本发明涉及一种制备考布曲钙(calcobutrol)的新方法。尤其是，本发明涉及一种通过简单的工艺来制备高纯考布曲钙的方法。
背景技术：
在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显(gadovist)或gadavist在全世界各地商业销售。
钆布醇是钆(iii)和大环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的非离子络合物，并且用于缩短临床推荐剂量下组织水中质子的弛豫时间。
然而，在大部分含钆造影剂(包括钆布醇)中，已经知道在此以钙络合物的形式使用过量的形成络合物的配体是有利的。所述钙络合物(例如通过经与来自玻璃的杂质离子再络合来储存多年)起防止游离钆从制剂中释放的作用。
由以下化学式1表示的考布曲钙是钙和10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的络合物，并且能够防止游离钆从钆布醇中释放，从而解决钆离子的毒性问题，并且作为添加剂(考布曲钙钠盐)包含在gadovist中。
[化学式1]
考布曲钙的合成在文献(inorg.chem.1997,36,6086-6093)中详细描述。然而，在上述文献中公开的工艺没有提供具有高纯度的考布曲钙。当忠实地重现上述文献方案3的工艺时，获得通过hplc(固定相：shandon的hypersil苯基(5μm)；流动相：乙腈/硼酸盐缓冲剂(ph8)(体积比20/100)；检测：uv检测器(200nm)；注射体积：10μl)具有大约90％纯度的物质。
与此同时，在钆布醇的合成路线中可获得的配体(butrol)不能通过结晶纯化，使得不可能获得将其直接转移至钙络合物所需的高纯度。可以通过在butrol和钆反应后在离子交换柱中纯化后非常有效的结晶获得超高纯度(>99.7％)的中性钆络合物，即钆布醇。然而，由于额外的酸官能性，考布曲钙不容易纯化。因此，在纯化方面，认为由butrol直接制备考布曲钙的路线不适合。
以解决上述问题为目的，韩国专利申请公开第2011-0058746号公开了一种制备高纯考布曲钙的方法，其包括解络已经获得的钆布醇，用作原材料，除去钆离子以产生butrol，然后使butrol与钙络合。然而，上述专利的方法是有问题的，因为钆布醇在考布曲钙的合成中用作中间体，从而抵消经济效益，并且使制备工艺复杂化。
因此，需要开发一种通过简单、经济和温和的制备过程以高产率来制备高纯考布曲钙的新方法。
技术实现要素：
技术问题
因此，本发明意欲提供一种制备考布曲钙的方法，其与包括制备高纯钆布醇然后从所述钆布醇中除去钆离子的现有考布曲钙合成法相比是简单的，并且是经济和温和的，这是因为与使用钆布醇的中间体时相比，可以以高纯度获得考布曲钙。
技术方案
为了实现本公开的目的，本公开提供了一种用于制备考布曲钙的新方法。
本公开所述的方法包括：(s1)通过使用下式2的化合物或其盐制备下式3的化合物；(s2)通过使用所述式3的化合物制备下式4的化合物；和(s3)通过使用所述式4的化合物制备下式1的化合物。
[式1]
[式2]
[式3]
[式4]
{其中，r是c1-c4的直链或支链烷基}
以下将更全面地描述每个步骤。
(s1)：羧甲基化
关于本公开所述的制备方法，所述(s1)步骤涉及一种通过使所述式2的化合物或其盐与下式5的化合物反应(即羧甲基化)而制备所述式3的化合物。
[式5]
{其中，r是c1-c4的直链或支链烷基，并且x是卤素、tso-或mso-}
在本公开的一些实施方式中，所述(s1)步骤中的式2的化合物或其盐可以是下式6的4盐酸盐。
[式6]
并且，在本公开的一些实施方式中，所述(s1)步骤中的式3的化合物可以是下式7的化合物，其中，r是叔丁基。
[式7]
此外，在本公开的一些实施方式中，所述式5的化合物可以是下式8的化合物，其中，x是br，并且r是叔丁基。
[式8]
在所述(s1)步骤中，所述反应可以在通常用于烷基化(即羧甲基化)反应的有机溶剂的存在下进行。优选地，所述有机溶剂可以是水和c4-c11醚的混合溶剂，并且更优选地，所述有机溶剂可以是水和四氢呋喃(thf)的混合溶剂，但不限于上述。
此外，所述反应可以在碱的存在下，具体地，在无机碱的存在下进行。优选地，所述碱可以是弱碱，如碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钠(nahco3)、碳酸氢钾(khco3)或它们的混合物，并且更优选地，所述碱可以是碳酸钾，但不限于上述。
