胺衍生物)。在一个实施方案中，所述甲基在6位。在另一实施方案中，所述甲基在5-位。
适当地，对于式IV化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。所述可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式IV化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为环丙基甲基。
适当地，对于式IV化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式IV化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式IV化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式IV化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式IV化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式IV化合物，或其药学上可接受的盐选自：
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-氟-3-((4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氯-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；
(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺；
(S)-5-氯-N-(3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺；或
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式IV化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
适当地，式IV化合物为(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案为药物组合物，其包含(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本发明提供了式V化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1为甲基，其被选自以下的取代基取代：
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4-8元杂环烷基环，其任选被以下取代一次或多次，适当地为1或2次：C(O)Ra、OH、CN、氧代基团或C1-C3烷基，其中所述杂环烷基含有各自独立地选自O和N的1或2个杂原子且所述Ra为任选被甲基或乙基取代的C1-C2烷基；
iii)4-6元单环砜；
iv)被甲基取代的噁唑基或异噁唑基；
v)二氟甲氧基或二氟乙氧基；和
vi)NRa’SO2CH3，其中Ra’为C1-C2烷基；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
i)任选被甲基取代的C3-C6环烷基；
ii)被C3-C5环烷基取代的甲基；和
iii)任选被两个F取代的C2或C3烷基。
适当地，对于式V化合物，R1为甲基，其被选自以下的取代基取代：
i)C4-C6环烷基，其被OH或两个F取代；
ii)4-8元杂环烷基环，其任选被以下取代：C(O)Ra、OH、CN、氧代基团或C1-C3烷基，其中所述杂环烷基含有各自独立地选自O和N的1或2个杂原子且所述Ra为任选被甲基或乙基取代的C1-C2烷基；
iii)4-6元单环砜；
iv)被甲基取代的噁唑基或异噁唑基；
v)二氟甲氧基或二氟乙氧基；和
vi)NRa’SO2CH3，其中Ra’为C1-C2烷基。
在一个实施方案中，R1为被C4-C6环烷基环取代的甲基，所述C4-C6环烷基环被OH或两个F取代。在一个实施方案中，所述C4-C6环为环己基环。在另一实施方案中，所述C4-C6环为环丁基环。
在一个实施方案中，R1为被4-8元杂环烷基环取代的甲基，所述4-8元杂环烷基环任选被以下取代一次或多次，适当地为1或2次：C(O)Ra、OH、CN、氧代基团或C1-C3烷基；所述杂环烷基环含有各自独立地选自O和N的1或2个杂原子且Ra为任选被甲基或乙基取代的C1-C2烷基。在另一实施方案中，所述杂环烷基环为4或5元杂环烷基环。所述4-5元杂环烷基环任选被C(O)Ra取代，其中所述杂环烷基含有O或N且所述Ra为C1-C2烷基。应理解，在该杂环上的取代基可能在环碳上或环氮上，例如在1-乙酰基吡咯烷-3-基环中，等等。
在一个实施方案中，所述4-8元杂环烷基环为四氢-2H-吡喃基环，例如四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基或四氢-2H-吡喃-3-基；四氢呋喃基环，例如四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基；吗啉代；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基，或吡咯烷-3-基；或噁唑烷基环，例如噁唑烷-3-基。
在一个实施方案中，所述被4-8元杂环烷基环取代的R1甲基被氧代基团取代。在另一实施方案中，所述被4-8元杂环烷基环取代的R1甲基被C(O)Ra取代。在另一实施方案中，所述被4-8元杂环烷基环取代的R1甲基被氧代基团和C1-C3烷基(适当地为甲基或乙基)二取代。在一个实施方案中，所述被4-8元杂环烷基环取代的R1甲基为被氧代基团和甲基或乙基二取代的吡咯烷基环。应理解，在该杂环上的氮可被任选取代基取代，例如C1-3烷基，例如1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基或1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基。
适当地，对于式V化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式V化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为环丙基甲基。
适当地，对于式V化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式V化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式V化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式V化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式V化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式V化合物，或其药学上可接受的盐选自：
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺；
顺式-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环戊基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环己基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氰基-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-氧代吗啉代)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；E69
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺；
顺式N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环戊基)乙酰胺；
反式N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环戊基)乙酰胺；
顺式(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环丁基)乙酰胺；
反式(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环丁基)乙酰胺；
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环己基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)乙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)乙酰胺；
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺；
(S)-2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙酰胺；
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
2-((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；或
2-((R)-1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式V化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为C2-C5烷基，其被以下取代
i)SO2Rb，
ii)CF3，
iii)CN，
iv)甲氧基，
v)OH，
vi)C(O)NRbRb，
vii)NRbRc
viii)含有氧的5或6元杂环烷基
ix)被CN取代的环丙基，或
x)O-CHF2，
Rb独立地选自甲基或乙基，
Rc为-C(O)CH3；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
i)任选被甲基取代的-C3-C6环烷基；
ii)被C3-C5环烷基取代的甲基；和
iii)任选被两个F取代的-C2或C3烷基。
适当地，对于式VI化合物，R1为C2-C5烷基，其被以下取代
i)SO2Rb，
ii)CF3，
iii)CN，
iv)甲氧基，
v)OH，
vi)C(O)NRbRb，
vii)NRbRc
viii)含有1个O的5或6元杂环烷基，
ix)被CN取代的环丙基，或
x)O-CHF2。
适当地，Rb独立地选自甲基或乙基。
适当地，Rc为-C(O)CH3。
所述R1C2-C5烷基碳链可为支链或直链。在一个实施方案中，所述C3-C5烷基为支链。适当地，所述C2-C5烷基碳为乙基、丙基、丁基或异丁基。
适当地，对于式VI化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式VI化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为环丙基甲基。
适当地，对于式VI化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式VI化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式VI化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式VI化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式VI化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式VI化合物，或其药学上可接受的盐选自：
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺；
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-氰基环丙基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基-4-甲基戊酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环戊基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环戊基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环己基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5,5,5-三氟戊酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺，
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基-4-甲基戊酰胺；
(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[2.3]己-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
N-(3-(((3S)-4-(二环[3.1.0]己-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(N-甲基乙酰氨基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(N甲基乙酰氨基)丁酰胺；或
(S)-N1-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-N4,N4-二甲基琥珀酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式VI化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式VII化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为-CH2-O-Rd，
Rd为C1-C4烷基，其任选被以下取代：i)甲氧基，ii)CN，iii)CHF2或iv)被CN取代的环丙基；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
i)任选被甲基取代的-C3-C6环烷基；
ii)被C3-C5环烷基取代的甲基；和
iii)任选被两个F取代的-C2或C3烷基。
适当地，对于式VII化合物，R1为-CH2-O-Rd，和Rd为任选被以下取代的C1-C4烷基：i)甲氧基，ii)CN，iii)CHF2或iv)被CN取代的环丙基。所述Rd C1-4烷基碳链可为支链或直链。在一个实施方案中，所述C1-C4碳链为甲基或为亚甲基。当Rd的所述C1-C4烷基被环丙基取代时，应理解所述氰基可取代在所述环丙基环的1-位(与C1-4碳链取代的位置相同)。
适当地，对于式VII化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式VII化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为甲基环丙基。
适当地，对于式VII化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式VII化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式VII化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式VII化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式VII化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式VI化合物选自：
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(二氟甲氧基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1-氰基环丙基)甲氧基)乙酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酰胺；或
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氰基-2-甲基丙氧基)乙酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式VI化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式VIII化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为C3-C6环烷基，其被选自以下的取代基取代
i)-NHC(O)CH3，ii)SO2CH3，iii)OH和iv)被OH取代的C1-C3烷基；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
i)任选被甲基取代的-C3-C6环烷基；
ii)被C3-C5环烷基取代的甲基；和
iii)任选被两个F取代的-C2或C3烷基。
适当地，对于式VIII化合物，R1为C3-C6环烷基，其被选自以下的取代基取代i)-NHC(O)CH3，ii)-SO2CH3，iii)-OH和iv)被OH取代的-C1-C3烷基。
适当地，对于式VIII化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式VIII化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为甲基环丙基。
适当地，对于式VIII化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式VIII化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式VIII化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式VIII化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式VIII化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式VIII化合物，或其药学上可接受的盐选自：
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)环丁烷甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)环丁烷甲酰胺；
(1r,3S)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺；
(1r,3S)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺；
(1s,3R)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺；
(1s,3R)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺；
(顺式)N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酰胺；或
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酰胺。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式VIII化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本发明提供了式IX化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为4-6元单环杂环烷基，其含有一个氮(N)杂原子和任选地额外的杂原子，其为氧(O)，其中所述杂环烷基被SO2CH3或C(O)Re取代，和所述Re为C1-C3烷基；或
R1为四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物；
R2为C1-C3烷基或卤素；
R3为卤素或CN；
R4为H；
R5为C1-C3烷基；
R6为H或甲基；和
R7选自：
i)任选被甲基取代的-C3-C6环烷基；
ii)被C3-C5环烷基取代的甲基；和
iii)任选被两个F取代的-C2或C3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1为4-6元单环杂环烷基，其含有一个氮(N)杂原子和任选地额外的杂原子，其为氧(O)，和其中所述杂环烷基环被SO2CH3或C(O)Re取代，和Re为C1-C3烷基，适当地，当R1为4-6元单环杂环烷基时，其为哌啶基环、吡咯烷酮基环或氮杂环丁烷基环。适当地，所述环为哌啶基或吡咯烷酮基环。在另一实施方案中，所述环为吗啉基环。应理解，该杂环的环碳原子或环氮原子可被取代。
在另一实施方案中，R1为四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物。
适当地，对于式IX化合物，R7为任选被甲基取代的C3-C6环烷基。可任选被取代的C3-C6环烷基适当地为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，所述R7环为环戊基环。在另一实施方案中，R7为环丙基环。
适当地，对于式IX化合物，R7为被C3-C5环烷基取代的甲基。适当地，所述C3-C5环为环丙基或环戊基环。在一个实施方案中，R7为环丙基甲基。
适当地，对于式IX化合物，R7为任选被两个F取代的C2或C3烷基，所述烷基链为直链或支链C3碳链，例如丙基或异丙基。在一个实施方案中，与羰基相连的链上的第一个碳为任选被两个氟取代的那个。
适当地，对于式IX化合物，R2为C1-C3烷基或卤素。在一个实施方案中，R2为C1-C3烷基。在另一实施方案中，R2为甲基。
适当地，对于式IX化合物，R3为卤素或CN。在一个实施方案中，R3为卤素。在另一实施方案中，R3为氟或氯。在一个实施方案中，R3为氟。在另一实施方案中，R3为氯。在另一实施方案中，R3为氰基。在一个实施方案中，当R3为氟、氯或氰基时，R2为甲基。
适当地，对于式IX化合物，R5为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
适当地，对于式IX化合物，R6为H或甲基。在一个实施方案中，R6为氢。
在一个实施方案中，式IX化合物，或其药学上可接受的盐选自：
(S)-1-乙酰基-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁-3-基)乙酰胺；
(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺；
(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-1-丙酰基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-1-异丁酰基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺；
4-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吗啉-2-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吗啉-2-甲酰胺；
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物；或
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-3-甲酰胺1,1-二氧化物。
本发明的一个方面是药物组合物，其包含式IX化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在式I-IX范围外的化合物包括：
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺，或其药学上可接受的盐。
术语和定义
“烷基”是指具有特定成员原子数的一价饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个成员原子的烷基。烷基可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。本申请所用的烷基可为直链或支链。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
“环烷基”是指具有特定成员原子数的饱和烃环。环烷基是单环系统或是稠合或桥连的双环系统。例如，C3-C7环烷基是指具有3-7个成员原子的环烷基。环烷基可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“对映体过量”或“ee”是一种对映体相对于另一种过量，以百分比表示。因此，当两种对映体以相等的量存在于外消旋混合物中时，所述对映体过量为零(0％ee)。但是，如果一种对映体富集使得其构成该产物的95％，那么该对映体过量将为90％ee(富集的对映体的量，95％，减去另一对映体的量，5％)。
“对映体纯”是指其对映体过量为99％ee或更大的产物。
“半衰期”是指一半量的物质在体外或体内转化成另一化学上不同的种类所需要的时间。
“卤代”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指在环中含有1-4个作为成员原子的杂原子的芳香环。含有一个以上杂原子的杂芳基环可含有不同的杂原子。杂芳基环可任选被一个或多个本申请所定义的取代基取代。杂芳基环是单环系统，或是稠合或桥连的双环系统。单环杂芳基环具有5-7个成员原子。双环杂芳基环具有7-11个成员原子。双环杂芳基环包括其中苯基与单环杂环烷基环连接形成稠合、螺环或桥连的双环系统的那些环以及其中单环杂芳基环与单环环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基环连接形成稠合、螺环或桥连的双环系统的那些环。杂芳基的合适的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基和二氮杂萘基。合适的6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
合适的5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基和四唑基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子，在本申请中分别也缩写为N、S或O。
除非另外提及，否则“杂环烷基”是指在环中含有1-4个作为成员原子的杂原子的饱和环。杂环烷基环不是芳香性的。含有一个以上杂原子的杂环烷基可含有不同的杂原子。杂环烷基可任选被本申请所定义的一个或多个取代基取代。杂环烷基是单环系统或是稠合、螺环或桥连的双环系统。单环杂环烷基环具有4-7个成员原子。双环杂环烷基环具有7-11个成员原子。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基和氧杂双环[2.2.1]庚基。
“成员原子”是指形成链或环的一个或多个原子。当在链中或在环内存在一个以上的成员原子时，各成员原子与该链或环中的相邻成员原子共价结合。构成链或环上取代基的原子不是该链或环的成员原子。
“任选取代的”是指基团，例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂芳基，可为未取代的，或所述基团可被一个或多个所定义的取代基取代。
“RORγ”是指由RORC基因编码的所有亚型，其包括RORγ1和RORγt。
“RORγ调节剂”是指直接或间接抑制RORγ的活性的化合物。RORγ调节剂包括RORγ的拮抗剂和反激动剂。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或其他问题或并发症，且具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物和剂型。
提及基团“取代的”时，表示与在基团中的成员原子相连的一个或多个氢原子被选自所定义的取代基的取代基替换。应当理解的是术语“取代的”包括隐含规定，即所述取代符合所取代的原子和取代基的允许的化合价，以及所述取代产生稳定的化合物(即，不会自发地通过诸如重排、环化或消除进行转化，且足以稳固以便经得起从反应混合物中分离的化合物)。当陈述一个基团可含有一个或多个取代基时，所述基团中的一个或多个(适当时)成员原子可被取代。此外，基团中的单个的成员原子可取代有超过一个取代基，只要这样的取代符合所述原子的允许的化合价。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心诸如手性碳原子也可存在于取代基诸如烷基中。当存在于式I或本申请所说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指明时，该结构意在包含所有单独的立体异构体及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体存在。
含有一个或多个不对称中心的根据式I的化合物的单独立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其它步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
式I的化合物也可含有双键或其它几何不对称中心。当存在于式I或本申请所说明的任何化学结构中的几何不对称中心的立体化学未指明时，所述结构旨在涵盖反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体，以及其所有的混合物。同样，所有互变异构形式也包括在式I中，不论这样的互变异构体以平衡形式还是主要以一种形式存在。
在一些实施方案中，式I化合物可以以游离碱或游离酸存在。
在某些实施方案中，式I的化合物可含有酸性官能团。在某些其他实施方案中，式I的化合物可含有碱性官能团。由此，本领域技术人员将理解，可制备式I或II化合物的药学上可接受的盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，式I或II化合物的药学上可接受的盐相对于各自的游离碱或游离酸可能是优选的，因为这样的盐可赋予所述分子更大的稳定性或溶解性，由此促进配制为剂型。因此，本发明还涉及式I或II的化合物的药学上可接受的盐的用途。
本申请使用的术语"药学上可接受的盐"是指这样的盐，其保留主题化合物所需的生物活性并表现出最小的非期望的毒理学效应。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别使呈其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。合适的药学上可接受的盐包括Berge、Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.(1977)66，第1-19页中描述的那些。
含有碱性胺或其他碱性官能团的所公开化合物的盐可通过本领域已知的任意合适方法进行制备，包括将该游离碱用无机酸或有机酸进行处理，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
含有酸性官能团的所公开化合物的盐可通过与合适的碱反应进行制备。这种药学上可接受的盐可用提供药学上可接受的阳离子的碱制备，其包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制成的盐，所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。
不是药学上可接受的其他盐可用于制备本发明化合物并且这些应被认为形成本发明的其他方面。这些盐，例如三氟乙酸盐，尽管其本身不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的盐中用作中间体的盐。
如果将含有碱性胺或其他碱性官能团的本发明化合物作为盐分离，则该化合物相应的游离碱形式可通过本领域已知的任意合适的方法进行制备，包括用无机或有机碱处理该盐，适当的无机或有机碱具有比该化合物游离碱形式更高的pKa。同样地，如果含有酸性官能团的本发明化合物作为盐分离，那么该化合物的相应的游离酸形式可通过本领域已知的任意合适的方法进行制备，包括将该盐用无机或有机酸处理，适当的无机或有机酸具有比该化合物游离酸形式更低的pKa。
本申请所用术语“本发明化合物”是指式I和II化合物(作为游离碱或游离酸)及其药学上可接受的盐。术语“本发明化合物”在本申请中也出现并且是指式I或II化合物(作为游离碱或游离酸)和它的药学上可接受的盐。
本发明还包括各种氘化形式的式I化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员将知晓如何合成氘化形式的式I化合物。在制备氘代形式的式I化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂(例如氘代氢化锂铝)合成。
本发明化合物可以固体或液体形式存在。在固态时，本发明化合物可以晶体或非晶体形式或它们的混合物存在。对于呈晶体形式的本发明化合物，本领域技术人员将理解，可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可包含水作为溶剂(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物(compositions)。本发明包括所有该类溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，可以晶体形式(包括其各种溶剂合物)存在的本发明的某些化合物也可显示多晶型(即出现不同晶体结构的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型物”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其它可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将会理解，可制备不同多晶型物，例如，通过改变或调整在制备所述化合物中所用的条件或试剂。例如，温度、压力或溶剂的变化可产生多晶型物。此外，一种多晶型物在某些条件下可自发转化成另一种多晶型物。
式I化合物及其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用。因此本发明的组合疗法包括给药至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐并使用至少一种其他治疗活性剂。式I化合物或其药学上可接受的盐以及所述其他治疗活性剂可在单一药物组合物中一起给药或分开给药，并且当分开给药时，可同时进行或以任意顺序连续进行。
在另一方面，提供了组合产品，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗活性剂和任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
合适的其他治疗剂包括，但不限于，(1)TNF-α抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)COX-2抑制剂；(4)用于治疗炎性和自身免疫性疾病的其他药剂，包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金硫代苹果酸盐、金诺芬或胃肠外或口服金、环磷酰胺、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂，例如belimumab和CTLA-4-Ig或其模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)PDE4抑制剂；(8)抗组胺H1受体拮抗剂；(9)a1-和a2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱能药物；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，例如Janus激酶(JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38MAPK和IKK2的抑制剂；(15)B细胞靶生物剂(B-cell targeting biologies)，例如利妥昔单抗；(16)选择性共刺激调节剂，例如阿巴他塞；(17)白介素抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)或sirukumab、IL-12/IL-23抑制剂ustekinumab、IL-23抑制剂guselkumab和抗-IL17抗体；(18)抗-GM-CSF抗体；(19)检查点阻断(checkpoint blockade)和其他免疫疗法，例如抗-PD-1/抗-PD-L1抗体，包括pembrolizumab和nivolumab和抗-CTLA4抗体，包括易普利姆玛(ipilimumab)；(20)BET抑制剂，例如GSK525762；和(21)其他肿瘤药物，例如氟尿嘧啶、贝伐单抗、盐酸依立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、奥沙利铂、亚叶酸钙、帕尼单抗(panitumumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、曲妥珠单抗、甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼、甲苯磺酸索拉非尼、紫杉醇、依维莫司、盐酸厄洛替尼、盐酸吉西他滨、丝裂霉素C、达拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奥法木单抗(ofatumumab)、托泊替康(topotecan)、盐酸多柔比星和依鲁替尼(ibrutinib)。
化合物的制备
式I的化合物可使用常规有机合成制备。合适的合成途径描述在下文的以下一般反应方案中。
本领域技术人员将理解，若本申请描述的取代基与本申请所述的合成方法不相容，则可用对反应条件稳定的合适的保护基对所述取代基进行保护。可在反应顺序中的合适点脱除保护基，从而提供期望的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用所述合适的保护基对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对本领域技术人员而言是熟知的；其实例可参见T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)。在一些情形中，可具体选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况中，所述反应条件将所选的取代基转化为另一种取代基，所述另一种取代基要么是在中间体化合物中有用的，要么是靶标化合物中期望的取代基。
方案1
[示例性条件：a)BH3·THF，THF，0℃-RT.；b)PCC，CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3，CH2Cl2，3；d)HCl，MeOH；e)R7CO2H，DIPEA，HATU，DMF；f)Fe，HOAc，60℃；g)R1CO2H，DIPEA，HATU，DMF.]
方案1代表制备式I化合物的一般反应方案，其中R1-R7如上文所定义。所述起始材料或试剂是市售可得的或是使用本领域技术人员已知的方法由市售可得的起始材料制备的。
苯甲酸1可由BH3·THF还原，以提供苯甲醇2。醇2可被PCC氧化成相应的醛然后用3还原胺化，以提供硝基化合物4。4的Boc保护可通过用HCl处理来脱除并将所得的胺与不同的酸反应，以提供硝基化合物5。硝基化合物5可被还原成胺6，然后将其与不同的酸反应，得到最终式I化合物。
方案2
[示例性条件：a)BH3·THF，THF，0℃-RT；b)PCC，CH2Cl2；c)NaBH(OAc)3，CH2Cl2，3；d)Pd/C，MeOH，H2；e)R1CO2H，DIPEA，HATU，DMF；f)HCl，MeOH；g)R7CO2H，DIPEA，HATU，DMF]。
方案2代表制备式I化合物的另一反应方案，其中R1-R7如上文所定义。所述起始材料或试剂是市售可得的或是使用本领域技术人员已知的方法由市售可得的起始材料制备的。
苯甲酸1可由BH3·THF还原，以提供苯甲醇2。醇2可被PCC氧化成相应的醛，然后用3还原胺化，以提供硝基化合物4。在H2的存在下用Pd/C还原硝基化合物4，得到胺，其可与各种酸反应得到酰胺5。5的Boc保护可通过用HCl处理来脱除并将所得的胺与各种酸反应，以提供最终的式I化合物。
实施例
缩写
CAN 乙腈
AIBN 2,2’-偶氮二异丁腈
Aq. 水溶液
Boc 叔丁氧羰基
Bn 苄基
DAST 二乙胺基三氟化硫
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1'-双(二苯基膦)二茂铁
DPPP 二苯基-1-芘基膦
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
LCMS 液相色谱质谱
LDA 二异丙基氨基锂
MDAP 质谱导向的自动制备液相色谱
MS 质谱
MsCl 甲磺酰氯
NBS N-溴琥珀酰胺
PCC 氯铬酸吡啶
RT 室温
sat. 饱和
SM 起始材料
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TsCl 4-甲基-苯磺酰氯
色谱
除非另外提及，所有色谱使用硅胶柱进行。
LCMS条件：
1)酸性条件：
移动相：含0.05％TFA/乙腈的水
柱：Agilent SB-C18 4.6×30mm 1.8μm
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
移动相：10mM NH4HCO3水溶液/乙腈
柱：Waters XBridge C18 4.6×50mm 3.5μm
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：f
仪器：Waters质量导向的自动纯化系统
柱：Waters Sunfire Prep C18柱(5um，19×50mm)
移动相：含0.05％TFA/乙腈的水。
2)碱性条件：
仪器：质量导向的自动纯化系统
柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19×50mm)
移动相：含0.05％氨水/乙腈的水。
在以下步骤中，各起始材料后通常提供了中间体。这仅是为了帮助本领域化学人员。所述起始材料可能不一定是从所提及的批次制备的。
描述1
顺式-2-(3-羟基环戊基)乙酸(D1)
将2-氧杂二环[3.2.1]辛-3-酮(300mg)和氢氧化钾(267mg)在甲醇(30mL)和水(5mL)中的混合物在20℃搅拌12小时，然后真空浓缩，加入1M HCl(水溶液)至pH＝5，用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，将粗产物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(150mg)，其为粘性的油。MS(ESI)：C7H12O3理论值144；实测值143[M-H]-。
描述2
2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯(D2)
将Rh/Al(1g)和2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(6g)的混合物溶于MeOH(150mL)。将反应混合物在50℃，30巴的氢气下氢化6小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(4g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C9H16O3理论值172；实测值195[M+Na]+。
描述3
2-(4-羟基环己基)乙酸(D3)
将氢氧化钾(2.61g)和2-(4-羟基环己基)乙酸甲酯(D2，4g)的混合物溶于MeOH(30mL)和水(30mL)中。将反应混合物在80℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩并用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1，然后用DCM(2×50mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(3g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H14O3理论值158；实测值157[M-H]-。
描述4
2-(3-羟基环己基)乙酸(D4)
将NaOH(0.5g)、Rh/C(1g)和2-(3-羟基苯基)乙酸(1.1g)在水(60mL)中的混合物在80℃，10巴的氢气下氢化12小时。过滤，将滤液用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝5，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(600mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C8H14O3理论值158；实测值157[M-H]-。
描述5
(E)-4-羟基丁-2-烯酸乙酯(D5)
在-10℃，向(E)-4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(9g)在THF(50mL)中的溶液中滴加BH3·THF(1M，45mL)在THF(100mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌12小时。将反应通过加入AcOH/H2O(1:1，v/v，5mL)淬灭，同时搅拌直至不再发生气体逸出。将混合物真空浓缩，将残余物用饱和NaHCO3溶液(50mL)处理，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(2g)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H10O3理论值130；实测值131[M+H]+。
描述6
反式-(E)-4-((3-溴四氢呋喃-2-基)氧基)丁-2-烯酸乙酯(D6)
在0℃，向(E)-4-羟基丁-2-烯酸乙酯(D5，1g)在DCM(50mL)中的溶液中加入2,3-二氢呋喃(0.539g)和NBS(1.368g)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌12小时。向所得混合物中加入水(100mL)，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(500mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C10H15BrO4理论值278；实测值279[M+H]+。
描述7
2-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)乙酸乙酯(D7)
在0℃，向反式-(E)-4-((3-溴四氢呋喃-2-基)氧基)丁-2-烯酸乙酯(D6，300mg)在苯(30mL)中的溶液中加入三丁基氢化锡(313mg)和AIBN(1mg)。将反应混合物逐渐温热至80℃并搅拌4小时。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(200mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C10H16O4理论值200；实测值201[M+H]+。
描述8
2-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)乙酸(D8)
将2-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)乙酸乙酯(D7，180mg)和氢氧化钠(36.0mg)在乙醇(20mL)和水(10mL)中的混合物在80℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥和真空浓缩，得到标题化合物(100mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H12O4理论值172；实测值173[M+H]+。
描述9
(5-甲基四氢呋喃-3-基)甲醇(D9)
将4-甲基苯磺酸(1.925g)和2-(羟基甲基)戊-1,4-二醇(1.5g)在甲苯(30mL)中的混合物在130℃搅拌3小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层干燥和真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(200mg)，其为黄色油。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.61-4.60(m，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.60-3.56(m，1H)，3.37-3.27(m，2H)，2.38-2.33(m，1H)，1.73-1.71(m，1H)，1.42-1.40(m，1H)，1.15-1.10(m，3H)。
描述10
(3,3-二氟环丁基)甲醇(D10)
向3,3-二氟环丁烷甲酸(1g)在THF(20mL)中的混合物中加入甲硼烷(1M的THF溶液，29.4mL)，持续30min。将反应混合物在20℃搅拌6小时，然后真空浓缩，得到标题化合物(1g)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：3.72-3.70(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.40-2.33(m，3H)。
描述11
4-甲基苯磺酸(5-甲基四氢呋喃-3-基)甲酯(D11)
向(5-甲基四氢呋喃-3-基)甲醇(D9，200mg)在吡啶(5mL)中的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(985mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(25mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝8:1)，得到标题化合物(300mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C13H18O4S理论值270；实测值271[M+H]+。
描述12
4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯(D12)
D12使用与D11所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C12H14F2O3S理论值276；实测值294[M+NH4]+。
描述13
2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙腈(D13)
将4-甲基苯磺酸(5-甲基四氢呋喃-3-基)甲酯(D11，300mg)和NaCN(65.3mg)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥和真空浓缩，得到标题化合物(180mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.24-3.90(m，2H)，3.51-3.44(m，1H)，2.62(brs，1H)，2.55-2.42(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.28-1.24(m，3H)。
描述14
2-(3,3-二氟环丁基)乙腈(D14)
D14使用与D13所述类似的步骤制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.84-2.82(m，2H)，2.63-2.49(m，3H)，2.43-2.39(m，2H)。
描述15
2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙酸(D15)
将2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙腈(D13，180mg)和氢氧化钾(161mg)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物在70℃搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1，然后用DCM(10mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(100mg)，其为黄色油(顺式/反式混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.15-3.87(m，2H)，3.62-3.32(m，1H)，2.79-2.19(m，3H)，1.81-1.66(m，2H)，1.31-1.18(m，3H)。
描述16
2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(D16)
D16使用与D15所述类似的步骤制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.21(brs，1H)，2.72-2.62(m，2H)，2.55-2.26(m，5H)。
描述17
2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(D17)
将丁-3-烯-1-醇(7.21g)、2,4,6-三甲基-1,3,5-三噁烷(4.40g)和20％H2SO4(12g)的混合物加热至85℃持续2天。将混合物冷却至室温并用乙醚(4×50mL)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(7.5g)。MS(EI)：C6H12O2理论值116；实测值116[M]+。
描述18
2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(D18)
在0℃，向2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(D17，12.5g)在DCM(200mL)中的溶液中分多次加入PCC(23.20g)。加入后，将混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入石油醚(200mL)和硅胶(100g)。将混合物搅拌30min，然后通过硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc-石油醚(1:4，100mL)洗涤。将滤液干燥和蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1-10:1)，得到标题化合物(6.5g)，其为淡黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.31-4.26(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.43-2.25(m，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。
描述19
2-(2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯(D19)
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(14.04g)在DMF(100mL)中的冰冷溶液中分多次加入氢化钠(2.505g)。加入后，将混合物在0℃搅拌30min，然后滴加2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(D18，6.5g)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，倒至冰水(200mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(12.5g)，其为无色油。MS(EI)：C10H16O3理论值184；实测值184[M]+。
描述20-21
描述20-21使用与D19所述类似的步骤制备。
D20 2-(3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯
D21 2-(2-甲基二氢呋喃-3(2H)-亚基)乙酸乙酯
描述22
2-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(D22)
将2-(2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯(D19，12.5g)和Pd/C(1g)在乙醇(150mL)中的混合物在室温氢气氛下(1atm)搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用DCM洗涤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(12.2g)，其为无色油。MS(EI)：C10H18O3理论值186；实测值186[M]+。
描述23-24
描述23和24使用与D22所述类似的步骤制备。
D23 2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
D24 2-(2-甲基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯
描述25
2-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(D25)
将2-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(D22，12.2g)和氢氧化钠(3.93g)在THF(40mL)和水(80mL)中的混合物加热至60℃持续3小时。将混合物浓缩并将残余水相用稀HCl调节至pH＝2，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥和蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1-2:1)，得到标题化合物(7.15g)，其为无色油。MS(EI)：C8H14O3理论值158；实测值158[M]+。
描述26-27
描述26和27使用与D25所述类似的步骤制备。
D26 2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
D27 2-(2-甲基四氢呋喃-3-基)乙酸
描述28
3-(氯甲基)-4-甲基四氢呋喃(D28)
将3-(烯丙基氧基)丙-1-烯(5g)和氯化铁III(9.92g)在THF(100mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入NaBH4(2.89g)。将所得混悬液在室温氧气氛下搅拌过夜。将混合物倒至水(100mL)并用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(7.5g)。MS(EI)：C6H11ClO理论值134；实测值134[M]+。
描述29
2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙腈(D29)
将3-(氯甲基)-4-甲基四氢呋喃(D28，7.5g)和NaCN(4g)在DMSO(100mL)中的混合物加热至90℃持续20小时，然后倒至冰(200g)中，用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(2×100mL)洗涤，干燥并蒸发，得到粗制的标题化合物(4.0g)，其为棕色油。MS(ESI)：C7H11NO理论值125；实测值124[M-H]-。
描述30
2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙酸(D30)
将2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙腈(D29，4.0g)和氢氧化钾(1.793g)在乙醇(50mL)中的混合物在85℃加热24小时。将混合物蒸发至干并将残余物溶于水(100mL)中并用乙醚(2×50mL)洗涤。将水层用KHSO4溶液酸化至pH＝3，然后用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥和蒸发。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(800mg)，其为黄色油(顺式和反式异构体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.14-3.94(m，2H)，3.57-3.33(m，2H)，2.68-2.10(m，3H)，2.19-1.80(m，1H)，1.05-0.95(m，3H)。
描述31
2-(1-碘代乙基)四氢呋喃(D31)
将(Z)-己-4-烯-1-醇(2.2g)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.538g)和1-碘代吡咯烷-2,5-二酮(5.93g)在甲苯(100mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩并将残余物分配至水(100mL)和EtOAc(100mL)之间。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝8:1)，得到标题化合物(2.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.20-4.14(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.10-1.91(m，3H)，1.92(d，J＝7.0Hz，3H)，1.69-1.60(m，1H)。MS(EI)：C6H11IO理论值226；实测值226[M]+。
描述32
2-(四氢呋喃-2-基)丙腈(D32)
将2-(1-碘代乙基)四氢呋喃(D31，2.71g)和NaCN(1.176g)在水(12mL)和乙醇(20mL)中的混合物回流18小时。将混合物真空蒸发，得到粗制标题化合物(1.5g)。MS(ESI)：C7H11NO理论值125；未得到质量实测值(no mass)。
描述33
2-(四氢呋喃-2-基)丙酸(D33)
将2-(四氢呋喃-2-基)丙腈(D32，1.5g)和KOH(4.5g)在乙醇(16mL)中的混合物在85℃加热18小时，然后浓缩。将残余物用4M HCl(水溶液)酸化至pH＝5并用DCM(8mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3:1)，得到标题化合物(410mg)，其为橙色油。MS(ESI)：C7H12O3理论值144；实测值145[M+H]+。
描述34
2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)丙酸乙酯(D34)
在0℃，氮气下，向氢化钠(1.394g)在THF(60mL)中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(8.29g)。将混合物在0℃搅拌30min直至该混合物变澄清，然后加入二氢呋喃-3(2H)-酮(1.5g)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用水(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥并真空蒸发。将粗产物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝30:1)，得到标题化合物(1.3g)。MS(ESI)：C9H14O3理论值170；实测值171[M+H]+。
描述35
2-(四氢呋喃-3-基)丙酸乙酯(D35)
将2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)丙酸乙酯(D34，2.0g)和10％钯/炭(0.250g)在甲醇(15mL)中的混合物在30℃在氢气下(1atm)搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(2.1g)，其为黄色油。MS(ESI)：C9H16O3理论值172；实测值173[M+H]+。
描述36
2-(四氢呋喃-3-基)丙酸(D36)
向2-(四氢呋喃-3-基)丙酸乙酯(D35，2.1g)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的混合物中加入LiOH水溶液(4M，15.24mL)。将混合物在30℃搅拌4小时，然后蒸发除去大部分EtOH。将残余物用EtOAc(2×50mL)洗涤，将水层用3M HCl(水溶液)调节至pH＝3，然后用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机物干燥并真空蒸发，得到标题化合物(1.2g)，其为黄色油。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.18(s，1H)，3.79-3.58(m，3H)，3.35-3.28(m，1H)，2.28-2.23(m，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.10-1.00(m，3H)。MS(EI)：C7H12O3理论值144；实测值143[M-H]-。
描述37
4-甲氧基丁酸(D37)
向4-甲氧基丁酸甲酯(555.6mg)在THF(6mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6.31mL)(2M水溶液)，将反应混合物搅拌过夜。通过旋转蒸发除去大部分溶剂，用水(5mL)稀释，用DCM(5mL)洗涤。将水层用3M HCl(水溶液)酸化至pH＝2，用EtOAc萃取两次(2×15mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(491.3mg)，其为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝6.9Hz，2H)。
描述38
2-(2-氧代环己基)乙酸乙酯(D38)
将4-(环己-1-烯-1-基)吗啉(2.0g)和2-溴乙酸乙酯(3.0g)在苯(30mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将水(50mL)和EtOAc(50mL)加至该残余物中。将所得混合物萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(1g)，其为黄色油。MS(ESI)：C10H16O3理论值184；实测值185[M+H]+。
描述39
2-(2-氧代环己基)乙酸(D39)
将2-(2-氧代环己基)乙酸乙酯(D38，1g)和氢氧化钾(0.305g)在甲醇(20mL)和水(20mL)中的混合物在60℃搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1，然后用EtOAc(50mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H12O3理论值156；实测值155[M-H]-。
描述40
2-(2-氧代环戊基)乙酸(D40)
将2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(600mg)和氢氧化钾(396mg)在甲醇(20mL)和水(20mL)中的混合物在60℃搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1并用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥和真空浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为油。MS(ESI)：C7H10O3理论值142；实测值141[M-H]-。
描述41
4-(甲基硫基)丁酸甲酯(D41)
将4-溴丁酸甲酯(905mg)和甲硫醇钠(526mg)在DMF(16mL)中的混合物在80℃加热过夜。将混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(760mg)，其为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.67(s，3H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.92(五重峰，J＝7.2Hz，2H)。MS(EI)：C6H12O2S理论值148；实测值148[M]+。
描述42
4-(甲基磺酰基)丁酸甲酯(D42)
将4-(甲基硫基)丁酸甲酯(D41，741mg)加至乙酸酐(2.363mL)和乙酸(2.4mL)中，同时用冰浴冷却并搅拌30min，然后滴加H2O2(30％)(5.11mL)，持续15min。将混合物在0℃搅拌18小时，加入痕量的MnO2以淬灭过量的H2O2并将混合物再搅拌30min。将有机溶剂真空除去。将残余物分配至饱和Na2CO3溶液(10mL)和EtOAc(30mL)之间。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(440mg)，其为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.69(s，3H)，3.13-3.07(m，2H)，2.92(s，3H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21-2.11(m，2H)。MS(ESI)：C6H12O4S理论值180；实测值181[M+H]+。
描述43
4-(甲基磺酰基)丁酸(D43)
将4-(甲基磺酰基)丁酸甲酯(D42，0.44g)和LiOH水溶液(2M，3.66mL)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(8mL)和EtOAc(16mL)稀释。将有机层弃去并将水相用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝5～6，用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(310mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.21(brs，1H)，3.13(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝7.7Hz，2H)。MS(ESI)：C5H10O4S理论值166；实测值167[M+H]+。
描述44
2-(硫杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(D44)
在0℃，向硫杂环丁烷-3-酮(8g)在DCM(100mL)中的溶液中滴加在DCM(50mL)中的2-(三苯基膦)乙酸乙酯(31.6g)，持续30min。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌6小时。将混合物浓缩并将残余物分配至盐水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(5g)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H10O2S理论值158；实测值159[M+H]+。
描述45
D45 2-(二氢-2H-噻喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯
描述45使用与D44所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C9H14O2S理论值186；实测值187[M+H]+。
描述46
2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(D46)
向2-(硫杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(D44，500mg)在DCM(50mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(1091mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物分配至饱和NaHCO3溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之间。将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C7H10O4S理论值190；实测值191[M+H]+。
描述47
2-(1,1-二氧代二氢-2H-噻喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯(D47)
描述47使用与D46所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C9H14O4S理论值218；实测值219[M+H]+。
描述48
2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(D48)
将2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(D46，300mg)和10％Pd/C(168mg)在甲醇(10mL)中的混合物在20℃氢气氛下(1atm)氢化12小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H12O4S理论值192；实测值193[M+H]+。
描述49
2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)乙酸乙酯(D49)
在0℃，向氯化镍II(594mg)和NaBH4(433mg)在乙醇(20mL)中的混合物中加入2-(1,1-二氧代二氢-2H-噻喃-4(3H)-亚基)乙酸乙酯(D47，500mg)。将反应混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌6小时。将混合物浓缩并将残余物用饱和NaCl溶液(50mL)处理并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，分离并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C9H16O4S理论值220；实测值221[M+H]+。
描述50
2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酸(D50)
将氢氧化钾(88mg)和2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(D48，150mg)在甲醇(20mL)和水(20mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用2M HCl(水溶液)酸化至pH＝1并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层干燥和真空浓缩，得到标题化合物(120mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C5H8O4S理论值164；实测值163[M-H]-。
描述51
2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)乙酸(D51)
描述51使用与D50所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C7H12O4S理论值192；实测值215[M+Na]+。
描述52
3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷甲酸乙酯(D52)
在室温，向3-羟基环丁烷甲酸乙酯(800mg)在DCM(40mL)中的溶液中加入TsCl(1.14g)和吡啶(0.898mL)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(2×20mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗产物，其为黄色油，将其用快速色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(600mg)，其为无色油。MS(ESI)：C14H18O5S理论值298；实测值299[M+H]+。
描述53
3-(甲基硫基)环丁烷甲酸乙酯(D53)
向3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷甲酸乙酯(D52，1.6g)在DMF(50mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(3.76g)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物分配至EtOAc(20mL)和水(20mL)之间。将有机层干燥和真空浓缩，得到标题化合物(600mg)，其为棕色油。MS(EI)：C8H14O2S理论值174；实测值174[M]+。
描述54
3-(甲基硫基)环丁烷甲酸(D54)
在室温，向3-(甲基硫基)环丁烷甲酸乙酯(D53，400mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NaOH(184mg)在水(5mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，将残余物用1M HCl酸化至pH＝5。将所得固体通过过滤收集，得到标题化合物(300mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C6H10O2S理论值146；未得到质量实测值。
描述55
2-(二氢-2H-噻喃-3(4H)-亚基)乙酸乙酯(D55)
向二氢-2H-噻喃-3(4H)-酮(410mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1187mg)和K2CO3(488mg)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。将混合物倒至水(50mL)中并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚)，得到标题化合物(584mg)，其为无色油。MS(ESI)：C9H14O2S理论值186；实测值187[M+H]+。
描述56
2-(四氢-2H-噻喃-3-基)乙酸乙酯(D56)
向乙醇(6mL)中加入NaBH4(471mg)。将混合物在冰浴中冷却并加入氯化镍II(404mg)。将在乙醇(1mL)中的2-(四氢-2H-噻喃-3-基)乙酸乙酯(D55，500mg)缓慢加至上述混合物中。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(500mg)，其为黑色油。MS(ESI)：C9H16O2S理论值188；实测值189[M+H]+。
描述57
2-(四氢-2H-噻喃-3-基)乙酸(D57)
向2-(四氢-2H-噻喃-3-基)乙酸乙酯(D56，500mg)在MeOH(12mL)中的溶液中加入氢氧化钠(212mg)在水(12.00mL)中的溶液。将混合物在18℃搅拌过夜。在该反应完成后，将有机溶剂真空除去。将水层用DCM(10mL)洗涤并用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝6并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(400mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C7H12O2S理论值160；未得到质量实测值。