所述(s1)步骤中的反应可以在50℃至80℃下，优选在65℃至70℃下，并且更优选在63℃至68℃下进行，但不限于上述。
根据本公开的一些实施方式，所述(s1)步骤可进一步包括式3的化合物的结晶过程。
用于所述结晶过程的结晶溶剂可以是二氯甲烷、c4-c11醚、c4-c8烷烃或它们的混合物，并且优选使用二氯甲烷和正己烷的混合物。
可以通过(s1)产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.7％以上高纯度的所述式3的化合物。
(s2)：酸水解
在根据本发明所述的制备方法中，步骤(s2)通过使具有高纯度的化学式3的化合物经过酸水解来制备高纯度的化学式4的化合物(butrol)。
所述酸水解可以通过使用酯化合物酸水解的一般反应条件而进行。优选地，所述酸水解可以通过将稀盐酸溶液或稀硫酸溶液加入到所述式3的化合物中而进行。
此外，所述酸水解可以在50℃至70℃下，优选在55℃至65℃下，并且更优选在57℃至63℃下进行，但不限于上述。
在本公开的一些实施方式中，所述(s2)步骤可包括通过使用树脂的式4的化合物的纯化过程。
此外，根据本公开的一些实施方式，所述(s2)步骤可进一步包括结晶过程。
用于所述结晶过程的溶剂可以是甲醇、丙酮或它们的混合物，并且优选使用甲醇和丙酮的混合溶剂。
通过(s2)可以产生90％以上，优选95％以上，并且更优选98％以上高纯度的所述式4的化合物(butrol)。
步骤(s3)：钙络合物的形成
关于本公开所述的制备方法，所述(s3)步骤涉及通过使(s2)步骤中制备的高纯度的式4的化合物(butrol)与钙离子源反应而制备作为钙络合物的考布曲钙。
所述钙离子源可包括能够提供钙离子的任意类型的化合物，并且优选包括，但是不局限于，碳酸钙、氯化钙、草酸钙、磷酸钙或氢氧化钙。
所述(s3)步骤中的反应可以在80℃至100℃下，优选在85℃至95℃下，并且更优选在87℃至93℃下进行，但是不限于上述。
所述(s3)步骤可进一步包括考布曲钙的结晶过程。
通过所述(s3)步骤可以产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.9％以上高纯度的所述式1的化合物(考布曲钙)。
在本公开的一些实施方式中，考布曲钙可以通过由以下方案1表示的方法来制备。
[方案1]
有益效果
根据本发明，与现有钆布醇合成法不同，所述制备方法在反应路线中不含有钆布醇，因此避免需要处理有毒的钆，并且反应过程非常温和。
此外，与现有合成法不同，本发明所述的制备方法能够仅通过简单工艺而获得高纯度的考布曲钙，并且因此适合于大量生产。
具体实施方式
以下将参考所附实施例更全面地描述本公开。然而，本公开可以以许多不同形式体现，并且不应当解释为局限于在此说明的实施例。
此外，除非另有说明，以下公开的试剂和溶剂购自韩国西格玛奥德里奇(sigma-aldrichkorea)，ir通过使用jasco的ft-ir4100系列测量；hplc通过使用agilenttechnoliges的1200系列测量；并且1hnmr通过使用varianmercuryinstrument’soxfordnmr300mhz分光计测量。纯度以hplc的面积％计算。
实施例1
步骤1：叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制备
将3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇4盐酸盐(100g,0.2368mol)在搅拌下溶解于500ml的净化水和1500ml的四氢呋喃中。在室温下向其中加入碳酸钾(327g,2.3684mol)，并且向其中缓慢加入溴乙酸叔丁酯(143.2g,0.434mmol)。完成添加后，反应在63℃至68℃下进行。当反应终止时，向其中加入1000ml的净化水并且搅拌，然后将水层分离。分离的有机层的溶剂通过在减压下浓缩除去，然后通过使用1500ml的净化水和1000ml的甲苯分离有机层。水层通过将550ml的盐酸加入到分离的有机层中而分离。将500ml的二氯甲烷加入到分离的水层中，并且ph通过使用100g的碳酸钠调整到9.3至9.8，然后由此分离有机层。分离的有机层用10％盐水洗涤以分离有机层，并且进行脱水，然后，所述溶剂在减压下浓缩。将400ml的二氯甲烷和1600ml的正己烷加入到浓缩的残余物中，并且将由此所得的固体过滤并干燥以制备117.3g的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯。