描述58
2-(二氢噻吩-3(2H)-亚基)乙酸乙酯(D58)
向在水浴中的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(346mg)在无水THF(2mL)中的溶液中分批加入氢化钠(37.0mg)。将混合物在18℃搅拌0.5小时。然后将反应混合物冷却至-70℃并加入二氢噻吩-3(2H)-酮(105mg)。将反应混合物在-70℃搅拌1小时，然后倒至水(2mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/THF＝100:1)，得到标题化合物(142mg)，其为无色油。MS(ESI)：C8H12O2S理论值172；实测值173[M+H]+。
描述59
2-(四氢噻吩-3-基)乙酸乙酯(D59)
将NaBH4(156mg)溶于乙醇(4mL)中，将其加入在冰水浴中的氯化镍II(107mg)中。将2-(二氢噻吩-3(2H)-亚基)乙酸乙酯(D58，142mg)缓慢加至上述混合物中，然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100:1)，得到标题化合物(118mg)，其为无色油。MS(ESI)：C8H14O2S理论值174；实测值175[M+H]+。
描述60
2-(四氢噻吩-3-基)乙酸(D60)
向2-(四氢噻吩-3-基)乙酸乙酯(D59，118mg)在MeOH(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(54.2mg)在水(5.00mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去有机溶剂后，将残余物用3M HCl(水溶液)酸化至pH<6，用EtOAc(15mL)萃取。将有机层分离和浓缩，得到标题化合物(88mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C6H10O2S理论值146；实测值145[M-H]-。
描述61
2-(四氢噻吩-2-基)乙酸(D61)
向2,2,2-三氟乙酸(8.02g)和三乙基硅烷(9.81g)的混合物中加入2-(噻吩-2-基)乙酸(2g)和BF3·Et2O(1.908g)。将反应混合物逐渐温热至RT并在90℃搅拌4天。将混合物浓缩并将盐水(50mL)加至该残余物中。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(1g)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H10O2S理论值146；实测值145[M-H]-。
描述62
1-溴环丁烷甲酸乙酯(D62)
向环丁烷甲酸乙酯(10g)在CCl4(100mL)中的溶液中加入NBS(20.83g)和AIBN(1.281g)。将混合物在80℃搅拌2小时。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100:1)，得到标题化合物(10g)，其为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.26(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.26-2.21(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
描述63
环丁-1-烯甲酸(D63)
向1-溴环丁烷甲酸乙酯(D62，4g)在甲苯(50mL)中的溶液中加入氢氧化钾(5.42g)。将混合物在110℃搅拌2小时并真空蒸发。向该残余物中加入水(50mL)。将混合物调节至pH＝6并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到标题化合物(1.8g)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.25(brs，1H)，6.75(s，1H)，2.58(t，J＝3.2Hz，2H)，2.38(t，J＝2.8Hz，2H)。
描述64
2-(乙酰基硫基)环丁烷甲酸(D64)
向环丁-1-烯甲酸(D63，500mg)在CCl4(10mL)中的溶液中加入硫代乙酸(776mg)。将混合物在室温搅拌48小时并真空蒸发。向该残余物中加入水(50mL)并将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(300mg)，其为棕色油。MS(ESI)：C7H11O3S理论值174；未得到质量实测值。
描述65
3-亚甲基环丁烷甲酸(D65)
向3-亚甲基环丁烷甲腈(5.0g)在乙醇(20mL)中的溶液中加入KOH水溶液(35％，34.4g)并将所得混合物加热至回流过夜。将乙醇减压除去。将残余物冷却至低于10℃并用浓HCl酸化至pH＝5。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥和真空浓缩，得到标题化合物(6.01g)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H8O2理论值112；实测值111[M-H]-。
描述66
3-亚甲基环丁烷甲酸甲酯(D66)
将3-亚甲基环丁烷甲酸(D65，6.0g)、K2CO3(14.79g)和Me2SO4(7.67mL)在丙酮(100mL)中的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将溶剂减压除去并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(2.1g)，其为无色油。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：4.80-4.75(m，2H)，3.62(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，2.89-2.81(m，4H)。
描述67
螺[2.3]己-5-甲酸甲酯(D67)
向二乙基锌(1.0M在己烷)(39.6mL)在DCM(30mL)中的冰冷(0℃)溶液中滴加TFA(3.05mL)在DCM(10mL)中的溶液。搅拌1小时后，然后引入在DCM(10mL)中的二碘甲烷(10.62g)。40min后，滴加3-亚甲基环丁烷甲酸甲酯(D66，2.0g)在DCM(4mL)中的溶液。将反应在室温搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将有机层分离，干燥并浓缩，得到标题化合物(1.9g)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C8H12O2理论值140；实测值139[M-H]-。
描述68
螺[2.3]己-5-甲酸(D68)
将螺[2.3]己-5-甲酸甲酯(D67，0.50g)和LiOH水溶液(2M，5.35mL)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(8mL)和EtOAc(16mL)稀释。萃取，将有机层弃去并将水层用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝5～6，然后用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C7H10O2理论值126；实测值125[M-H]-。
描述69
2-(二氟甲氧基)乙酸苄酯(D69)
将2-羟基乙酸苄酯(1246mg)、硫酸钠(213mg)和乙腈(16mL)置于装有电磁搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的100ml双颈烧瓶中。然后在45℃边搅拌边加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(3.10mL)。加入后，将混合物在这一温度进一步搅拌2小时。将反应混合物倒至10％碳酸钠水溶液(50mL)并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(301mg)，其为无色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.41-7.33(m，5H)，6.36(t，J＝73.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.46(s，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)：-86.0，-86.2。MS(EI)：C10H10F2O3理论值216；实测值216[M]+。
描述70
2-(二氟甲氧基)乙酸(D70)
将2-(二氟甲氧基)乙酸苄酯(D69，280mg)溶于EtOAc(12mL)中。加入DIPEA(0.226mL)。然后在氮气氛下加入钯/炭(50mg，10％)。将反应氢化24小时(1巴的氢气下)。通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物，其为铵盐(200mg)。MS(ESI)：C3H4F2O3理论值126；实测值125[M-H]-。
描述71
3-羟基丙酸苄酯(D71)
在0℃，将氧杂环丁烷-2-酮(8.0g)缓慢加至甲醇钠(0.300g)在苯甲醇(72.0g)中的搅拌溶液中。在50℃继续搅拌另外12小时。将反应混合物用水洗涤，干燥和蒸馏，得到标题化合物，其为无色油。MS(ESI)：C10H12O3理论值180；实测值181[M+H]+。
描述72
3-(二氟甲氧基)丙酸苄酯(D72)
将3-羟基丙酸苄酯(D71，1.0g)、硫酸钠(0.158g)和乙腈(16mL)置于装有电磁搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的100ml双颈烧瓶中。然后在45℃边搅拌边加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.294mL)。加入后，将混合物在这一温度进一步搅拌2小时。将反应混合物倒至10％碳酸钠水溶液(30mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(100mg)，其为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.41-7.38(m，5H)，6.22(t，J＝74.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)。19F(376MHz，CDCl3)：-84.5，-84.7。MS(ESI)：C11H12F2O3理论值230；未得到质量实测值。
描述73
3-(二氟甲氧基)丙酸(D73)
将3-(二氟甲氧基)丙酸苄酯(D72，100mg)、DIPEA(0.076mL)和钯/炭(50mg，10％)在EtOAc(12mL)中的混合物在室温在氢气氛(1atm)下氢化24小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物，其为铵盐(60mg)。MS(ESI)：C4H6F2O3理论值140；实测值139[M-H]-。
描述74
1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(D74)
将2-亚甲基琥珀酸(20g)和甲胺(17.90g)(40％在H2O中的溶液)的混合物加热至115℃持续2小时，然后冷却至室温。将混合物蒸发除去大部分溶剂。将残余物用浓盐酸酸化至pH＝3和将所得白色固体通过抽吸收集以得到粗产物，其为白色固体，将其通过从EtOAc(30mL)中重结晶进一步纯化，得到标题化合物(12g)，其为白色固体。MS(ESI)：C6H9NO3理论值143；实测值142[M-H]-。
描述75
4-(2-重氮基乙酰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(D75)
向1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(D74，2.86g)在DCM(40mL)中的混悬液中加入0.5mL DMF，然后滴加草酰氯(5mL)。加入后，将混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发，得到粗制的酰氯。将上述粗制酰氯再溶于THF(20mL)/乙腈(20mL)的混合物中，然后冷却至0℃。滴加TMS-重氮基甲烷(20mL)(2M的己烷溶液)。加入后，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH＝10:1)，得到标题化合物(1g)，其为棕色油。MS(ESI)：C7H9N3O2理论值167；实测值168[M+H]+。
描述76
2-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸(D76)
向4-(2-重氮基乙酰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(D75，1g)在THF(100mL)和蒸馏水(50mL)中的溶液中加入硝酸银(1.016g)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发以除去THF。将水相用1M HCl(水溶液)调节至pH＝3，然后用EtOAc(6×50mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(800mg)，其为棕色油。MS(ESI)：C7H11NO3理论值157；实测值156[M-H]-。
描述77
3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D77)
将2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g)在无水THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加LDA(2.89g)在THF中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加2-溴乙酸乙酯(13.50mL)。加入后，将混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物分配至水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥，分离并减压浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(3g)，其为黄色油。MS(ESI)：C13H21NO5理论值271；实测值172[M+2H-Boc]+。
描述78
2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(D78)
向3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D77，3g)在MeOH(20mL)中的溶液中加入氯化氢(13.82mL)在二噁烷中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物(2g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H13NO3理论值171；实测值172[M+H]+。
描述79
2-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(D79)
向2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯盐酸盐(D78，500mg)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(105mg)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入MeI(0.274mL)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水(40mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C9H15NO3理论值185；实测值186[M+H]+。
描述80
2-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸(D80)
将2-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(D79，300mg)溶于THF(5mL)和水(5mL)中，然后加入氢氧化钠(4M，2.025mL)水溶液。将混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)并将混合物用EtOAc(30mL)洗涤。将水相用2M HCl(水溶液)调节至pH＝6和冻干，得到粗制标题化合物(200mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H11NO3理论值157；实测值158[M+H]+。
描述81
1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(D81)
将2-亚甲基琥珀酸(10g)和乙胺(50mL)(2M的THF溶液)在异丙醇(50mL)中的混合物加热至120℃过夜，然后蒸发除去大部分溶剂。将残余物用浓HCl溶液酸化至pH＝2，然后真空蒸发。向该残余物中加入DCM/MeOH的混合物(60mL，5:1)，然后加入无水硫酸钠(20g)。将混合物在室温搅拌2小时，然后过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物(4g)，其为粘性的油。MS(ESI)：C7H11NO3理论值157；实测值156[M-H]-。
描述82
1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-羰基氯(D82)
向1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(D81，1.6g)在无水DCM(6mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(4.84g)。将混合物在40℃搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物再溶于无水DCM(10mL)并减压浓缩，得到标题化合物(1.8g)，其为棕色油。MS(ESI)：C8H13NO3理论值171；实测值172[M+H]+(通过溶于MeOH将样品转化成相应的甲酯并进行LCMS)。
描述83
4-(2-重氮基乙酰基)-1-乙基吡咯烷-2-酮(D83)
将1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-羰基氯(D82，1.6g)溶于乙腈(12mL)和THF(12mL)中。加入(重氮基甲基)三甲基硅烷(9.1mL)在乙醚(2M)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌5小时。该反应完成后，真空除去溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/THF＝2:1)，得到标题化合物(1.4g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H11N3O2理论值181；实测值182[M+H]+。
描述84
2-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸(D84)
向4-(2-重氮基乙酰基)-1-乙基吡咯烷-2-酮(D83。1.4g)在THF(50mL)和水(25mL)中的混合物中加入AgNO3(1.575g)。将反应混合物在26℃搅拌持续2天。将混合物用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝3和真空浓缩。将残余物用EtOAc洗涤和过滤。将滤液干燥，分离并真空浓缩，得到标题化合物(700mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C8H13NO3理论值171；实测值172[M+H]+。
描述85
1-氰基环丙烷甲酸乙酯(D85)
向2-氰基乙酸乙酯(5g)和碳酸钾(18.33g)在丙酮(20mL)中的混合物中加入1,2-二溴乙烷(9.96g)，历时10min。将反应混合物加热回流过夜。加入更多的1,2-二溴乙烷(9.96g)并将反应混合物回流另外2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用丙酮(20mL)漂洗。将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物(5g)，其为橙色油。MS(ESI)：C7H9NO2理论值139；实测值140[M+H]+。
描述86
1-(羟基甲基)环丙烷甲腈(D86)
向1-氰基环丙烷甲酸乙酯(D85，4g)在二甲氧基乙烷(80mL)和甲醇(8mL)中的混合物中加入硼氢化钠(115mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，然后用10％MeOH/DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，分离和真空浓缩，得到标题化合物(1.3g)，其为淡褐色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.30(t，J＝6.0Hz，1H)，3.39(d，J＝5.8Hz，2H)，1.17-1.12(m，2H)，0.94-0.90(m，2H)。
描述87
1-甲酰基环丙烷甲腈(D87)
向1-(羟基甲基)环丙烷甲腈(D86，1.1g)在DCM(10mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(4.80g)。将反应混合物在12℃搅拌过夜，然后倒至饱和NaHCO3水溶液(30mL)直至没有气体释放。加入饱和Na2S2O3水溶液(30mL)，然后将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥，分离并真空蒸发，得到标题化合物(550mg)。MS(ESI)：C5H5NO理论值95；未得到质量实测值。
描述88
3-(1-氰基环丙基)丙烯酸乙酯(D88)
向1-甲酰基环丙烷甲腈(D87，550mg)在无水DCM(3mL)中的混合物中加入2-(三苯基膦)乙酸乙酯(2418mg)。将混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝25:1)，得到标题化合物(289mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C9H11NO2理论值165；实测值166[M+H]+。
描述89
3-(1-氰基环丙基)丙酸乙酯(D89)
将3-(1-氰基环丙基)丙烯酸乙酯(D88，200mg)和Pd/C(30mg，10％)在乙醇(7mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(170mg)，其为无色油。MS(ESI)：C9H13NO2理论值167；实测值168[M+H]+。
描述90
3-(1-氰基环丙基)-丙酸(D90)
向3-(1-氰基环丙基)丙酸乙酯(D89，170mg)在乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化钠(81mg)。将反应混合物在18℃搅拌过夜，然后真空蒸发。将水层用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝5～6并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层干燥，分离并真空蒸发，得到标题化合物(80mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H9NO2理论值139；实测值138[M-H]-。
描述91
4-氰基-4-甲基戊酸甲酯(D91)
将二异丙基氨基锂(11.2g)在无水THF(70mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加异丁腈(9.6g)，将反应混合物在-78℃再搅拌2小时，然后缓慢加入丙烯酸甲酯(6g)在无水THF(15mL)中的溶液，加入后，将反应混合物在-78℃搅拌直至该反应完成(大约60min)。然后将反应混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，将有机层分离并用水(100mL)和盐水(100ml)洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(9g)，其为黄色油。MS(ESI)：C8H13NO2理论值155；实测值156[M+H]+。
描述92
4-氰基-4-甲基戊酸(D92)
向4-氰基-4-甲基戊酸甲酯(D91，1.2g)在甲醇(12mL)和水(12mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.9g)，将反应混合物在25℃搅拌过夜。将有机溶剂真空除去，将残余水相用DCM(10mL)洗涤，然后将水相用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝6，然后用EtOAc(20mL)萃取，将有机层干燥并真空蒸发，得到标题化合物(0.8g)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.30(s，1H)，2.36(t，J＝8.4Hz，2H)，1.78(t，J＝8.4Hz，2H)，1.30(s，6H)。MS(ESI)：C7H11NO2理论值141；实测值140[M-H]-。
描述93
3-羟基-2,2-二甲基丙腈(D93)
向2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(2.5g)在THF(20mL)和水(50mL)中的混合物中分批加入NaBH4(3.35g)。加入后，将混合物在室温搅拌6小时。加入盐酸(6M)以淬灭该反应混合物，然后用EtOAc(50mL)萃取。将萃取物用水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(1g)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：5.45(s，1H)，3.36(s，2H)，1.21(s，6H)。
描述94
乙酸三环[2.2.1.02,6]庚-3-基酯(D94)
向乙酸(10.17g)和二环[2.2.1]庚-2,5-二烯(15.6g)的溶液中加入BF3·Et2O(1.073mL)。将混合物在100℃搅拌6小时，然后蒸发。向该残余物中加入盐水(200mL)，然后用乙醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，分离并浓缩，得到标题化合物(8g)，其为黄色油。MS(ESI)：C9H12O2理论值152；实测值153[M+H]+。
描述95
三环[2.2.1.02,6]庚-3-醇(D95)
向钠(1.511g)在MeOH(60mL)中的混合物中加入乙酸三环[2.2.1.02,6]庚-3-基酯(D94，6g)。将混合物在80℃搅拌6小时，然后蒸发。向该残余物中加入盐水(50mL)，然后用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，分离并浓缩，得到标题化合物(1.5g)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H10O理论值110；实测值111[M+H]+。
描述96
三环[2.2.1.02,6]庚-3-酮(D96)
向水(10mL)、硫酸(17.81g)和氧化铬VI(4.54g)的混合物中加入三环[2.2.1.02,6]庚-3-醇(D95，1g)。将混合物在0℃搅拌6小时。加入水(50mL)并将所得混合物用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(800mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H8O理论值108；实测值109[M+H]+。
描述97
二环[3.1.0]己-3-甲酸(D97)
在0℃，向KOtBu(2594mg)在乙醚(20mL)中的溶液中加入三环[2.2.1.02,6]庚-3-酮(D96，500mg)。将混合物在0℃搅拌6小时，然后倒至水(50mL)中。将混合物用乙醚(2×20mL)萃取，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C7H10O2理论值126；实测值125[M-H]-。
描述98
2-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(D98)
将KOH(1.14g)加至环丙烷-1,2-二甲酸二甲酯(3g)在MeOH(50mL)中的混合物中。将反应混合物加热至80℃持续5小时。将反应混合物冷却至室温并分配至水(100mL)和EtOAc(50mL)之间。将有机层弃去。将水相用1M HCl(水溶液)调节至pH＝2并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层干燥和真空浓缩，得到标题化合物(1.5g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C6H8O4理论值144；实测值143[M-H]-。
描述99
3-(2-重氮基乙酰基)环丁酮(D99)
向3-氧代环丁烷甲酸(2g)在DCM(10mL)中的溶液中加入SOCl2(3.84mL)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将混合物减压蒸发，得到酰氯。向上述粗制酰氯在THF(5mL)和乙腈(5mL)中的溶液中加入(重氮基甲基)三甲基硅烷(1M的己烷溶液，35mL)。将反应混合物在20℃搅拌过夜，然后真空蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝2:1)，得到标题化合物(400mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H6N2O2理论值138；实测值139[M+H]+。
描述100
2-(3-氧代环丁基)乙酸(D100)
向3-(2-重氮基乙酰基)环丁酮(D99，400mg)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入AgNO3(590mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空蒸发除去大部分THF。将水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到标题化合物(360mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H8O3理论值128；实测值129[M+H]+。
描述101
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(D101)
向(R)-2-氨基戊酸(2.343g)和Na2CO3(2.120g)在水(60.00mL)中的混合物中滴加Boc2O(4.88mL)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙醚(2×20mL)洗涤并将水相用KHSO4溶液调节至pH＝3，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥并蒸发，得到标题化合物(4g)，其为粘性的油。MS(ESI)：C10H19NO4理论值217；实测值216[M-H]-。
描述102
(R)-2-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酰氨基)乙酸乙酯(D102)
向2-(苄基氨基)乙酸乙酯(3.38g)、(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(D101，8.9g)和DIPEA(3.05mL)在DCM(50mL)中的混合物中加入HATU(6.65g)。将混合物在室温搅拌2天。向该混合物中加入1M KHSO4溶液(50mL)，其形成大量的沉淀物。将混合物过滤并将滤液在室温搅拌5min，然后将有机层分离。然后将有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)、KHSO4溶液(50mL，1M)洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(8.9g)，其为黄色油。MS(ESI)：C21H32N2O5理论值392；实测值393[M+H]+。
描述103
(R)-1-苄基-3-丙基哌嗪-2,5-二酮(D103)
将在甲苯中的(R)-2-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊酰氨基)乙酸乙酯(D102，3.2g)在85℃加热过夜，然后浓缩，得到残余物，其为棕色油，将其用饱和NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油，将其用反相柱色谱纯化(C18柱，10～95％CH3CN在H2O中，含0.01％NH4HCO3)，得到标题化合物(900mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C14H18N2O2理论值246；实测值247[M+H]+。
描述104
(R)-1-苄基-3-丙基哌嗪(D104)
将(R)-1-苄基-3-丙基哌嗪-2,5-二酮(D103，1100mg)在无水THF(25mL)中的溶液用氮气吹扫5min。将溶液在冰浴中冷却至0℃并分批加入LiAlH4(678mg)。将反应在室温搅拌1小时，然后加入另一批LiAlH4(275mg)并将反应在室温搅拌36小时。将混合物用Na2SO4·10H2O在冰浴中淬灭。将白色沉淀物过滤并用DCM(20mL)和MeOH(20mL)的混合物洗涤。将滤液浓缩，得到为绿色油的粗产物，将其用反相柱色谱纯化(C18柱，10～95％CH3CN在H2O中，含0.01％NH4HCO3)，得到标题化合物(750mg)，其为淡橙色固体。MS(ESI)：C14H22N2理论值218；实测值219[M+H]+。
描述105
(R)-(4-苄基-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D105)
在室温，向(R)-1-苄基-3-丙基哌嗪(D104，180mg)和TEA(0.230mL)在DCM(10mL)中的混合物中缓慢加入环戊基羰基氯(120mg)并搅拌15min。将混合物用水(5mL)稀释并将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(250mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C20H30N2O理论值314；实测值315[M+H]+。
描述106
(R)-环戊基(2-丙基哌嗪-1-基)甲酮(D106)
将(R)-(4-苄基-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D105，240mg)和10％钯-炭(50mg)在乙醇(5mL)中的混合物在室温氢气氛(1atm)下氢化16小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(150mg)，其为油。MS(ESI)：C13H24N2O理论值224；实测值225[M+H]+。
描述107
2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酸乙酯(D107)
将乙酰胺(200mg)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(1672mg)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(150mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H11NO3理论值169；实测值170[M+H]+。
描述108
2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酸(D108)
将2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酸乙酯(D107,150mg)和氢氧化钾(149mg)在乙醇(20mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，加入1M HCl(水溶液)至pH＝5，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C6H7NO3理论值141；实测值142[M+H]+。
描述109
2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(D109)
在-75℃氮气下，向3,5-二甲基异噁唑(4.5g)在无水THF(60mL)中的溶液中滴加正丁基锂(23.17mL，2.5M)。在加入过程中，温度保持在低于-55℃。加入后，将混合物搅拌30min，然后倒至干冰(50g)中。加入水(50mL)和EtOAc(30mL)并将混合物在室温搅拌30min，将有机层弃去，将水层用HCl调节至pH＝2，用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，将粗产物用石油醚/EtOAc(10:1，30mL)研磨，得到标题化合物(2.3g)，其为褐色固体。MS(ESI)：C6H7NO3理论值141；实测值142[M+H]+。
描述110
2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(D110)
在室温，向2,6-二氯-5-氟烟酸(5g)和一滴DMF在DCM(20mL)中的混合物中滴加草酰氯(5mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将所得酰氯再溶于DCM(10mL)中，然后滴加至DCM(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌另外1小时，然后浓缩，得到标题化合物(6g)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C7H4Cl2FNO2理论值223；实测值224[M+H]+。
描述111
2-氯-5-氟-6-甲基烟酸甲酯(D111)
将2,6-二氯-5-氟烟酸甲酯(D110，6g)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂己环(trioxatriborinane)(3.36g)、K2CO3(9.99g)和Pd(Ph3P)4(1.548g)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物加热至110℃持续20小时。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(3.5g)，其为黄色油。MS(ESI)：C8H7ClFNO2理论值203；实测值204[M+H]+。
描述112
5-氟-6-甲基烟酸甲酯(D112)
将2-氯-5-氟-6-甲基烟酸甲酯(D111，4.2g)、Pd/C(0.5g)和乙酸钠(6.77g)在EtOAc(50mL)中的混合物在室温氢气氛下(1atm)搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(3.5g)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H8FNO2理论值169；实测值170[M+H]+。
描述113
5-氟-6-甲基烟酸(D113)
向5-氟-6-甲基烟酸甲酯(D112，2.3g)在THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入NaOH(0.707g)在水(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。向该残余物中加入水(5ml)。将混合物的pH调节至3。收集固体并真空干燥，得到标题化合物(800mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.83(s，1H)，8.00(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，2.57(s，3H)。MS(ESI)：C7H6FNO2理论值155；实测值156[M+H]+。
描述114
5-氰基-2-羟基-6-甲基烟酸乙酯(D114)
将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(21.6g)和3-氨基丁-2-烯甲腈(8.2g)的混合物在150℃搅拌2小时，然后静置过夜。过滤，将固体用冰冷甲醇洗涤，得到标题化合物(5g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C10H10N2O3理论值206；实测值207[M+H]+。
描述115
2-氯-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(D115)
将5-氰基-2-羟基-6-甲基烟酸乙酯(D114，3.0g)在三氯氧磷(22.3g)中的混合物在90℃搅拌5小时并静置过夜。将溶液真空浓缩。将残余物倒至冰上。将所得混合物过滤，得到标题化合物(3g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C10H9ClN2O2理论值224；实测值225[M+H]+。
描述116
5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(D116)
向2-氯-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(D115，1.5g)、甲醇(50mL)和钯(10％在碳上，0.071g)的混合物中加入甲酸铵(6.32g)。将混合物在室温搅拌3小时，然后过滤。将溶液真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(1g)，其为白色固体。MS(ESI)：C10H10N2O2理论值190；实测值191[M+H]+。
描述117
5-氰基-6-甲基烟酸(D117)
向5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(D116，1g)、甲醇(15mL)和水(30mL)的混合物中加入氢氧化钠(2.1g)。将混合物在室温搅拌30min。将溶液的pH用盐酸调节至4，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到标题化合物(800mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：9.20(s，1H)，8.62(s，1H)，2.83(s，3H)。MS(ESI)：C8H6N2O2理论值162；实测值163[M+H]+。
描述118
6-(羟基甲基)烟酸甲酯(D118)
将吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(5g)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，然后分多次加入NaBH4(1.454g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，加入NH4Cl水溶液(50mL)并将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(3g)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H9NO3理论值167；实测值168[M+H]+。
描述119
6-(氟甲基)烟酸甲酯(D119)
将6-(羟基甲基)烟酸甲酯(D118，2.0g)在DCM(40mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加DAST(1.9g)。将反应混合物在-78℃搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭。将有机层分离，用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩，将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(250mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H8FNO2理论值169；实测值170[M+H]+。
描述120
6-(氟甲基)烟酸(D120)
向6-(氟甲基)烟酸甲酯(D119，250mg)在甲醇(20mL)中的溶液中加入NaOH(118mg)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在30℃搅拌过夜。将大多数溶剂蒸发掉，将残余物用1M盐酸酸化至pH＝3，然后冻干，得到粗制标题化合物(200mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，5.53(d，J＝46.4Hz，2H)。MS(ESI)：C7H6FNO2理论值155；实测值156[M+H]+。
描述121
6-氨基甲酰基烟酸甲酯(D121)
向5-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸(12g)在DCM(80mL)中的溶液中滴加草酰氯(8.41g)，持续15分钟。将该混合物在室温搅拌3小时，然后溶剂真空除去。将粗制酰氯用DCM(40mL)再溶解，滴加至在0℃的浓氨水溶液(20mL)中，历时15分钟。将反应混合物搅拌15分钟，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(11g)，其为白色固体。MS(ESI)：C8H8N2O3理论值180；实测值181[M+H]+。
描述122
6-氨基甲酰基烟酸(D122)
向6-氨基甲酰基烟酸甲酯(D121，11g)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中分批加入NaOH(24.42g)，历时15分钟。将该混合物在室温搅拌3小时。将溶液用2M HCl(水溶液)中和至pH＝5并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机层用水(3×80mL)和盐水(2×40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(2g)，其为白色固体。MS(ESI)：C7H6N2O3理论值166；实测值167[M+H]+。
描述123
5,6-二氯烟酸甲酯(D123)
将5,6-二氯烟酸(5g)和亚硫酰氯(3.10g)在甲醇(20mL)中的混合物在25℃搅拌过夜。加入冷水(100mL)并将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到标题化合物(5g)，其为白色固体。MS(ESI)：C7H5Cl2NO2理论值205；实测值206[M+H]+。
描述124
5-氯-6-甲基烟酸甲酯(D124)
向5,6-二氯烟酸甲酯(D123，2g)、甲基硼酸(0.581g)、K2CO3(2.68g)和Pd(PPh3)4(0.561g)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液在75℃搅拌过夜。将反应过滤并将滤液真空浓缩，得到该残余物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(420mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H8ClNO2理论值185；实测值186[M+H]+。
描述125
5-氯-6-甲基烟酸(D125)
将5-氯-6-甲基烟酸甲酯(D124，450mg)、氢氧化钠(485mg)在甲醇(20mL)和水(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。使用4M HCl(水溶液)来调节该溶液至pH＝4。将溶液真空浓缩，然后用EtOAc(20mL)处理并用水(2×10mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(400mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C7H6ClNO2理论值171；实测值172[M+H]+。
描述126
5-氯-6-甲基烟酰氯(D126)
向5-氯-6-甲基烟酸(D125，80mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.122mL)和一滴DMF。将混合物搅拌30min。将混合物浓缩，得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H8ClNO2理论值185；实测值186[M+H]+(通过溶于MeOH将样品转化成相应的甲酯并对其进行LCMS)。
描述127
3-(二氟甲基)苯甲酰氯(D127)
向3-(二氟甲基)苯甲酸(202mg)和两滴DMF在无水DCM(3mL)中的混合物中滴加草酰氯(298mg)。加入后，将混合物在室温搅拌30min。将溶剂真空除去。将残余物再溶于无水DCM(2mL)中并浓缩，得到标题化合物(230mg)，其为无色油。MS(ESI)：C9H8F2O2理论值186；未得到质量实测值(通过溶于MeOH将样品转化成相应的甲酯并对其进行LCMS)。
描述128
4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(D128)
向在0℃氮气氛下搅拌的4-溴吡啶-2-甲醛(1g)在DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(1.065mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向该混合物中加入水，然后用DCM(3×50mL)萃取。将有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤，得到标题化合物(800mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C6H4BrF2N理论值207；未得到质量实测值。
2-(二氟甲基)异烟酸甲酯(D129)
向4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(D128，900mg)、DPPP(357mg)、三乙胺(0.603mL)在甲醇(20mL)和DMF(5mL)中的混合物中通入CO气体持续3min。然后将混合物在16atm的密闭小瓶中加热至120℃持续8小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。加入水，用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(500mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C8H7F2NO2理论值187；实测值188[M+H]+。
描述130
2-(二氟甲基)异烟酸(D130)
将2-(二氟甲基)异烟酸甲酯(D129，500mg)、NaOH(1069mg)在水(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并用2M HCl调节至pH<7，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(400mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C7H5F2NO2理论值173；实测值174[M+H]+。
描述131
2-(二氟甲基)异烟酰氯(D131)
向2-(二氟甲基)异烟酸(D130，160mg)和两滴DMF在无水DCM(2mL)中的混悬液中滴加草酰氯(176mg)。加入后，将混合物在室温搅拌1小时，然后真空蒸发。将残余物再溶于无水DCM(2mL)并再次浓缩，得到标题化合物(245mg)，其为无色油。MS(ESI)：C8H7F2NO2理论值187；实测值188[M+H]+(通过溶于MeOH将样品转化成相应的甲酯并对其进行LCMS)。
描述132
5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(D132)
向2,5-二溴-3-甲基吡啶(5g)在DMF(20mL)中的溶液中加入氰化亚铜(1.785g)。将混合物在120℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物分配至EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(600mg，13.14％收率)，其为白色固体。MS(ESI)：C7H5BrN2理论值195；实测值196[M+H]+。
描述133
6-氰基-5-甲基烟酸甲酯(D133)
将5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(D132，700mg)、乙酸钯II(160mg)、DPPP(394mg)和TEA(1.486mL)在甲醇(12mL)和DMF(3mL)中的混合物在CO气氛下(10atm)加热至120℃持续12小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(300mg)，其为粘性的油。MS(ESI)：C9H8N2O2理论值176；实测值177[M+H]+。
描述134
6-氰基-5-甲基烟酸(D134)
将6-氰基-5-甲基烟酸甲酯(D133，250mg)和LiOH(68.0mg)在THF(15mL)和水(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(10mL)和EA(16mL)稀释，将有机相弃去，将水相用1M HCl(水溶液)酸化至pH＝6，然后用EtOAc(20mL)萃取，将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(160mg)，其为淡色固体。MS(ESI)：C8H6N2O2理论值162；实测值163[M+H]+。
描述135
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D135)
将5-氟-2-甲基苯甲酸(20g)分批加至冰冷的浓硫酸(98％，80mL)中，并将混合物在0℃搅拌直至所有固体溶解，然后分批加入硝酸(65％，6mL)和H2SO4(98％，12mL)的混合物，将混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌6小时。将混合物倒至冰(500g)上，将所得固体收集并用水(100mL)洗涤，将固体再溶于EtOAc(200mL)中并用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(11g)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.84(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，2.55(s，3H)。MS(ESI)：C8H6FNO4理论值199；实测值198[M-H]-。
描述136
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D136)
在0℃，向5-氯-2-甲基苯甲酸(8.5g)在浓硫酸(98％，150mL)中的溶液中滴加硝酸(65％，17.1mL)并将混合物逐渐温热至室温并在室温搅拌5小时。将混合物倒至冰上(约500g)，将所得固体收集并用水洗涤三次，干燥，得到标题化合物(10.7g)，含有其区域异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(d，J＝2.3Hz，1H)，2.47(s，4H)。MS(ESI)：C8H6ClNO4理论值215；实测值238[M+Na]+。
描述137
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D137)
在0℃，将2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.0g)溶于浓H2SO4(20mL)。向该溶液中逐渐加入NBS(6.2g)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至40℃。在40℃搅拌3小时后，将混合物倒至冰水中。将白色固体沉淀物过滤和干燥，得到标题化合物(7.0g)，其为灰白色固体。MS(ESI)：C8H6BrNO4理论值259；未得到质量实测值。
描述138
(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D138)
将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D135，11g)和BH3·THF(1M，72mL)的混合物加热至80℃持续2小时。将MeOH(20mL)缓慢加至该混合物中以淬灭该反应，然后将混合物真空浓缩以除去该溶剂。将残余物溶于DCM(50mL)并用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(9g)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.54-7.44(m，2H)，4.68(s，2H)，2.31(s，3H)。MS(ESI)：C8H8FNO3理论值185；实测值186[M+H]+。
描述139
(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D139)
在0℃，向5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D136，23.8g)在THF(400mL)中的溶液中滴加BH3·THF(166mL，1M的THF溶液)。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。滴加MeOH直至没有气体释放。将混合物倒至水(100mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝4:1)，得到标题化合物(20.5g)。MS(ESI)：C8H8ClNO3理论值201；实测值200[M-H]-。
描述140
(2,5-二氯-3-硝基苯基)甲醇(D140)
在0℃，将2,5-二氯-3-硝基苯甲酸(2.2g)溶于THF(50mL)中。然后在冰浴中，向该溶液中逐渐加入NaBH4(1.64g)。然后在0℃小心地滴加BF3·Et2O(5.5mL)。随后，将反应混合物在室温搅拌过夜。缓慢加入甲醇以淬灭该反应。除去该溶剂后，将残余物用EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(1.9g)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，4.86(s，2H)，2.20(brs，1H)。MS(ESI)：C7H5Cl2NO3理论值221；实测值222[M+H]+。
描述141
5-氯-1-(氯甲基)-2-甲基-3-硝基苯(D141)
将(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D139，7g)溶于亚硫酰氯(24.78g)。在80℃搅拌过夜后，将混合物浓缩以得到标题化合物(7g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C8H7Cl2NO2理论值219；未得到质量实测值。
描述142
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D142)
向(5-氟-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D138，9g)在DCM(100mL)中的混合物中分批加入PCC(14g)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)纯化，得到标题化合物(5g)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.2，2.8Hz，1H)，2.75(d，J＝0.7Hz，3H)。MS(ESI)：C8H6FNO3理论值185；未得到质量实测值。
描述143
5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D143)
在室温，向(5-氯-2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(D139，1.823g)在DCM(20mL)中的溶液中分批加入PCC(2.047g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过DCM(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.34(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，2.75(s，3H)。MS(ESI)：C8H6ClNO3理论值199；实测值200[M+H]+。
描述144
2,5-二氯-3-硝基苯甲醛(D144)
D144使用与D143所述类似的步骤制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.49(s，1H)，8.30-7.73(m，2H)。MS(ESI)：C7H3Cl2NO3理论值219，实测值219[M]-。
描述145
(S)-4-(5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D145)
将5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(D137，7g)和DIPEA(9.40mL)溶于DMF(10mL)中。向该溶液中逐渐加入HATU(12.28g)。在室温搅拌30min后，加入(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.47g)。将混合物在室温搅拌过夜。如果仍有起始材料(5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸)剩余，则加入更多的(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g)和HATU(4.0g)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水(30mL)，用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干。将残余物用EtOAc研磨，将所得固体通过布氏漏斗过滤，得到标题化合物(3.8g)。MS(ESI)：C18H24BrN3O5理论值441；实测值464[M+Na]+。
描述146
(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D146)
向(S)-2-甲基哌嗪(500mg)在DCM(5mL)中的溶液中滴加Et3N(1010mg)和(Boc)2O(1198mg)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。将DCM(10mL)、水(5mL)和30％NaHSO4(10mL)的水溶液加至该反应混合物中。将所得混合物搅拌10min并向该水层中加入饱和Na2CO3溶液直至pH＝8，用异丙醇:氯仿＝1:3(5×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(562mg)，其为淡黄色油，MS(ESI)：C10H20N2O2理论值200；实测值201[M+H]+。
描述147
(S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D147)
向在室温在氮气下搅拌的(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D146，15g)和三乙胺(31.3mL)在DCM(300mL)中的溶液中滴加环戊基羰基氯(12.91g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(24g)，其为黄色油，MS(ESI)：C16H28N2O3理论值296；实测值297[M+H]+。
描述148
(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D148)
向在室温搅拌的(S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D147，24g)在DCM(300mL)中的溶液中缓慢加入TFA(31.2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发。加入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸发，得到标题化合物(15g)，其为黄色油，MS(ESI)：C11H20N2O理论值196；实测值197[M+H]+。
描述149
(S)-4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D149)
向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D142，10g)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.03g)在DCM(120mL)中的溶液中加入数滴乙酸(3.28g)并将混合物在室温搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(23.15g)加至冰浴中的混合物并将混合物在室温搅拌过夜并用饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空蒸发，得到标题化合物(22.17g)，其为糖浆。MS(ESI)：C18H26FN3O4理论值367；实测值368[M+H]+。
描述150
(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D150)
向5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D143，20g)在DCM(260mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.08g)。将混合物在室温搅拌10min，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.4g)。将反应混合物在20℃搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(37g)，其为白色固体。MS(ESI)：C18H26ClN3O4理论值383；实测值384[M+H]+。
描述151
(S)-4-(5-溴-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D151)
在0℃，将(S)-4-(5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D145，3.8g)溶于THF(20mL)。在冰浴下，向该溶液中逐渐加入NaBH4(1.625g)，然后小心地滴加BF3·Et2O(5.44mL)。将混合物在0℃搅拌2小时和在室温过夜。加入甲醇以淬灭该反应。除去该溶剂后，将残余物用EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(4.28g)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C18H26BrN3O4理论值427；实测值428[M+H]+。
描述152
(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D152)
将在密封管中的(S)-4-(5-溴-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D151，1.28g)、二氰基锌(0.505g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.276g)的混合物在150℃微波中搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，倒至水(50mL)中，然后过滤。将滤液用EtOAc(20mL)萃取。将有机相干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝9:1-2:1)，得到标题化合物(370mg)。MS(ESI)：C19H26N4O4理论值374；实测值397[M+Na]+。
描述153
(S)-环戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D153)
将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲醛(D142，4.4g)和(S)-环戊基(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D148，4.6g)在无水DCM(50mL)中的混合物在室温搅拌10min。分批加入NaBH(OAc)3(4.9g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。该反应完成后，滴加MeOH以淬灭该反应。当气体逸出停止时，将溶剂真空除去以得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝100:1)，得到标题化合物(7g)，其为黄色油。MS(ESI)：C19H26FN3O3理论值363；实测值364[M+H]+。
描述154-155
描述154-155使用与D153所述类似的步骤制备。
D154(S)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
D155(S)-环戊基(4-(2,5-二氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮
描述156
(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D156)
将(S)-环戊基(4-(5-氟-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D153，7.0g)、HCOONH4(1.8g)和锌粉(1.44g)在甲醇(60mL)和水(60mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。该反应完成后，将溶剂真空除去，将残余物用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(5.1g)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C19H28FN3O理论值333；实测值334[M+H]+。
描述157
(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157)
在剧烈搅拌下，向(S)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D154，2.4g)在乙酸(40mL)中的溶液中分批加入铁(3.53g)。加入后，将所得混合物再搅拌4小时。将固体过滤掉并将滤饼用EtOAc(3×10mL)洗涤三次。收集该滤液并将溶剂真空除去。将残余物溶于EtOAc并用Na2CO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤和除去溶剂，得到标题化合物(1.8g)。MS(ESI)：C19H28ClN3O理论值349；实测值350[M+H]+。
描述158
(S)-(4-(3-氨基-2,5-二氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D158)
向化合物(S)-环戊基(4-(2,5-二氯-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲酮(D155，122mg)在DCM(20mL)中的溶液中加入氯化锡II二水合物(492mg)并将混合物在室温搅拌2天。将混合物的pH值用NaHCO3溶液调节至约8。随后，将其用DCM(2×10mL)萃取，用水(2×10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，得到标题化合物(91mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C18H25Cl2N3O理论值369；实测值370[M+H]+。
描述159
(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D159)
在0℃，将铁(7.54g)加至(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D150，3.7g)在乙酸(20mL)中的溶液中并在这一温度搅拌5min，然后在室温搅拌3小时。该反应完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂。将残余物溶于DCM(100mL)中并将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并将pH用饱和NaHCO3溶液调节至约8。将混合物用DCM(3×30mL)萃取，将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物，其为棕色油。MS(ESI)：C18H28ClN3O2理论值353；实测值354[M+H]+。
描述160
(S)-4-(3-氨基-5-氰基-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D160)
向(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D152，1010mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入氯化锡II二水合物(2587mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物的pH值用NaHCO3溶液调节至约8。将白色沉淀物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用水(2×10mL)洗涤。将所得有机相真空浓缩，得到标题化合物(630mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C19H28N4O2理论值344；实测值345[M+H]+。
描述161
(S)-1-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3-甲基哌嗪(D161)
在室温，向(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D150，10g)在DCM(20mL)中的溶液中滴加TFA(16mL)。加入后，将反应混合物在室温搅拌3.5小时。将溶剂真空除去。将残余物用DCM(40mL)稀释，用饱和Na2CO3溶液中和至pH＝10，然后加入2M NaOH直至pH＝11。萃取，将水层再次用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干，得到标题化合物(7.96g)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C13H18ClN3O2理论值283；实测值284[M+H]+。
描述162
(S)-4-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯甲腈(D162)
向(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D152，1.0g)在甲醇(10mL)中的混合物中加入HCl(4M在二噁烷中，6.68mL)。将混合物在室温搅拌18小时，然后浓缩。将残余物用DCM(40mL)稀释，用饱和Na2CO3溶液中和至pH＝10。萃取，将水层用DCM(20mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干，得到标题化合物(724mg)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C14H18N4O2理论值274；实测值275[M+H]+。
描述163
(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基乙酮(D163)
将2-环丙基乙酸(2.84mL)和DIPEA(10.80mL)溶于DMF(10mL)，向该溶液中逐渐加入HATU(12.54g)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将在DMF(2mL)中的(S)-1-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3-甲基哌嗪(D161，6.5g)加至该混合物中，将其在室温搅拌过夜。加入水(30mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干，得到标题化合物(8g)，其为黄色油。MS(ESI)：C18H24ClN3O3理论值365；实测值366[M+H]+。
描述164-165
描述164和165使用与D163所述类似的步骤制备。
D164(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环戊基乙酮
D165(S)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环己基)甲酮
描述166
(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮(D166)
向(S)-1-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-3-甲基哌嗪(D161，1g)和DIPEA(0.911g)在DCM(20mL)中的溶液中滴加丁酰氯(0.563g)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1-0:1)，得到标题化合物(1g)，其为白色固体。MS(ESI)：C17H24ClN3O3理论值353；实测值354[M+H]+。
描述167
(S)-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-5-硝基苯甲腈(D167)
向(S)-4-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯甲腈(D162，0.5g)和三乙胺(0.922g)在DCM(6mL)中的混合物中滴加环戊基羰基氯(0.242g)。将混合物在23℃搅拌30min。将混合物用盐水(10mL)洗涤并将有机层干燥并真空蒸发，得到粗制标题化合物(0.5g)。MS(ESI)：C20H26N4O3理论值370；实测值371[M+H]+。
描述168
(S)-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-5-硝基苯甲腈(D168)
将2-环丙基乙酸(281mg)、DIPEA(0.979mL)和HATU(1421mg)溶于DMF(2mL)。向该溶液中加入(S)-4-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-硝基苯甲腈(D162，512mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入EtOAc(20mL)和水(10mL)，萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:0-1:1.5)，得到标题化合物(320mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C19H24N4O3理论值356，实测值357[M+H]+。
描述169
(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基乙酮(D169)
在氮气下，向(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基乙酮(D163，600mg)在甲醇(50mL)中的溶液中加入兰尼镍(96mg)。将混合物温热至50℃，加入水合肼(0.257mL，6.56mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(500mg)，其为淡黄色油。MS(ESI)：C18H26ClN3O理论值335，实测值336[M+H]+。
描述170
(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环戊基乙酮(D170)