产率：80％，纯度：99.7％
1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.46(s,9h),1.90～3.10(m,11h),3.20～3.80(m,17h)
红外光谱(kbr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
步骤2：2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(butrol)的制备
在将步骤1中制备的叔丁基-2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(30g,0.048mol)在搅拌下溶解于60ml的净化水的同时，将内部温度升高至57℃～63℃。升高温度后，滴加事先制备的60ml的净化水和6ml的硫酸的混合溶液。反应在相同温度下进行4小时，并且在确定反应终止后，冷却至室温(20℃至25℃)。当冷却完成时，将其用树脂(5v/w)处理并浓缩。将90ml的甲醇和300ml的丙酮加入到浓缩的残余物中，并且用丙酮洗涤所得晶体。在50℃的内部温度下在真空中干燥所过滤的晶体以制备20.1g的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸。
产率：92％，纯度：98％
1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ(ppm)1.92～3.15(m,11h),3.23～3.88(m,17h)
红外光谱(kbr,cm-1):3350,2980,2960,2860,2820,1730,1455
步骤3：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-钙络合物(考布曲钙)的制备
将步骤2中制备的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15.4g,0.0342mol)溶解于154ml的净化水并搅拌，然后加入碳酸钙(3.42g,0.0335mol)。将内部温度升高到87℃～93℃，并且在相同温度下搅拌混合物1小时。反应终止后，使用硅藻土过滤反应溶液，并且将滤液在减压下浓缩。将浓缩的残余物加入231ml的乙醇中，并且在搅拌的同时回流。将所得产物冷却至室温(20℃～25℃)，在相同温度下搅拌1小时，并且在氮气氛中过滤。在50℃以下的内部温度下在真空中干燥所过滤的晶体，由此获得13.0g的10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-钙络合物。
产率：74.3％，纯度：99.5％
1h-nmr(dmso,d6):δ(ppm)1.90～2.30(m),2.40～2.90(m),3.0～3.80(m),3.91(d)
红外光谱(kbr,cm-1):3400,2960,2840,1600,1410,1290,1275
实施例2
将实施例1的步骤2中制备的2,2',2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(18.0g,0.0399mol)溶解于144ml的净化水并搅拌，然后加入碳酸钙(4.00g,0.0399mol)。将内部温度提高到87℃～93℃，并且在相同温度下搅拌混合物1小时。反应终止后，使用硅藻土过滤反应溶液，并且将滤液在减压下浓缩。将浓缩的残余物加入180ml乙醇和180ml的丙酮，并且回流搅拌。将所得产物冷却至0℃～5℃，在相同温度下搅拌1小时，并且在氮气氛中过滤。在50℃以下的内部温度下在真空中干燥所过滤的晶体，由此获得13.0g的10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-钙络合物。
产率：62.9％，纯度：99.4％
1h-nmr(dmso,d6):δ(ppm)1.90～2.30(m),2.40～2.90(m),3.0～3.80(m),3.91(d)
红外光谱(kbr,cm-1):3400,2960,2840,1600,1410,1290,1275
工业实用性
本公开所述的制备方法非常适合大规模生产，因为所述方法很温和，并且高纯考布曲钙可以通过简单的方法来制备。