向化合物(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环戊基乙酮(D162，980mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入氯化锡II二水合物(2386mg)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物的pH值用NaHCO3溶液调节至约8。将白色沉淀物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用水(2×10mL)洗涤。将所得有机相真空浓缩，得到标题化合物(730mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C20H30ClN3O理论值363，实测值364[M+H]+。
描述171
(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环己基)甲酮(D171)
D171使用与D170所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C20H30ClN3O理论值363，实测值364[M+H]+。
描述172
(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮(D172)
向(S)-1-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮(D166，1g)和铁(1.578g)在MeOH(50mL)中的混合物中加入NH4Cl(1.512g)在水(5mL)中的溶液。将混合物在70℃搅拌1小时。将混合物过滤并将滤液浓缩并用EtOAc(200mL)和水(50mL)溶解。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(800mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C17H26ClN3O理论值323；实测值324[M+H]+。
描述173
(S)-3-氨基-5-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲腈(D173)
将(S)-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-5-硝基苯甲腈(D167，0.4g)和Pd/C(20mg，10％)在MeOH(30mL)中的混合物在28℃氢气氛下(1atm)搅拌4小时。过滤后，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(0.35g)，其为无色油。MS(ESI)：C20H28N4O理论值340；实测值341[M+H]+。
描述174
(S)-3-氨基-5-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲腈(D174)
D174使用与D173所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C19H26N4O理论值326，实测值327[M+H]+。
描述175
(S)-4-(3-氨基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D175)
将(S)-4-(5-溴-2-甲基-3-硝基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D151，16g)、DPPP(1.541g)、醋酸钯(0.419g)和三乙胺(10.41mL)在DMF(10mL)和甲醇(200mL)中的混合物在CO气氛(10atm)下加热至120℃持续12小时。将混合物过滤，将滤液真空浓缩。将残余物再溶于EtOAc(20mL)，然后用盐水(50mL)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(13g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C20H31N3O4理论值377，实测值378[M+H]+。
描述176
(R)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D176)
将(R)-环戊基(2-丙基哌嗪-1-基)甲酮(D106，150mg)和5-氯-1-(氯甲基)-2-甲基-3-硝基苯(D141，147mg)在DMF(6mL)中的混合物在60℃加热2小时，然后冷却至室温。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其为棕色油，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝20:1)，得到标题化合物(101mg)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：C21H30ClN3O3理论值407；实测值408[M+H]+。
描述177
(R)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D177)
向(R)-(4-(5-氯-2-甲基-3-硝基苄基)-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D176，100mg)在MeOH(10mL)中的溶液中分批加入兰尼镍(46.0mg)。将混合物加热至50℃并缓慢加入肼一水合物(0.084mL)，持续10min。加入后，将混合物在50℃搅拌5min。将混合物通过薄硅藻土垫过滤并浓缩，得到标题化合物(90mg)，其为淡橙色固体。MS(ESI)：C21H32ClN3O理论值377；实测值378[M+H]+。
描述178
(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(D178)
在室温，向(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(176mg)和(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，260mg)在DCM(18mL)中的溶液中加入HATU(424mg)。在室温搅拌10min后，将DIPEA(0.260mL)加至该混合物。然后将混合物在45℃搅拌2天。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(310mg)，其为油。MS(ESI)：C29H43ClN4O4理论值546；实测值547[M+H]+。
描述179-201
描述179-201使用与D178所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于表中。
D179 2-(2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
D180 3-(2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
D181(S)-4-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
D182(S)-3-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
D183(R)-3-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
D184(S)-2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
D185(S)-4-(2-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
D186(S)-(3-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
D187(S)-3-(2-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，三氟乙酸盐
D188(S)-(4-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
D189 2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
D190 3-(2-((3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
D191((1S,3r)-3-((3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
D192((1R,3s)-3-((3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基甲酰基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
D193(S)-3-((3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
D194(S)-(2-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
D195 2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯
D196 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢噻吩-2-基)乙酰胺
D197 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-噻喃-3-基)乙酰胺
D198 S-(2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)环丁基)硫代乙酸
D199(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基硫基)环丁烷甲酰胺
D200 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代环己基)乙酰胺
D201 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代环戊基)乙酰胺
描述202
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-氧代环丁基)乙酰胺(D202)
向2-(3-氧代环丁基)乙酸(D100，360mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，1475mg)、EDC(1077mg)、HOBt(861mg)和DIPEA(1.472mL)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到标题化合物(420mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C25H34ClN3O3理论值459；实测值460[M+H]+。
描述203
(2S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-(四氢噻吩-3-基)乙酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D203)
向(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D159，146mg)在DCM(4mL)中的混悬液中加入HATU(157mg)、2-(四氢噻吩-3-基)乙酸(D60，100mg)和三乙胺(83mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(320mg)，其为黄色胶状物。MS(ESI)：C24H36ClN3O3S理论值481；实测值482[M+H]+。
描述204
(S)-4-(5-氯-3-(5-氟-6-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D204)
将(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D159，913mg)、5-氟-6-甲基烟酸(D113，400mg)、HATU(980mg)和DIPEA(0.450mL)在DCM(100mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(1.2g)，其为红色油，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。MS(ESI)：C25H32ClFN4O3理论值490，实测值491[M+H]+。
描述205-211
描述205-211使用与描述204所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
D205(S)-4-(5-氯-3-(4-氰基-4-甲基戊酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D206(S)-4-(5-氯-3-(2-(4-羟基环己基)乙酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D207(S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D208(S)-4-(3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D209(S)-4-(5-氯-3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D210(S)-4-(5-氰基-3-(6-甲氧基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
D211(S)-4-(3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
描述212
(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D212)
向(S)-4-(3-氨基-5-氰基-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D160，600mg)、2-甲基嘧啶-5-甲酸(300mg)和DMAP(316mg)在DCM(15mL)中的溶液中加入DCC(530mg)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其用色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1)，得到标题化合物(800mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C25H32N6O3理论值464；实测值465[M+H]+。
描述213
(S)-4-(5-氰基-3-(3-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D213)
向3-氰基苯甲酸(431mg)在DCM(10mL)中的混悬液中滴加草酰氯(0.288mL)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物再溶于吡啶(1mL)，然后加至(S)-4-(3-氨基-5-氰基-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D160，630mg)在吡啶(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用盐水(10mL)洗涤。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:0-2.5:1)，得到标题化合物(915mg)。MS(ESI)：C27H31N5O3理论值473；实测值474[M+H]+。
描述214
(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-(6-甲基烟酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D214)
描述214使用与D213所述类似的步骤制备。MS(ESI)：C26H33N5O3理论值463；实测值464[M+H]+。
描述215
(S)-4-(5-氯-3-(6-氰基-5-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D215)
将6-氰基-5-甲基烟酸(D134，160mg)溶于亚硫酰氯(235mg)。将反应混合物在60℃搅拌3小时。然后将混合物减压浓缩至干并将再溶于DCM(10mL)中的该残余物在0℃缓慢加至(S)-4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D159，349mg)和DIPEA(383mg)的混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物用水(15mL)稀释，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C26H32ClN5O3理论值497；实测值498[M+H]+。
描述216
(S)-3-((4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-4-甲基苯甲酸(D216)
向(S)-4-(3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D211，1.1g)在乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中加入氢氧化锂(0.099g)。将反应混合物在40℃搅拌10小时。真空除去有机溶剂后，将水层用1M HCl(水溶液)酸化至pH～3并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g)，其为黄色固体。MS(ESI)：C26H33ClN4O5理论值516；实测值517[M+H]+。
描述217
(S)-4-(5-氨基甲酰基-3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D217)
向(S)-3-((4-(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-4-甲基苯甲酸(D216，320mg)在DMF(2mL)中的混悬液中加入HATU(282mg)和NH4HCO3(489mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(370mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C26H34ClN5O4理论值515；实测值516[M+H]+。
描述218
(S)-4-(3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-5-氰基-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D218)
向(S)-4-(5-氨基甲酰基-3-(5-氯-6-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D217，270mg)在DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(106mg)和2,2,2-三氟乙酸酐(330mg)。将混合物在13℃搅拌0.5小时。将混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C26H32ClN5O3理论值497；实测值498[M+H]+。
描述219
(S)-3-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D219)
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(50mg)溶于DCM(20mL)中并冷却至0℃。在氮气氛下滴加草酰氯(0.024mL)，然后滴加数滴DMF。将反应混合物温热至25℃并搅拌1h。然后将混合物减压浓缩至干并将再溶于DCM(20mL)的残余物在0℃缓慢加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，81mg)和DIPEA(0.081mL)的混合物。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物用水(15mL)稀释，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(80mg)，其为黄色油。MS(ESI)：C29H43ClN4O4理论值546；实测值547[M+H]+。
描述220-222
描述220-222使用与描述219所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
D220 3-(2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
D221(R)-3-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
D222(S)-6-氰基-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)烟酰胺
描述223
(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(D223)
向(S)-3-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D219，200mg)在MeOH(20mL)中的混合物中加入HCl(0.022mL)并将混合物在60℃搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩，得到标题化合物(300mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C24H35ClN4O2理论值446；实测值447[M+H]+。
描述224-242
描述224-242使用与描述223所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
D224(R)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺，二盐酸盐
D225 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，二盐酸盐
D226(R)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，二盐酸盐
D227(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺，二盐酸盐
D228(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
D229(R)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺，二盐酸盐
D230(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，二盐酸盐
D231(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺，二盐酸盐
D232 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺，二盐酸盐
D233 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(哌啶-3-基)乙酰胺，二盐酸盐
D234(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基氨基)丙酰胺
D235(S)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐
D236(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基氨基)丁酰胺，二盐酸盐
D237 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吗啉-2-甲酰胺，二盐酸盐
D238 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，二盐酸盐
D239(1r,3S)-3-氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺，二盐酸盐
D240(1s,3R)-3-氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺，二盐酸盐
D241(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
D242(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺
描述243
(S)-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺，二盐酸盐(D243)
向(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-甲酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D212，800mg)在甲醇(4mL)和DCM(10mL)中的溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(4M，4.31mL)。将混合物在50℃搅拌30min，然后减压浓缩，得到标题化合物(900mg)，其为黄色固体。MS(ESI)：C20H24N6O理论值364；实测值365[M+H]+。
描述244
(S)-3-氰基-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺，二盐酸盐(D244)
将(S)-4-(5-氰基-3-(3-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D213，915mg)加至在异丙醇(20mL)中的HCl水溶液(5M，3.48mL)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将溶剂真空除去，得到标题化合物(750mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C22H23N5O理论值373；实测值374[M+H]+。
描述245
(S)-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺，二盐酸盐(D245)
向(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-(6-甲基烟酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D214，150mg)在THF(2mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中(0.809mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌18小时。将混合物浓缩，得到标题化合物(130mg)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：C21H25N5O理论值363；实测值364[M+H]+。
描述246-253
描述246-253使用与描述245所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
D246(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氰基-4-甲基戊酰胺，二盐酸盐
D247(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺，二盐酸盐
D248(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺，二盐酸盐
D249(S)-5-氯-N-(5-氟-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺，二盐酸盐
D250(S)-5-氯-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺，二盐酸盐
D251(S)-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲氧基烟酰胺，三氟乙酸盐
D252(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺，二盐酸盐
D253(S)-5-氯-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺，二盐酸盐
描述254
(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，三三氟乙酸盐(D254)
将(S)-4-(5-氯-3-(5-氟-6-甲基烟酰氨基)-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D204，6.5g)加至HCl溶液(30mL，4M的1,4-二噁烷溶液)。将混合物在室温搅拌1小时。将溶剂真空除去并将粗产物用DCM/MeOH＝10:1(2×2mL)洗涤，得到标题化合物(7g)，其为黄色固体。MS(ESI)C20H24ClFN4O理论值：390，实测值391[M+H]+。
描述255
N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(四氢噻吩-3-基)乙酰胺，二盐酸盐(D255)
向(2S)-4-(5-氯-2-甲基-3-(2-(四氢噻吩-3-基)乙酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(D203，48mg)在MeOH(1mL)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4M，1mL)。将混合物在50℃搅拌2小时。将溶剂真空除去，得到标题化合物(210mg)，其为黄色胶状物。MS(ESI)：C19H28ClN3OS理论值381；实测值382[M+H]+。
描述256
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢噻吩-3-基)乙酰胺(D256)
向N-(5-氯-2-甲基-3-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(四氢噻吩-3-基)乙酰胺(D255，39mg)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(20.66mg)和环戊基羰基氯(20.31mg)。将反应混合物在18℃搅拌1小时。将混合物用盐水洗涤并将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(220mg)，其为黄色胶状物。MS(ESI)：C25H36ClN3O2S理论值477；实测值478[M+H]+。
描述257
(S)-2-氯-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺(D257)
在0℃，将2-氯乙酰氯(97mg)在DCM(10mL)中的溶液缓慢加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，240mg)和TEA(0.159mL)在DCM(20mL)中的混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物用水(15mL)稀释。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝5:1)，得到标题化合物(240mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C21H29Cl2N3O2理论值425；实测值426[M+H]+。
描述258
(S)-5-((3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-甲酸，三氟乙酸盐(D258)
向(S)-6-氰基-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)烟酰胺(D222，120mg)在乙醇(5mL)中的混悬液中滴加3M NaOH溶液(2.2mL)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，滴加3M HCl(水溶液)至pH＝5。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，然后用盐水(10mL)洗涤。有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用反相柱色谱纯化(C18柱，0-35％CH3CN在H2O中，含0.05％TFA)，得到标题化合物(80mg)，其为白色固体。MS(ESI)：C26H31FN4O4理论值482；实测值483[M+H]+。
实施例1
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺(E1)
将2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(0.035mL)和DIPEA(0.157mL)溶于DMF(3mL)中。向该溶液中逐渐加入HATU(182mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将在DMF(2mL)中的(S)-(4-(3-氨基-5-氟-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D156，100mg)加至该混合物中，将其在室温搅拌过夜。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(40mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.45(s，1H)，7.20(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.5Hz，1H)，4.69(dd，J＝7.5，6.2Hz，2H)，4.54(brs，0.5H)，4.35(t，J＝6.1Hz，2H)，4.19(d，J＝10.0Hz，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.45-3.38(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，3.18(t，J＝12.3Hz，0.5H)，2.96-2.86(m，1H)，2.77(d，J＝7.8Hz，2.5H)，2.72(d，J＝12.2Hz，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.14(s，3H)，2.11-1.44(m，10H)，1.28-1.04(m，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-117.9。MS(ESI)：C24H34FN3O3理论值431；实测值432[M+H]+。
实施例2-42
实施例2-42使用实施例1所述的类似步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E2 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E3 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
E4 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E5(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
E6 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E7顺式-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环戊基)乙酰胺
E8 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环己基)乙酰胺
E9 N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)乙酰胺
E10(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E11(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺
E12(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺
E13 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E14 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E15(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E16 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E17(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代乙酰胺，三氟乙酸盐
E18(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺
E19 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(5-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E20 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E21 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
E22 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢呋喃-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E23 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E24 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E25 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)丙酰胺
E26(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁酰胺，三氟乙酸盐
E27(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺
E28(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E29(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙酰胺
E30 N-(5-氯-3-(((S)-4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
E31(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基丁酰胺
E32 N-(5-氰基-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺
E33(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(1-氰基环丙基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E34(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺
E35(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基-4-甲基戊酰胺
E36(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰胺1,1-二氧化物
E37 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)四氢-2H-噻喃-3-甲酰胺1,1-二氧化物
E38(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺
E39(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(二氟甲氧基)丙酰胺，三氟乙酸盐
E40(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-氧代吗啉代)乙酰胺
E41(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
E42(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺
实施例43
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(E43)
将3-(甲基磺酰基)丙酸(65.2mg)和DIPEA(0.15mL)溶于DMF(3mL)。向该溶液中逐渐加入HATU(217mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将在DMF(2mL)中的(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，100mg)加至该混合物中，将其在室温搅拌2天。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(55mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，4.56(brs，0.5H)，4.26-4.11(m，1H)，3.73(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.42(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(d，J＝7.7Hz，2H)，3.33-3.24(m，0.5H)，2.93(s，3H)，2.91-2.79(m，3.5H)，2.72(d，J＝11.2Hz，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.17(s，3H)，2.13-1.44(m，10H)，1.28-1.07(m，3H)。MS(ESI)：C23H34ClN3O4S理论值483；实测值484[M+H]+。
实施例44
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺(E44)
在0℃，向4-(甲基磺酰基)丁酸(D43，73.1mg)和(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，140mg)在DCM(100mL)中的溶液中加入HATU(228mg)，然后在室温搅拌10min。加入DIPEA(0.105mL)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干，得到粗产物，将其用MDAP纯化，得到标题化合物(150mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(s，1H)，7.33(brs，1H)，7.10(s，1H)，4.75(brs，0.5H)，4.39(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.12(brs，0.5H)，3.66(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.48-3.25(m，2.5H)，3.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.91-2.79(m，1.5H)，2.78-2.66(m，3H)，2.62(d，J＝11.0Hz，1H)，2.32(五重峰，J＝6.9Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，2.04-1.66(m，7H)，1.60-1.50(m，2H)，1.35-1.15(m，3H)。MS(ESI)：C24H36ClN3O4S理论值497；实测值498[M+H]+。
实施例45
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(甲基磺酰基)丁酰胺(E45)
实施例45使用与E44所述类似的步骤制备，其中用DIPEA/DMF作为碱/溶剂。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.61(s，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.24-4.14(m，1H)，3.74(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.52-3.40(m，2H)，3.22-3.15(m，2.5H)，2.99(s，3H)，2.96-2.86(m，1H)，2.82-2.66(m，1.5H)，2.64-2.52(m，3H)，2.29(s，3H)，2.16-1.44(m，12H)，1.27-1.03(m，3H)。MS(ESI)：C25H36N4O4S理论值488；实测值489[M+H]+。
实施例46
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺(E46)
将3-(乙基磺酰基)丙酸(71.2mg)和DIPEA(0.150mL)溶于DMF(3mL)。向该溶液中逐渐加入HATU(217mg)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后将(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，100mg)加至该混合物中，将其在室温搅拌过夜。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(20mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(d，J＝1.7Hz，1H)，4.68(brs，0.5H)，4.38-4.24(m，1H)，3.85(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.57-3.36(m，4.5H)，3.17(q，J＝7.5Hz，2H)，3.09-2.89(m，3.5H)，2.84(d，J＝11.2Hz，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25-1.54(m，10H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.37-1.21(m，3H)。MS(ESI)：C24H36ClN3O4S理论值497；实测值498[M+H]+。
实施例47
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(乙基磺酰基)丙酰胺，三氟乙酸盐(E47)
实施例47使用与E46所述类似的步骤制备，1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.90(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，4.62(brs，1H)，4.35(brs，2H)，4.24-4.13(m，0.5H)，3.52(t，J＝7.0Hz，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.24-2.80(m，8.5H)，2.44(s，3H)，1.96-1.56(m，8H)，1.48-1.22(m，6H)。MS(ESI)：C25H36N4O4S理论值488；实测值489[M+H]+。
实施例48
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(E48)
将2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酸(D50，40mg)和HATU(93mg)加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，85mg)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌6小时。加入水(20mL)，用DCM(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将粗产物用MDAP纯化，得到标题化合物(8mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.57(s，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.35-4.27(m，2H)，4.19(d，J＝11.3Hz，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.77-3.72(m，0.5H)，3.45-3.36(m，2H)，3.21-3.13(m，0.5H)，2.95-2.68(m，5.5H)，2.65-2.57(m，1H)，2.17(s，3H)，2.11-1.45(m，10H)，1.26-1.05(m，3H)。MS(ESI)：C24H34ClN3O4S理论值495；实测值496[M+H]+。
实施例49
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环戊基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺，三氟乙酸盐(E49)
将3-(甲基磺酰基)丙酸(62.7mg)、DIPEA(0.144mL)和HATU(209mg)溶于DMF(2mL)。向该溶液中加入(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环戊基乙酮(D170，100mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将EtOAc(20mL)和水(10mL)加至该反应混合物中。搅拌10min后，将EtOAc层分离并浓缩。将残余物用MDAP纯化(酸性洗脱)，得到标题化合物(45mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，4.62(brs，1H)，4.52-4.35(m，2H)，4.10(d，J＝7.1Hz，1H)，3.67-3.35(m，5H)，3.23-3.08(m，1H)，3.04(s，3H)，2.99(t，J＝7.1Hz，2H)，2.57-2.35(m，2H)，2.31(s，3H)，2.25-2.08(m，1H)，1.84(brs，2H)，1.74-1.07(m，10H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-78.9。MS(ESI)：C24H36ClN3O4S理论值497，实测值498[M+H]+。
实施例50
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环己基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(E50)
向3-(甲基磺酰基)丙酸(62.7mg)、HATU(209mg)和DIPEA(0.144mL)在DMF(10mL)中的溶液中加入(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环己基)甲酮(D171，100mg)，将其在室温搅拌2天。用EtOAc/H2O萃取后，干燥并浓缩，将残余物用MDAP纯化(碱性洗脱)，得到所需产物(S)-N-(5-氯-3-((4-(环己基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(7mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.39(s，1H)，7.23(brs，1H)，4.67(brs，0.5H)，4.38-4.16(m，1H)，3.80(d，J＝12.7Hz，1H)，3.63-3.35(m，4.5H)，3.05(s，3H)，3.03-2.89(m，2.5H)，2.87-2.51(m，3H)，2.28(s，3H)，2.24-1.94(m，2H)，1.87-1.12(m，13H)。MS(ESI)：C24H36ClN3O4S理论值497，实测值498[M+H]+。
实施例51
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁酰胺(E51)
向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，138.2mg)和4,4,4-三氟丁酸(74.5mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(302.4mg)和DIPEA(0.207mL)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM(10mL)稀释，用水洗涤两次(2×20mL)，将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(90.5mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.72-4.53(m，1.5H)，4.36-4.22(m，1H)，3.83(d，J＝13.4Hz，0.5H)，3.52-3.40(m，2H)，3.40-3.33(m，0.5H)，3.07-2.90(m，1.5H)，2.82(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75-2.66(m，3H)，2.66-2.52(m，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.12(m，1H)，2.10-1.53(m，9H)，1.39-1.16(m，3H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-68.2。MS(ESI)：C23H31ClF3N3O2理论值：473，实测值474[M+H]+。
实施例52
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5,5,5-三氟戊酰胺(E52)
E52使用与E51所述类似的步骤制备。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，4.66(brs，0.5H)，4.37-4.21(m，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.53-3.40(m，2H)，3.40-3.33(m，0.5H)，2.90-3.07(m，1.5H)，2.82(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.54(t，J＝7.3Hz，2H)，2.36-2.11(m，6H)，2.09-1.53(m，11H)，1.39-1.15(m，3H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-67.9。MS(ESI)：C24H33ClF3N3O2理论值487；实测值488[M+H]+。
实施例53
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(E53)
在室温，向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，117mg)和2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(D16，50mg)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(127mg)。将反应混合物搅拌6小时。加入水(20mL)，用DCM(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(20mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.20(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(d，J＝12.6Hz，0.5H)，3.45-3.36(m，2H)，3.21-3.13(m，0.5H)，2.95-2.86(m，1H)，2.80-2.68(m，3.5H)，2.65-2.55(m，3H)，2.44-2.31(m，2H)，2.17(s，3H)，2.13-1.45(m，11H)，1.27-1.04(m，3H)。MS(ESI)C25H34ClF2N3O2理论值481；实测值482[M+H]+。
实施例54
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(E54)
E54使用与E53所述类似的步骤制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.42(s，1H)，7.20(dd，J＝10.1，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.19(d，J＝11.7Hz，1H)，3.74(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.45-3.36(m，2H)，3.19(t，J＝11.7Hz，0.5H)，2.95-2.87(m，1H)，2.82-2.67(m，3.5H)，2.66-2.56(m，3H)，2.44-2.30(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10-1.45(m，11H)，1.30-1.05(m，3H)。MS(ESI)：C25H34F3N3O2理论值465；实测值466[M+H]+。
实施例55
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基丁酰胺，三氟乙酸盐(E55)
向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，99.1mg)和4-氰基丁酸(37.1mg)在无水DMF(6mL)中的溶液中加入HATU(162mg)和DIPEA(0.15mL)，将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物送至MDAP进行纯化，得到标题化合物(73.5mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，4.61(brs，1H)，4.30(brs，2H)，4.15(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.60-3.45(m，0.5H)，3.45-3.34(m，2H)，3.26-2.83(m，3.5H)，2.69-2.53(m，4H)，2.29(s，3H)，2.04(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.98-1.56(m，8H)，1.50-1.20(m，3H)。MS(ESI)：C24H33ClN4O2理论值444；实测值445[M+H]+。
实施例56&57
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺&N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺(E56&E57)
向2-(四氢呋喃-3-基)乙酸(130mg)和(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，350mg)在DMF(20mL)中的溶液中加入HATU(456mg)和DIPEA(0.349mL)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。加入水(20mL)，用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将粗产物用MDAP纯化，得到N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(240mg)，将其通过制备型手性SFC分离，得到标题化合物(70mg和78mg)，其为白色固体。异构体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.45(s，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，3.78-3.71(m，1.5H)，3.65(q，J＝7.4Hz，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.37-3.34(m，1H)，3.17(t，J＝13.1Hz，0.5H)，2.96-2.86(m，1H)，2.82-2.68(m，1.5H)，2.65-2.53(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.17(s，3H)，2.13-1.44(m，12H)，1.27-1.05(m，3H)。MS(ESI)：C25H36ClN3O3理论值461；实测值462[M+H]+。异构体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.46(s，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.19(d，J＝11.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝8.3，7.0Hz，1H)，3.78-3.71(m，1.5H)，3.65(q，J＝7.7Hz，1H)，3.45-3.38(m，2H)，3.17(t，J＝11.9Hz，0.5H)，2.96-2.86(m，1H)，2.81-2.68(m，1.5H)，2.65-2.53(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.17(s，3H)，2.13-1.45(m，12H)，1.27-1.05(m，3H)。MS(ESI)：C25H36ClN3O3理论值461；实测值462[M+H]+。
实施例58
N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(E58)
向2-(四氢呋喃-3-基)乙酸(39.4mg)在DCM(10mL)中的混悬液中滴加草酰氯(0.030mL)。将反应混合物在40℃搅拌30min。通过旋转蒸发除去溶剂，然后用DCM(1mL)再溶解，加至(S)-(4-(3-氨基-2,5-二氯苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D158，70mg)在吡啶(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，然后用盐水(10mL)洗涤。将DCM层分离并浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(7mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4.61(brs，0.5H)，4.33-4.17(m，1H)，3.90-3.51(m，5.5H)，3.45-3.27(m，1.5H)，3.01-2.67(m，3.5H)，2.67-2.41(m，3.5H)，2.27(brs，1H)，2.14-1.99(m，1.5H)，1.84-1.43(m，10H)，1.35-1.13(m，3H)。MS(ESI)：C24H33Cl2N3O3理论值481；实测值482[M+H]+。
实施例59&60
N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺&N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺(E59&E60)
将N-(2,5-二氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺(E58)(20mg)用手性SFC分离，得到标题的两种化合物(6mg和7mg)。异构体1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(d，J＝1.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，4.78(brs，0.5H)，4.44(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.14(brs，0.5H)，3.98(dd，J＝8.7，6.9Hz，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.79(q，J＝7.5Hz，1H)，3.69(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.58-3.46(m，3H)，3.39(t，J＝12.2Hz，0.5H)，3.07-2.92(m，0.5H)，2.90-2.73(m，3H)，2.67(d，J＝11.0Hz，1H)，2.55(d，J＝8.0Hz，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.97-1.61(m，9H)，1.41-1.22(m，3H)。MS(ESI)：C24H33Cl2N3O3理论值481；实测值482[M+H]+。异构体2：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(d，J＝1.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，4.78(brs，0.5H)，4.44(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.14(brs，0.5H)，3.98(dd，J＝8.7，6.9Hz，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.79(q，J＝7.5Hz，1H)，3.69(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.58-3.45(m，3H)，3.39(t，J＝13.1Hz，0.5H)，3.05-2.92(m，0.5H)，2.90-2.73(m，3H)，2.67(d，J＝11.0Hz，1H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.10(t，J＝11.9Hz，1H)，1.97-1.63(m，9H)，1.41-1.26(m，3H)。MS(ESI)：C24H33Cl2N3O3理论值481；实测值482[M+H]+。
实施例61&62
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺&N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺(E61&E62)
将2-(4-羟基环己基)乙酸(D3，150mg)和HATU(361mg)加至(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，332mg)在DMF(20mL)中的溶液中，将反应混合物在室温继续搅拌6小时。加入水(20mL)并用EtOAc(50mL)萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩并将残余物用制备型HPLC纯化，得到两种化合物(48mg和18mg)，其为白色固体。异构体1：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.35(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.47(d，J＝4.4Hz，1H)，4.19(d，J＝10.1Hz，1H)，3.75(d，J＝12.9Hz，0.5H)，3.45-3.36(m，2H)，3.36-3.33(m，1H)，3.17(t，J＝12.1Hz，0.5H)，2.97-2.86(m，1H)，2.81-2.68(m，1.5H)，2.60(d，J＝9.5Hz，1H)，2.21(d，J＝6.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14-1.45(m，15H)，1.29-0.95(m，7H)。MS(ESI)：C27H40ClN3O3理论值489；实测值490[M+H]+。异构体2：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.37(s，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.30(d，J＝3.2Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，3.79-3.70(m，1.5H)，3.46-3.36(m，2H)，3.18(t，J＝11.7Hz，0.5H)，2.91(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，2.81-2.68(m，1.5H)，2.65-2.57(m，1H)，2.26(d，J＝7.3Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.13-1.38(m，19H)，1.27-1.05(m，3H)。MS(ESI)：C27H40ClN3O3理论值489；实测值490[M+H]+。
实施例63-70
实施例63-70使用与E61和E62所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E63:N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-((1r,4S)-4-羟基环己基)乙酰胺
E64:N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-((1s,4R)-4-羟基环己基)乙酰胺
E65:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
E66:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
E67:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
E68:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
E69:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((R)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
E70:N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((S)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺
实施例71
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺，三氟乙酸盐(E71)
在室温，向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，115.5mg)和2-氰基异烟酸(56.6mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(194.0mg)和DIPEA(0.173mL)。将所得反应混合物搅拌过夜。用DCM(15mL)稀释，用水(10mL)洗涤，将有机层分离，然后真空除去溶剂。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(73.9mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.93(d，J＝4.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.15(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.58(s，2H)，4.63(brs，1H)，4.35(brs，2H)，4.18(d，J＝14.9Hz，0.5H)，3.65-3.48(m，0.5H)，3.47-3.33(m，2H)，3.25-2.84(m，3.5H)，2.35(s，3H)，1.99-1.55(m，8H)，1.52-1.21(m，3H)。MS(ESI)：C26H30ClN5O2理论值479；实测值480[M+H]+。
实施例72-76
实施例72-76使用与E71所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E72(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-氰基异烟酰胺，三氟乙酸盐
E73(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺，三氟乙酸盐
E74(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E75(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基异烟酰胺
E76(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
实施例77
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺，三氟乙酸盐(E77)
在室温，向(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基乙酮(D169，122.8mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入6-氰基烟酸(61.9mg)、DMAP(4.9mg)和EDC(165.5mg)。将所得反应混合物搅拌过夜。用DCM(15mL)稀释，用水(10mL)洗涤。将有机层分离，然后真空除去溶剂。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(100.9mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：9.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.66(brs，0.5H)，4.57-4.41(m，2.5H)，4.07(brs，0.5H)，3.76-3.41(m，3H)，3.27-2.98(m，2H)，2.51-2.26(m，5H)，1.35(brs，3H)，1.07-0.93(m，1H)，0.63-0.48(m，2H)，0.25-0.11(m，2H)。MS(ESI)：C25H28ClN5O2理论值465；实测值466[M+H]+。
实施例78
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基烟酰胺，三氟乙酸盐(E78)
在室温，向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，115.5mg)和6-氰基烟酸(57.2mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(255.3mg)和DIPEA(0.173mL)。将所得反应混合物搅拌过夜。用DCM(15mL)稀释，用水(10mL)洗涤。将有机层分离，然后真空除去溶剂。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(90.4mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：9.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，4.67(brs，1H)，4.54-4.38(m，2H)，4.21(d，J＝14.4Hz，0.5H)，3.65-3.40(m，2.5H)，3.29-2.99(m，3.5H)，2.36(s，3H)，2.00-1.56(m，8H)，1.52-1.21(m，3H)。MS(ESI)：C26H30ClN5O2理论值479；实测值480[M+H]+。
实施例79
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氰基-6-甲基烟酰胺，三氟乙酸盐(E79)
向(S)-1-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-环丙基乙酮(D169，120.9mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入5-氰基-6-甲基烟酸(D117，62.8mg)、HATU(274mg)和DIPEA(0.126mL)。将反应混合物搅拌过夜。该反应完成后，将混合物送至MDAP进行纯化(酸性条件)，得到标题化合物(62.5mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：9.21(s，1H)，8.64(s，1H)，7.55(s，2H)，4.63(brs，1H)，4.46(brs，1H)，4.29(brs，2H)，4.11-3.92(m，1H)，3.65-3.46(m，1H)，3.20-2.90(m，3H)，2.84(s，3H)，2.54-2.21(m，5H)，1.50-1.22(m，3H)，1.01(brs，1H)，0.56(d，J＝7.6Hz，2H)，0.19(d，J＝4.2Hz，2H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-77.2。MS(ESI)：C26H30ClN5O2理论值479，实测值480[M+H]+。
实施例80
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺(E80)
将(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，二盐酸盐(D254，3000mg)、2-环丙基乙酸(777mg)、HATU(3689mg)和DIPEA(3344mg)在DCM(20mL)中的混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(100mL)，用DCM萃取两次(2×100mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液浓缩至干。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(1802mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.87(s，1H)，8.08(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，4.67-4.70(m，0.5H)，4.33(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.15(m，0.5H)，3.74(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.55-3.47(m，2H)，3.42-3.36(m，0.5H)，3.00-2.93(m，0.5H)，2.83-2.86(m，1H)，2.75,(d，J＝11.6Hz，1H)，2.61(d，J＝2.8Hz，3H)，2.47-2.42(m，0.5H)，2.31(s，3H)，2.26-2.15(m，2.5H)，2.09-2.00(m，1H)，1.35-1.24(m，3H)，1.04-0.96(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.17-0.20(m，2H)。MS(ESI)：C25H30ClFN4O2理论值472；实测值473[M+H]+。
实施例81-90
实施例81-90使用与E80所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E81(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
E82(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E83(S)-N-(5-氰基-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[2.3]己-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
E84 N-(3-(((3S)-4-(二环[3.1.0]己-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氰基-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E85(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲氧基烟酰胺，三氟乙酸盐
E86(S)-5-氯-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E87(S)-5-氯-N-(3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E88(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氰基-4-甲基戊酰胺
E89(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基-4-(螺[2.3]己-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
E90 N-(3-(((3S)-4-(二环[3.1.0]己-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺
实施例91&92
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺&(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(E91&E92)
将2-环丙基乙酸(50.8mg)和HATU(92mg)加至(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(4-羟基环己基)乙酰胺(D247，100mg)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃搅拌6小时。将反应混合物加入水(20mL)中并用DCM(100mL)萃取。将有机层分离，干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝1:1)然后用MDAP纯化，得到标题化合物(10mg和15mg)，其为黄色固体。异构体1:1H NMR(500MHz，MeOD-d4)：7.31(brs，1H)，7.23(s，1H)，4.69(brs，0.5H)，4.39-4.32(m，0.5H)，4.18(brs，0.5H)，3.94(brs，1H)，3.73-3.71(m，0.5H)，3.52-3.26(m，3H)，2.97-2.90(m，0.5H)，2.86-2.81(m，1H)，2.72(d，J＝11.5Hz，1H)，2.45-2.43(m，1H)，2.38-2.18(m，8H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.62-1.55(m，5.5H)，1.35(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.25(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.01(brs，1H)，0.58-0.54(m，2H)，0.20(brs，2H)。MS(ESI)：C26H38ClN3O3理论值475；实测值[M+H]+。异构体2:1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，4.69(brs，1H)，4.35-4.32(m，0.5H)，4.15(brs，0.5H)，3.73-3.70(brs，0.5H)，3.55-3.35(m，4H)，3.00-2.95(m，0.5H)，2.88-2.80(m，1H)，2.72(d，J＝11.0Hz，1H)，2.47-2.43(m，0.5H)，2.32-2.17(m，8H)，2.09-1.97(m，3H)，1.89-1.80(m，3H)，1.35-1.13(m，7H)，1.00(brs，1H)，0.57-0.53(m，1.5H)，0.20(brs，1.5H)。MS(ESI)：C26H38ClN3O3理论值475；实测值[M+H]+。
实施例93
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺(E93)
向(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-6-氰基-5-甲基烟酰胺(D252，50mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入2-环丙基乙酸(12.58mg)、HATU(57.3mg)和DIPEA(0.066mL)。搅拌8小时后，将混合物浓缩，将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(17mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.09-9.06(brs，1H)，8.61(brs，0.5H)，8.45(m，0.5H)，8.27(s，1H)，7.61(s，1H)，7.18(brs，1H)，4.63(brs，0.5H)，4.23-4.14(m，0.5H)，3.98(brs，0.5H)，3.58-3.26(m，3H)，2.83-2.71(m，1H)，2.66(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.40-2.31(m，0.5H)，2.27(s，3H)，2.25-2.00(m，3H)，1.90-1.80(m，0.5H)，1.34-1.08(m，3.5H)，1.00(brs，1H)，0.55(brs，2H)，0.19-0.11(d，J＝4.0Hz，2H)。MS(ESI)：C26H30ClN5O2理论值479；实测值480[M+H]+。
实施例94&95
顺式N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环戊基)乙酰胺&反式N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环戊基)乙酰胺(E94&E95)
在0℃，向N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代环戊基)乙酰胺(D201，150mg)在乙醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(196mg)。将反应混合物在20℃搅拌6小时。将混合物浓缩并向该残余物中加入水(20mL)，用EtOAc(20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，然后用手性HPLC纯化，得到两种异构体(10mg和40mg)，其为黄色固体。
异构体1:1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.34(s，1H)，7.23(d，J＝10.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.5Hz，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.47-4.45(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.02(brs，1H)，3.78-3.72(m，0.5H)，3.45-3.39(m，2H)，3.23-3.15(m，0.5H)，2.95-2.88(m，1H)，2.77-2.70(m，1.5H)，2.66-2.61(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.20-1.92(m，6H)，1.90-1.37(m，13H)，1.35-1.09(m，5H)。MS(ESI)：C26H38FN3O3理论值459；实测值460[M+H]+。异构体2:1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.37(s，1H)，7.19(d，J＝10.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，1H)，4.55(brs，0.5H)，4.23-4.16(m，1H)，3.78-3.65(m，1.5H)，3.44-3.36(m，2H)，3.22-3.15(m，0.5H)，2.95-2.88(m，1H)，2.80-2.70(m，1.5H)，2.66-2.60(m，1H)，2.22-1.39(m，20H)，1.30-1.07(m，5H)。MS(ESI)：C26H38FN3O3理论值459；实测值460[M+H]+。
实施例96&97
顺式(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环丁基)乙酰胺&反式(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基环丁基)乙酰胺(E96&E97)
向(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-氧代环丁基)乙酰胺(D202，320mg)在MeOH(2mL)中的冰冷溶液中加入NaBH4(26.3mg)。将反应混合物在0℃搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用制备型HPLC和手性HPLC纯化，得到标题化合物(10mg和10mg)，其为白色固体。异构体1:1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.70(s，1H)，7.01(s，1H)，6.92(s，1H)，4.69(brs，1H)，4.33(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.19-4.11(m，1H)，4.08-4.03(m，0.5H)，3.59(d，J＝12.8Hz，1H)，3.39-3.20(m，3H)，2.86-2.64(m，2H)，2.56(d，J＝10.8Hz，2H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)，1.93-1.67(m，8H)，1.50(brs，2H)，1.25-1.05(m，5H)。MS(ESI)：C25H36ClN3O3理论值461；实测值462[M+H]+。异构体2:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.38(brs，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.54(brs，0.5H)，4.28-4.18(m，1.5H)，3.76-3.73(m，0.5H)，3.30(brs，3H)，3.21-3.15(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.80-2.67(m，1.5H)，2.65-2.57(m，1H)，2.48-2.43(m，2H)，2.16(s，3H)，2.13-1.94(m，5H)，1.90-1.45(m，7H)，1.24-1.09(m，5H)。MS(ESI)：C25H36ClN3O3理论值461；实测值462[M+H]+。
实施例98
N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基环己基)乙酰胺(E98)
向N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代环己基)乙酰胺(D200，100mg)在乙醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(127mg)。将反应混合物在20℃搅拌6小时。将混合物浓缩并向该残余物中加入水(20mL)，然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物，将其用MDAP纯化，得到标题化合物(8mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.33(s，1H)，7.21(d，J＝11.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(brs，0.5H)，4.42-4.19(m，1.5H)，3.90-3.80(m，1H)，3.76-3.72(m，0.5H)，3.45-3.37(m，2H)，3.19-3.15(m，0.5H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.71(m，1.5H)，2.70-2.55(m，1H)，2.35-2.08(m，6H)，2.06-1.75(m，2.5H)，1.75-1.30(m，14H)，1.28-1.00(m，5H)。MS(ESI)：C27H40FN3O3理论值473；实测值474[M+H]+。
实施例99
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-((1-氰基环丙基)甲氧基)乙酰胺，三氟乙酸盐(E99)
向1-(羟基甲基)环丙烷甲腈(D86，47.8mg)在无水THF(3mL)中的溶液中加入碘化钠(59.1mg)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后加入(S)-2-氯-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺(D257，140mg)和碘化钠(59.1mg)。将反应混合物在18℃搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1)和MDAP，得到标题化合物(20mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.68(s，1H)，7.35(s，1H)，4.45(brs，1H)，4.18(s，3H)，4.14-4.10(m，1H)，3.58(s，2H)，3.45-3.36(m，1H)，3.21(brs，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.24(s，3H)，1.80-1.53(m，9.5H)，1.26(brs，1.5H)，1.24(m，2H)，1.16(d，J＝4.8Hz，2H)，1.05-1.02(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-74.0。MS(ESI)：C26H35ClN4O3理论值486；实测值487[M+H]+。
实施例100-101
实施例100-101使用与E99所述类似的步骤制备。
E100(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E101(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-氰基-2-甲基丙氧基)乙酰胺
实施例102
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(E102)
将(S)-2-氯-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺(D257，50mg)、K2CO3(32.4mg)和氮杂环丁烷-3-醇(17.14mg)在DMF(5mL)中的溶液在室温在氮气下搅拌过夜。加入水(10mL)，用EtOAc(20mL)萃取。将有机层浓缩并将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(28.0mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.07(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.80(brs，0.5H)，4.60-4.52(m，1H)，4.44-4.41(brs，0.5H)，4.13(brs，0.5H)，3.85(dd，J＝8.0，6.0Hz，2H)，3.68-3.62(m，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.36-3.16(m，3.5H)，3.24-3.20(m，2H)，2.92-2.60(m，3.5H)，2.26(s，3H)，2.22-2.18(m，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.85-1.70(m，8H)，1.32(d，J＝6.4Hz，1.5H)，1.23(d，J＝6.8Hz，1.5H)。MS(ESI)：C24H35ClN4O3理论值460；实测值461[M+H]+。
实施例103
(R)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-丙基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(E103)
将3-(甲基磺酰基)丙酸(72.5mg)在SOCl2(2mL)中的混合物回流2小时。然后将混合物减压浓缩至干，得到粗制酰氯。在0℃，将上述酰氯溶于DCM(4mL)并缓慢加至(R)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-丙基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D177，90mg)和TEA(0.033mL)在DCM(12mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时，用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其为棕色油，将其用MDAP纯化，得到标题化合物(90mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.66-7.59(m，2H)，7.15(brs，1H)，4.63(brs，0.5H)，4.46-4.42(m，0.5H)，3.88(brs，0.5H)，3.71-3.67(m，0.5H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42-3.31(m，3H)，3.04-3.00(m，5H)，2.88-2.73(m，4H)，2.23(s，3H)，2.16-1.98(m，3H)，1.86-1.58(m，8H)，1.23-1.21(m，2H)，0.96-0.90(m，3H)。MS(ESI)：C25H38ClN3O4S理论值511；实测值512[M+H]+。
实施例104
N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐(E104)
向N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(四氢噻吩-3-基)乙酰胺(D256，32mg)在TFA(1mL)中的溶液中加入30％过氧化氢(9.11mg)。将混合物搅拌10min，将其用甲醇(2mL)稀释并用MDAP纯化，得到标题化合物(34mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，4.62(brs，1H)，4.30-4.10(m，3H)，3.67-3.65(m，0.5H)，3.55-3.45(m，1H)，3.20-3.15(m,1H)，3.15-3.00(m，4H)，3.00-2.80(m，3H)，2.75-2.60(m，2.5H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，1.97-1.55(m，10H)，1.38-1.26(m，3H)。19F(376MHz，MeOD-d4)：-77.2。MS(ESI)：C25H36ClN3O4S理论值509；实测值510[M+H]+。
实施例105-108
实施例105-108使用与E104所述类似的步骤制备。
E105 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢噻吩-2-基)乙酰胺
E106 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E107 N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)环丁烷甲酰胺
E108(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)环丁烷甲酰胺
实施例109
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(E109)
将N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，二盐酸盐(D238，100mg)和TEA(0.054mL)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中逐渐加入乙酰氯(0.017mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水(10mL)，分离该DCM层并将水层用DCM(10mL)再次萃取。将合并的DCM层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(27mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(td，J＝10.6，2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.61(brs，0.5H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，3.81(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.70(dd，J＝10.0，7.2Hz，0.5H)，3.64-3.55(m，1H)，3.54-3.43(m，3H)，3.32-3.13(m，1.5H)，3.05-2.93(m，1.5H)，2.89-2.76(m，1.5H)，2.74-2.62(m，1.5H)，2.55-2.48(m，2H)，2.22(d，J＝2.8Hz，3H)，2.19-2.02(m，2H)，1.99(s，3H)，1.96-1.50(m，10H)，1.37-1.13(m，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-117.9。MS(ESI)：C27H39FN4O3理论值486；实测值487[M+H]+。
实施例110-126
实施例110-126使用与E109所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E110(1r,3S)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E111(1s,3R)-3-乙酰氨基-N-(3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)环丁烷甲酰胺，三氟乙酸盐
E112(S)-1-乙酰基-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
E113(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(1-丙酰基氮杂环丁-3-基)乙酰胺
E114(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
E115(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
E116(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
E117(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺
E118(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺
E119(R)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)哌啶-3-甲酰胺
E120(S)-1-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
E121(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-1-丙酰基吡咯烷-2-甲酰胺
E122(S)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-1-异丁酰基吡咯烷-2-甲酰胺
E123(S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺
E124(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(N-甲基乙酰氨基)丙酰胺
E125(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-(N-甲基乙酰氨基)丁酰胺
E126 4-乙酰基-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吗啉-2-甲酰胺，三氟乙酸盐
实施例127
(S)-2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺(E127)
用移液管向(S)-2-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺，三氟乙酸盐(D235，54.9mg)在乙腈(2mL)中的溶液中加入Et3N(41μL)，然后加入丙酰氯(15μL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物送至MDAP进行纯化(碱性洗脱液)，得到标题化合物(21.6mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，4.66(brs，0.5H)，4.38(t，J＝8.6Hz，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.16(t，J＝9.2Hz，1H)，3.99(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)，3.83(d，J＝13.9Hz，0.5H)，3.75(dd，J＝9.8，5.9Hz，1H)，3.40-3.53(m，2H)，3.40-3.34(m，0.5H)，3.14-2.90(m，2.5H)，2.88-2.75(m，3H)，2.75-2.66(m，1H)，2.25(s，3H)，2.20-1.50(m，12H)，1.40-1.15(m，3H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ESI)：C27H39ClN4O3理论值502；实测值503[M+H]+。
实施例128
(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(E128)
将(S)-N-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(D241，100mg)和TEA(0.05mL)溶于DCM(10mL)。向该溶液中逐渐加入MsCl(0.022mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将水(10mL)加至该反应混合物中以淬灭该反应。将DCM层分离并将水层用DCM(10mL)再次萃取。将合并的DCM层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(53mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.51(s，1H)，7.21(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47(brs，0.5H)，4.20-4.07(m，1H)，4.03-3.91(m，4H)，3.68(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.56(五重峰，J＝7.6Hz，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.12(t，J＝12.0Hz，0.5H)，2.96(s，3H)，2.85(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，2.77-2.49(m，2.5H)，2.09(s，3H)，2.05-1.37(m，10H)，1.23-0.99(m，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-117.8。MS(ESI)：C24H35FN4O4S理论值494；实测值495[M+H]+。
实施例129
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙酰胺，三氟乙酸盐
E129使用与E128所述类似的步骤制备。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.88(brs，0.5H)，4.52(brs，1H)，4.26(brs，2H)，4.13-3.98(m，2.5H)，3.51-3.23(m，3H)，3.18-2.78(m，10H)，2.21(s，3H)，1.90-1.46(m，8H)，1.40-1.08(m，3H)。MS(ESI)：C23H35ClN4O4S理论值498；实测值499[M+H]+。
实施例130&131
2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺&2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺(E130&E131)
向N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(D225，120mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入乙酰氯(20.43mg)和三乙胺(79mg)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，得到白色固体，将其用制备型手性HPLC纯化(OZ-H柱(5μm，4.6×250mm)，柱温为40℃，以10mM DEA缓冲液/正己烷和10mM DEA缓冲液/EtOH作为移动相，流速为60g/min)，得到标题化合物(10mg和12mg)。异构体1:1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77-7.73(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，4.76(brs，0.5H)，4.45-4.36(m，0.5H),4.12(brs，0.5H)，3.83-3.75(m，1H)，3.70-3.54(m，1.5H)，3.50-3.26(m，4H)，3.22-3.10(m，1H)，2.93-2.70(m，3.5H)，2.64-2.40(m，3H)，2.35-2.26(m，0.5H)，2.22(s，3H)，2.20-2.13(m，2H)，2.06(s，3H)，1.96-2.02(m，2H)，1.90-1.68(m，7H)，1.31-1.20(m，3H)。MS(ESI)：C27H39ClN4O3理论值502，实测值503[M+H]+。异构体2:1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77-7.71(m，1H)，7.23-7.14(brs，1H)，7.10(brs，1H)，4.76(brs，0.5H)，4.12(brs，0.5H)，4.06-3.97(m，0.5H)，3.83-3.76(m，1H)，3.70-3.54(m，1.5H)，3.50-3.26(m，4H)，3.22-3.11(m，1H)，2.94-2.70(m，3.5H)，2.64-2.42(m，3H)，2.35-2.27(m，0.5H)，2.23(s，3H)，2.20-2.13(m，2H)，2.05(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.90-1.66(m，7H)，1.33-1.19(m，3H)。MS(ESI)：C27H39ClN4O3理论值502，实测值503[M+H]+。
实施例132-135
实施例132-135使用与E130和E131所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E132&E133:2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺&2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺
E134&E135 2-((S)-1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺&2-((R)-1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)乙酰胺
实施例136
(S)-N5-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺(E136)
将6-氨基甲酰基烟酸(D122，100mg)和DIPEA(0.150mL)溶于DMF(3mL)中。向该溶液中逐渐加入HATU(217mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后向该混合物中加入(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，100mg)，将其在室温搅拌2天。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(30mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.32(s，1H)，9.14(d，J＝0.9Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.27(brs，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(brs，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.56(brs，0.5H)，4.21(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.53-3.41(m，2H)，3.19(t，J＝11.6Hz，0.5H)，2.92(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，2.84-2.70(m，1.5H)，2.64(d，J＝9.0Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.18-1.42(m，10H)，1.30-1.04(m，3H)。MS(ESI)：C26H32ClN5O3理论值497；实测值496[M-H]-。
实施例137-138
实施例137-138使用与E136所述类似的步骤制备。
E137(S)-N5-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺
E138(S)-N5-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺
实施例139
(S)-N5-(3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-N2-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺，三氟乙酸盐(E139)
将(S)-5-((3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-甲酸，三氟乙酸盐(D258，80mg)和DIPEA(0.070mL)溶于DMF(3mL)中。向该溶液中逐渐加入HATU(82mg)。将反应混合物在室温搅拌10min。然后将甲胺盐酸盐(14.49mg)加至该混合物中，将其在室温搅拌过夜。加入水(10mL)，用EtOAc(2×10mL)萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用MADP纯化，得到标题化合物(27mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：9.17(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.28-8.17(m，1H)，7.41–7.33(m，2H)，4.98(brs，0.5H)，4.67(brs，1H)，4.45(brs，2H)，4.20(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.66-3.37(m，2.5H)，3.29-3.01(m，3.5H)，3.00(s，3H)，2.35(s，3H)，2.03-1.55(m，8H)，1.50-1.20(m，3H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-77.2，-116.9。MS(ESI)：C27H34FN5O3理论值495；实测值496[M+H]+。
实施例140
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环丁烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺(E140)
在室温，向(S)-4-(5-氰基-2-甲基-3-(6-甲基烟酰氨基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-鎓，二盐酸盐(D245，50mg)和三乙胺(55.5mg)在DCM(4mL)中的溶液中加入环丁烷羰基氯(32.5mg)。将反应混合物在室温搅拌1小时。溶剂真空除去，将粗产物用MDAP纯化，得到标题化合物(26.3mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.22(s，1H)，9.03(s，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，4.51(brs，0.5H)，4.16(d，J＝12.3Hz，0.5H)，3.91(brs，0.5H)，3.56-3.40(m，2.5H)，3.11(t，J＝12.8Hz，0.5H)，2.84-2.58(m，3.5H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)，2.25-1.65(m，8H)，1.24-1.07(m，3H)。MS(ESI)：C26H31N5O2理论值445；实测值446[M+H]+。
实施例141-145
实施例141-145使用与E140所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E141(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
E142(S)-3-氰基-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺
E143(S)-5-氯-N-(5-氟-3-((4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
E144(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-5-氯-6-甲基烟酰胺
E145(S)-5-氯-N-(5-氯-3-((4-(环丙烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
实施例146
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，三氟乙酸盐(E146)
向5-氟-6-甲基烟酸(D113，57.0mg)在DCM(10mL)中的混悬液中滴加草酰氯(0.048mL)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂，然后用DCM(1mL)再溶解，加至(S)-3-氨基-5-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲腈(D174，80mg)和DIPEA(0.128mL)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。用DCM(20mL)稀释，然后用盐水(20mL)洗涤。将DCM层分离，用MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩并用MADP纯化，得到标题化合物(51mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.88(s，1H)，8.09(dd，J＝9.7，1.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.85(s，1H)，4.59(brs，1H)，4.31(brs，2H)，3.99(brs，1H)，3.71-3.32(m，2H)，3.23-2.68(m，3H)，2.61(d，J＝2.8Hz，3H)，2.53-2.15(m，5H)，1.48-1.22(m，3H)，1.07-0.93(m，1H)，0.60-0.49(m，2H)，0.23-0.13(m，2H)。19F NMR(376MHz，MeOD-d4)：-77.4，-125.2。MS(ESI)：C26H30FN5O2理论值463；实测值464[M+H]+。
实施例147-148
实施例147-148使用与E146所述类似的步骤制备。
E147(S)-N-(5-氰基-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(氟甲基)烟酰胺，三氟乙酸盐
E148(S)-N-(3-((4-丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺
实施例149
(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺(E149)
向(S)-3-氨基-5-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲腈(D173，330mg)和三乙胺(98mg)在无水DCM(3mL)中的溶液中滴加3-(二氟甲基)苯甲酰氯(D127，185mg)在无水DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。该反应完成后，将混合物用盐水洗涤并将有机层浓缩得到粗产物，将其用MDAP纯化，得到标题化合物(260mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.30(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.16(t，J＝55.6Hz，1H)，4.56(brs，0.5H)，4.20(brs，1H)，3.80-3.70(m，0.5H)，3.55-3.47(m，2H)，3.20-3.15(m，0.5H)，2.95-2.90(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.66-2.60(m，1.5H)，2.33(s，3H)，2.27-1.80(m，2H)，1.75-1.48(m，8H)，1.26-1.15(m，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：-109.9，-110.1。MS(ESI)：C28H32F2N4O2理论值494；实测值495[M+H]+。
实施例150-151
实施例150-151使用与E149所述类似的步骤制备，其中具体的反应碱或溶剂列于下表。
E150(S)-N-(5-氰基-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(二氟甲基)异烟酰胺，三氟乙酸盐
E151(S)-5-氯-N-(3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯基)-6-甲基烟酰胺
实施例152&153
(顺式)N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酰胺&(反式)N-(5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酰胺(E152&E153)
在-50℃，向2-((5-氯-3-(((S)-4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(D195，100mg)在THF(20mL)中的混合物中加入甲基氯化镁(3M的乙醚溶液，0.210mL)，历时20分钟。将反应混合物温热至0℃并在0℃搅拌3小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭，然后过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱纯化(200-300目，用石油醚/EtOAc 1:1洗脱)，得到黄色固体，将其用制备型手性色谱纯化，得到标题化合物(10mg和7mg)。异构体1:1H NMR(500MHz，MeOD-d4)：7.34(brs，1H)，7.21(s，1H)，4.68(brs，0.5H)，4.32-4.24(m，1H)，3.86-3.83(m，0.5H)，3.52-3.44(m，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.85-2.81(m，1H)，2.73-2.71(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.91-1.52(m，11H)，1.36-1.18(m，10H)，1.10-1.02(m，1H)。MS(ESI)：C26H38ClN3O3理论值475；实测值476[M+H]+。异构体2:1H NMR(500MHz，MeOD-d4)：7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.68(brs，0.5H)，4.34-4.31(m，1H)，3.86-3.83(m，0.5H)，3.52-3.44(m，2H)，3.04-3.00(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.28(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.92-1.61(m，9H)，1.55-1.53(m，1H)，1.28-1.18(m，11H)，1.10-1.02(m，2H)。MS(ESI)：C26H38ClN3O3，理论值475；实测值476[M+H]+。
实施例154
(S)-N1-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-N4,N4-二甲基琥珀酰胺(E154)
向(S)-(4-(3-氨基-5-氯-2-甲基苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(D157，400mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入琥珀酸酐(129.1mg)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(13.97mg)。将反应混合物搅拌6天。将混合物用水(5mL)洗涤并将有机层浓缩至干，得到粗产物(S)-4-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸(490.3mg)。向(S)-4-((5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸(153.9mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入二甲基胺盐酸盐(84.3mg)和HATU(227.9mg)，然后加入DIPEA(0.25mL)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物送至MDAP进行纯化(碱性洗脱)，得到标题化合物(100.7mg)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)：7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，4.66(brs，0.5H)，4.36-4.21(m，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.52-3.40(m，2H)，3.39-3.33(m，0.5H)，3.09(s，3H)，3.05-2.97(m，1.5H)，2.95(s，3H)，2.82(d，J＝11.0Hz，1H)，2.78-2.67(m，5H)，2.26(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.92-1.54(m，8H)，1.39-1.15(m，3H)。MS(ESI)：C25H37ClN4O3理论值476；实测值477[M+H]+。
实施例155
(S)-N-(5-氯-3-((4-(环戊基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺(E155)
E155使用与E154所述类似的步骤制备。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)：7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，4.66(brs，0.5H)，4.37-4.20(m，1H)，3.83(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.54(t，J＝6.7Hz，2H)，3.50-3.36(m，4.5H)，3.07-2.90(m，1.5H)，2.82(d，J＝10.5Hz，1H)，2.78-2.64(m，5H)，2.26(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，2.08-1.55(m，13H)，1.39-1.15(m，3H)。MS(ESI)：C27H39ClN4O3理论值501；实测值503[M+H]+。
实施例156
(S)-N-(5-氯-3-((4-(2,2-二氟丁酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺(E156)
向2,2-二氟丁酸(50mg)、HATU(229mg)和DIPEA(104mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入(S)-N-(5-氯-2-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺(D254，173mg)。将混合物在45℃搅拌15小时。将反应用水淬灭，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用MDAP纯化，得到标题化合物(14mg)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.89(s，1H)，8.09(dd，J＝9.9，1.6Hz，1H)，7.44-7.27(m，2H)，4.65(brs，0.5H)，4.49(brs，0.5H)，4.29(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.07(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.53(s，2H)，3.51-3.41(m，0.5H)，3.14(t，J＝12.3Hz，0.5H)，2.94-2.83(m，1H)，2.78(d，J＝11.3Hz，1H)，2.59(brs，3H)，2.37-2.30(m，3H)，2.29-2.02(m，4H)，1.50-1.21(m，3H)，1.07(td，J＝7.4，2.8Hz，3H)。MS(ESI)：C24H28ClF3N4O2理论值496；实测值497[M+H]+。
生物学数据
如上所述，所述式I化合物是RORγ调节剂且用于治疗由RORγ介导的疾病。式I化合物的生物活性可使用用于确定作为RORγ调节剂的候选化合物的活性的任意合适测试以及组织和体内模型进行确定。
荧光能量转移(FRET)测试
该测试是在384-孔板上(Greiner 784076，Longwood，FL)，在由50mM NaF、50mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH 7.5、50μM 3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基氨基]-丙磺酸盐、0.1mg/mL牛血清白蛋白和10mM二硫基苏糖醇组成的测试缓冲液中进行的。总体积为10μL/孔。通过将适当量的生物素化SRC和铕标记的链霉亲和素(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Waltham，MA)加至测试缓冲液中，其最终浓度分别是27和3.3nM，来制备所述铕标记的SRC1溶液。别藻蓝蛋白(APC)-标记的-LBD溶液通过加入适当量的生物素化RORγ-LBD和APC-标记的链霉亲和素(CR130-100；PerkinElmer Life and Analytical Sciences)至各自最终浓度为33nM来制备。在室温培养15min后，加入20倍过量的生物素以阻断剩余游离的链霉亲和素。然后将等体积的铕标记的SRC-和APC-标记的RORγ-LBD与0.2μM替代激动剂N-(2-氯-6-氟苄基)-N-((2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)苯磺酰胺(Zhang，W.，等人，Mol.Pharmacol.2012，82，583-590)混合并以10μL体积/孔分配于384孔测试板中。所述384孔测试板在预先分配至各孔中的DMSO中具有100nL的测试化合物。将板在室温培养1h，然后在配置用于铕-APC标记的LANCE模式下的ViewLux(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)上读取。收集数据，然后通过Activitybase分析。
双重荧光共振能量转移(FRET)测试
该测试是基于这样的知识，即核受体以配体依赖性方式与辅因子(转录因子)相互作用。RORγ是典型的核受体，即其在配体结合域(LBD)中具有与辅激活因子相互作用的AF2结构域。相互作用的位点被绘图为辅激活因子SRC1(2)序列的LXXLL基序。含有LXXLL基序的短肽序列模拟全长辅激活因子的行为。
该测试测量辅激活因子肽与纯化的细菌表达的RORγ配体结合域(RORγ-LBD)的配体介导的相互作用，来间接评估配体结合。在不存在配体的情况下，RORγ具有与辅激活因子SRC1(2)的相互作用的基础水平，从而有可能发现抑制或增强RORγ/SRC1(2)相互作用的配体。
材料
产生RORγ-LBD细菌表达质粒
人RORγ配体结合域(RORγ-LBD)在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中表达为氨基末端多组氨酸标记的融合蛋白。将编码该重组蛋白的DNA亚克隆至修饰的pET21a表达载体(Novagen)中。将修饰的多组氨酸标记(MKKHHHHHHLVPRGS)在框(frame)中融合至人RORγ序列的残基263-518。
蛋白质纯化
将约50g大肠杆菌细胞团粒再悬浮于300mL裂解缓冲液(30mM咪唑pH 7.0和150mM NaCl)中。通过超声处理裂解细胞，然后通过在4℃以20,000g离心30分钟来除去细胞碎片。澄清的上清液过滤通过0.45uM乙酸纤维素膜滤器。将澄清的裂解液装载至柱(XK-26)上，所述柱用ProBond镍螯合树脂(Invitrogen)填充，用30mM咪唑pH 7.0和150mM NaCl预平衡。用平衡缓冲液洗涤至基线吸收后，将柱用30-500mM咪唑pH 7.0的梯度展开。将含有RORγ-LBD蛋白的柱级份汇集并浓缩至体积5ml。将浓缩的蛋白质装载至Superdex 200柱上，所述柱用20mM Tris-Cl pH 7.2和200mM NaCl预平衡。将含有期望的RORγ-LBD蛋白的级份汇集在一起。
蛋白质生物素化
如下对纯化的RORγ-LBD进行缓冲液更换：相对PBS[100mM磷酸钠，pH 8和150mM NaCl]彻底透析[至少20体积的(>8000x)的3次更换]。RORγ-LBD在PBS中的浓度为约30uM。将5倍克分子浓度过量的NHS-LC-Biotin(Pierce)加入最小体积的PBS中。将该溶液在周围室温孵育60分钟，并不时轻轻混合。修饰的RORγ-LBD相对2次缓冲液更换-含有5mM DTT、2mM EDTA和2％蔗糖的TBS pH 8.0–进行透析，每次至少20倍体积。将修饰的蛋白质分配成等份，在干冰上冷冻，并在-80℃贮存。对生物素化的RORγ-LBD进行质谱分析以揭示经生物素化试剂修饰的程度。一般而言，约95％的所述蛋白质具有至少一个生物素化位点，以及生物素化的总体程度遵循范围为1-5个的多个位点的正态分布。使用类似方法产生对应于辅激活因子甾体激素受体共活化物SRC1(2)的氨基酸676至700(CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的生物素化的肽。
测试
制备铕标记的SRC1(2)肽：生物素化的SRC1(2)溶液如下制备：从100uM储备溶液中加入适量的生物素化的SRC1(2)至含有10mM新鲜添加的DTT(来自固体)的缓冲液，得到40nM的最终浓度。然后将适量的铕标记的链霉亲和素加到于管中的生物素化的SRC1(2)溶液中，得到10nM的最终浓度。将管轻轻倒置并在室温孵育15分钟。加入来自10mM储备溶液的过量20倍的生物素，然后将管轻轻倒置并在室温孵育10分钟。
制备APC标记的RORγ-LBD：生物素化的RORγ-LBD溶液如下制备：从储备溶液中加入适量的生物素化的RORγ-LBD至含有10mM新鲜添加的DTT(来自固体)的缓冲液，得到40nM的最终浓度。然后将适量的APC标记的链霉亲和素加到于管中的生物素化的RORγ-LBD溶液中，得到20nM的最终浓度。将管轻轻倒置并在室温孵育15分钟。加入来自10mM储备溶液的过量20倍的生物素，然后将管轻轻倒置并在室温孵育10分钟。
将等体积的上述铕标记的SRC1(2)肽和APC标记的RORγ-LBD轻轻混合在一起，得到20nM RORγ-LBD、10nM APC-链霉亲和素、20nM SRC1(2)和5nM铕-链霉亲和素。将反应混合物孵育5分钟。使用Thermo Combi Multidrop 384stacker装置，将25ul反应混合物/孔加至384孔测试板，所述板每孔含有于100％DMSO中的1ul测试化合物。将板孵育1小时，然后在ViewLux上以EU/APC的Lance模式读取。
Jurkat细胞荧光素酶测试
已知RORγ结合至IL17启动子中的CNS(保守的非编码序列)增强子元件。在该测试中，RORγ活性使用荧光素酶报道分子构建物间接评价，所述荧光素酶报道分子构建物含有具有RORγ特异性CNS增强子元件的人IL17启动子。化合物对RORγ活性的抑制将导致用所述报道分子构建物转染的Jurkat细胞的荧光素酶活性的降低。
材料
Jurkat细胞系
对于荧光素酶报道分子质粒，从人基因组DNA对含有RORγ特异性CNS增强子元件的3Kb人IL17启动子进行PCR扩增，然后克隆到测序为XhoI-HindIII(1.1Kb)和KpnI-XhoI(1.9Kb)片段的pGL4-Luc2/hygro报道分子质粒中。对于1.1Kb片段，使用PCR从293T细胞的基因组DNA扩增人IL17近侧启动子区，使用的引物如下：正向引物，5'-CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3'(XhoI位点加了下划线)和反向引物，5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3'(HindIII位点加了下划线)。切割所述1.1kb DNA带，纯化，并插入到pMD19-T Simple载体(Takara)中。DNA序列测定确认后，所述1.1kb DNA用XhoI和HindIII消化并插入到pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro](Promega)的XhoI/HindIII位点，产生所述pIL17-1kb-luc报道分子构建物。对于所述1.9Kb片段，使用PCR从基因组DNA扩增人IL17启动子区，使用的引物如下：正向引物，5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3'(KpnI位点加了下划线)和反向引物，5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3'(XhoI位点加了下划线)。切割所得1.9kb DNA带，凝胶纯化，并克隆到pMD19-T Simple载体(Takara)中。DNA序列测定分析揭示，存在三个点突变，但是没有一个影响RORγ结合。通过用KpnI和XhoI双重消化释放1.9kb DNA片段并插入到pIL17-1kb-luc中，产生荧光素酶报道分子质粒“pIL17-3kb-CNS-luc.”。为了表达RORγt，将与所公开的序列NM_001001523一致的人RORγt的全长cDNA在KpnI-NotI克隆位点克隆到pcDNA3.1中，产生RORγt过表达质粒“CDNA3.1DhRORγ49-8”。
将荧光素酶报道分子质粒和RORγt过表达质粒转染到Jurkat细胞系中，然后鉴定稳定的克隆。将稳定的克隆在于RPMI(1640)中的10％透析的FBS中培养，所述RPMI(1640)含有800ug/ml遗传霉素和400ug/ml潮霉素。
测试
将化合物以三个浓度(10mM、400uM和16uM)溶于DMSO中，然后分别以40nl、12.5nl、5nl分配到384孔测试板中。用纯的DMSO调节体积，得到最终均一的体积40nl。对上述Jurkat细胞进行计数并离心。弃去生长培养基，然后将细胞用测试培养基(不含酚红的RPMI)以1E-6/ml再悬浮。将细胞加到测试板中的每种化合物中。细胞为未处理的或用CD3微珠子(Miltenyi Biotec)以1ul珠子/500,000个细胞处理。将细胞培养过夜并进行荧光素酶测试(Promega)。经ViewLux(使用荧光素酶Greiner 384设置)收集数据。
Th17细胞分化测试
ELISA
使用CD4+T细胞分离II试剂盒根据制造商(Miltenyi Biotec)指示纯化小鼠CD4+细胞。96孔板用抗mCD3抗体预涂覆。未涂覆的孔作为对照。将CD4+细胞再悬浮于RPMI 1640完全培养基中，然后加到所述96孔板中。然后将细胞因子混合物(Cytokine cocktail)和化合物加到孔中。用于所述测试的抗体和细胞因子(所有都来自R&D系统)选自以下：抗mCD3；抗mCD28；抗mIFNγ；抗mIL4；mIL-6；mIL-23；mIL-1β；hTGF-β1。将培养基在37℃孵育3天，然后收集上清液进行ELISA。根据制造商(R&D系统)指示进行IL-17ELISAs。结果使用Prism软件分析，用非线性回归确定pIC50。
细胞内染色
将上述的Th17分化培养基维持5天，然后根据制造商(BD Biosciences)指示经IL-17和IFN-γ细胞内染色分析细胞。
测试数据
下述的数据表示多个试验结果的平均pIC50值，若该试验进行了超过一次。应该理解，以下说明的数据可具有合理的变化，这取决于进行该试验的人使用的具体条件和操作。
所有示例性化合物均在上述FRET测试中进行测定。发现所有测试化合物均具有5-8的pIC50。发现实施例80具有约7.3的pIC50。
所有示例性化合物均在上述双重FRET测试中进行测定，除了实施例4、25、37、39、47、48、50、54、58-60、62、64、75、84、90、94、97-99、104、105、107、108、130、142、152和153。发现所有测试化合物均具有6-8的pIC50。发现实施例80具有约7.0的pIC50。
所有示例性化合物均在上述Jurkat细胞荧光素酶测试中进行测定，除了实施例1-7、9-22、27-31、33-39、41、45、47-49、51-54、59、60、63-68、71-73、75、78、79、81-85、87、88、90、91、96-98、100-103、107、108、113、115-121、123、126、132、133、135-145和147-156。发现所有测试化合物均具有5-8的pIC50。发现实施例80具有约8.2的pIC50。
所有示例性化合物均在上述Th17细胞分化测试中进行测定，除了实施例3、7、9、10、18、22-24、30、31、36、38、39、41、47、66-68、81、82、84、88、90、91、97、103、112、116、126、128、135、140、147、149和153。发现所有测试化合物均具有5-9的pIC50。发现实施例80具有约8.3的pIC50。
EAE研究
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是多发性硬化的动物模型。在EAE研究中测量了测试化合物改善EAE的能力。将C57BL/6(B6)品系的野生型小鼠维持在无病原体的条件下。EAE如下诱导：静脉注射100ng百日咳毒素(List Biological Laboratories)，然后在第0天用由在PBS中的MOG35-55肽(300μg/小鼠)和等体积的完全弗氏佐剂(Difco Laboratories)组成的乳液进行皮下免疫，所述完全弗氏佐剂含有5mg/ml热灭活的结核分枝杆菌H37Ra，接着如前所述在第2天进行另一静脉注射100ng的百日咳毒素(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)。为了治疗EAE，每种化合物或媒介物PBS从第0天开始以选自3、10、30和100mg/kg的不同剂量口服给药，一天两次。使用EAE评分系统对小鼠的每日疾病严重度进行评分(Wang等人(2006)J.Clin.Invest.116:2434-2441)：0，没有明显的疾病迹象；1，柔弱的尾部(limp tail)或后肢无力但两者不同时存在；2，柔弱的尾部和下肢轻瘫(无力，一个或两个后肢不完全麻痹)；3，截瘫(两个后肢完全麻痹)；4，截瘫伴前肢无力或麻痹；5，濒死状态或死亡。临床评分数据可表示为平均值±S.E.M。
人外周血CD4+T细胞培养和细胞因子分析
人生物样品是购自AllCells，LLC和Stemcell Technologies，Inc的冷冻保存的人CD4+T细胞。所述CD4+T细胞通过以下被分化成Th17亚型：在Th17偏移混合物(skewing cocktail)(包含IL-1β(10ng/mL)、IL-6(30ng/mL)、TGFβ(0.5ng/mL)、IL-21(10ng/mL)、IL-23(10ng/mL)、抗-IFNγ(10μg/mL)和抗-IL-4(10μg/mL))的存在下，在用抗-CD3抗体(2μg/mL)涂布的组织培养板中的Iscove改良的Dulbecco培养基(IMDM)中培养5天，所述培养基含有10％HI-FBS、55μM 2-巯基乙醇和可溶性抗-CD28(3μg/mL)。为了检测化合物对Th17极化的影响，将在补充有所有Th17极化混合成分(上文)的IMDM中的新鲜解冻的CD4+细胞以低细胞密度(20,000细胞/孔)直接接种到已含有连续稀释的化合物的抗-CD3涂布的圆底96孔板上。将细胞在37℃不受干扰地培养5天。培养后，分别立即通过MSD电化学发光细胞因子测定(Mesoscale Discovery)和ELISA(Quantikine assay，R&D Systems)分析上清液中的分泌的IL-17A和IL-22蛋白。化合物处理以一式三份进行。结果表示为平均值±SD或表示为相对于单独刺激的响应的平均抑制百分比(±SD)。
在该测试中测量的实施例80具有IL17A pIC50＝7.54和抑制活性(ASSYM MAX)＝94。
体外经皮研究
体外经皮研究旨在预测针对银屑病的局部制剂的化合物获得的经皮渗透水平。该测试与化合物的内在效能一起用于预测化合物与靶标接合的成功的可能性。经皮渗透与内在效能的比例越高，局部皮肤浓度与内在效能的比例就越高，因此在局部制剂中化合物与靶标接合的可能性就越大。
化合物在经pH＝6的改性的水性乳膏中制备。
水性乳膏组成
该研究可以用来自三种皮肤供体的经植皮的(dermatomed)人腹部皮肤进行，使用2cm2Franz扩散池(diffusion cell)。接收流体由在0.1％w/v叠氮化钠/磷酸盐缓冲生理盐水中的牛血清白蛋白(4％w/v)组成，然后可在37℃加热，为的是在皮肤表面达到32℃。可将乳膏制剂施用在供体侧，以10mg剂量，即，5mg/cm2。可在以下时间点取样：t＝0、3、6、9和24h。然后可如下测试接受者样品：使用基于用乙腈使蛋白质沉淀的方法，接着进行LC/MS/MS分析。可使用历时24小时每cm2渗透至接受者隔室的个体的API(以多种组成)确定经皮流量(表示为ng/cm2/小时)。
咪喹莫特-诱导的皮肤炎症
咪喹莫特是一种免疫调节剂，其有效地活化特异性Toll样受体(例如，TLR7)并诱导需要免疫系统IL23R/RORγ/IL17轴的皮肤的刺激/炎症(van der Fits等人，(2009)J Immunol；182:5836-5845；Gray等人，(2013)Nature Immunol；Jun；14(6):584-92)。所述咪喹莫特-诱导的皮肤炎症模型可用于评估RORγ抑制剂降低小鼠中Th17-驱动的炎症的能力。对于耳厚度用计数工程师的测径器(Mitutoyo PK-0505)测量的仅耳皮肤炎症模型而言，将获自Taconic(Hudson，NY)的8-12周龄的雌性野生型C57BL/6NTac小鼠接受每日局部剂量的10mg市售咪喹莫特乳膏(5％)(Aldara；Medicis)，所述乳膏在大约11:00h分布于双耳，连续至多4天。或者，在大约11:00h将72mg的Aldara分布于小鼠的双耳和剃毛/脱毛的背部皮肤上连续3天，以检测RORγ-依赖性基因表达(使用Qiazol从双耳分离RNA，然后用RNeasy方案(Qiagen，Germantown，MD)净化；Taqman探针/引物针对B2M(Mm00437762_m1)、IL-17A(Mm00439619_m1)、IL-17F(Mm00521423_m1)或IL-22(Mm00444241_m1)(Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA)设置，并离体刺激(抗-CD3(2ug/ml，克隆eBio500A2，eBioscience，San Diego，CA)、抗-CD28(1ug/ml，克隆37.51，BD Bioscience，San Jose，CA)、重组小鼠IL-1β(20ng/ml，R&D Systems，Minneapolis，MN)和重组小鼠IL-23(20ng/ml，R&D Systems，Minneapolis，MN)全血中(Meso Scale Discovery，Rockville，MD)IL-17A蛋白的表达。对于治疗这些模型中的皮肤炎症，将各化合物或媒介物(甲基纤维素的水溶液，1％w/v，Sigma Aldrich，St.Louis，MO)在大约08:00h和16:00h，通过口服强饲法以选自1、3、10和30mg/kg的不同剂量每日给药。
如下表所示，10和30mg/kg剂量的E43导致统计学显著地降低咪喹莫特诱导的耳增厚(研究1-4)。在研究B中，10mg/kg的E43显著降低耳皮肤处的IL17F和IL22mRNA水平，同时在研究C中，仅IL17A mRNA水平的降低达到统计学显著。作为研究A中的一部分进行的离体全血测试显示10mg/kg的E43显著降低离体刺激后表达的IL17A蛋白的量但不显著降低在耳中IL17A、IL17F或IL22的mRNA水平。
*表示显著差异(ANOVA，含Bonferroni试验后分析，P<0.05)
表示显著差异(斯氏t检验，P<0.05)
使用方法
式I、Ia、式II和式III–IX化合物均是RORγ调节剂且可用于治疗由RORγ介导的疾病，特别是自身免疫性或炎性疾病。本发明的炎性或自身免疫性疾病的实例包括多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、炎性肠病、斯耶格伦综合征、视神经炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、Ⅰ型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格林-巴利综合症、银屑病性关节炎、格雷夫斯病和变态反应。因此，在另一方面，本发明涉及用有效量的式I、Ia、式II和式III–IX化合物或其药学上可接受的盐治疗由RORγ介导的自身免疫性和炎性疾病的方法。除非具体相反地指示，在本申请中所用的“式I化合物”也指的是式Ia、II和式III-IX化合物。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由RORγ介导的炎性和自身免疫性疾病。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗多发性硬化。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗强直性脊柱炎。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗银屑病。
在另一方面，本发明涉及治疗由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物(特别是人)给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
还在其他方面，本发明涉及治疗多发性硬化的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
还在其他方面，本发明涉及治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
还在其他方面，本发明涉及治疗银屑病的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
还在其他方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
还在其他方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗强直性脊柱炎的药物中的用途。
还在其他方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
还在其他方面，本发明涉及(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
还在其他方面，本发明涉及在有此需要的人中治疗银屑病的方法，其包括向所述人给药有效量的(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，或其药学上可接受的盐。
还在其他方面，本发明涉及治疗由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺，或其药学上可接受的盐。
另一方面是(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺或其药学上可接受的盐在治疗银屑病中的用途。
另一方面是(S)-N-(5-氯-3-((4-(2-环丙基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苯基)-5-氟-6-甲基烟酰胺或其药学上可接受的盐在治疗由RORγ介导的炎性或自身免疫性疾病中的用途。
本申请使用的"治疗"涉及病症时是指：(1)改善或预防所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致所述病症或对所述病症负责的生物学级联中的一个或多个点或(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或影响，或(4)减慢所述病症的进展或所述病症的一种或多种生物学表现。
如上所述，病症的"治疗"包括所述病症的预防。本领域技术人员将理解，"预防"不是一个绝对的术语。在医学上，"预防"被理解为是指对药物的预防性给药以基本上减小病症或其生物学表现的可能性或严重度，或延迟所述病症或其生物学表现的发作。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻通道吸入。局部给药包括施用至皮肤以及眼内、耳、阴道内和鼻内给药。
在给定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案以不同的时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药一、二、三或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的病症、待治疗的病症的严重程度、待治疗的个体的年龄和身体状况、待治疗的个体的医学史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个体对于给药方案的反应或由于个体需要随时间变化来进行调整。
典型的日剂量可取决于具体的所选的给药途径而变化。用于口服给药的典型的日剂量为0.1mg至1000mg。用于局部给药的典型的日剂量为约0.001％至约10％w/w(重量百分数)，且优选约0.01％至约1％w/w。
此外，本发明化合物可作为前药给药。本申请使用的本发明化合物的“前药”是化合物的功能性衍生物，其一旦给药至个体，最终在体内释放本发明化合物。给药作为前药的本发明化合物可使得本领域技术人员能够进行以下的一种或多种：(a)调节化合物在体内的作用开始；(b)调节化合物在体内的作用持续时间；(c)调节化合物在体内的运输或分布；(d)调节化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物遭受的副作用或其他困难。用于制备前药的典型的功能性衍生物包括在体内经化学或酶法断裂的化合物的修饰。这种修饰，包括制备磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，是本领域技术人员所熟知的。
组合物
在给药至个体前，通常(但不一定)将本发明化合物配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取安全且有效量的本发明化合物，然后给予个体，例如用粉末或浆状物的形式。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型，其中每个物理离散单位含有安全且有效量的本发明化合物。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物通常含有0.1mg到1000mg。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有超过一种本发明化合物。例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有两种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物可任选还包含一种或多种另外的药学上可接受的化合物。
本申请使用的“药学上可接受的赋形剂”表示在给药形式中涉及的或与药物组合物相容的药学上可接受的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得对个体给药时将基本上降低本发明化合物功效的相互作用以及将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用得以避免。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为药学上可接受的。
本发明化合物和药学上可接受的一种或多种赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至个体的剂型。例如，剂型包括那些(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、浆状物、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊袋剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的剂型，例如干粉、气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至个体后促进本发明化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含安全且有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
以上描述充分公开了本发明，包括其优选实施方案。本申请具体公开的实施方案的修改和改进在所附权利要求的范围内。无需进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用前面的描述最大程度地利用本发明。因此，本申请的实施例应理解为仅仅是说明性的而不是以任何方式限制本发明的范围。要求保护专有所有权或特权的本发明的实施方案如下所定义。