[技术领域]本发明涉及一种1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法。[
背景技术：
]癌症是导致人类因疾病而死亡的重要因素，而癌症的种类包含很多，据统计其为前世界主要死亡原因之一。癌症的发生由一系列复杂多重遗传及分子事件，包含基因突变、染色体易位等因素引起。为了满足治疗疾病的需要，因此抗癌药物的研发，尤其是在癌症治疗期间改变分子靶或靶向多重性一直是全世界制药企业研究的重点领域。经研究发现，化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-侧氧基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈是一种渐变性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros致癌基因I(ROSI)受体酪氨酸激酶野生型及抗性突变体的强力巨环抑制剂，其化合物结构如下：临床中该药物主要用于的癌症包括肺癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、食管癌、淋巴细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤等等。1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮是合成化合物化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-侧氧基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈的一种重要中间体，其分子量为264.035，结构式如下：[
技术实现要素：
]本发明的目的在于提供一种高效制备1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的方法，提高产物收率及纯度，该方法反应条件温和简单易操作。为了实现上述目的，提供一种1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法，包括以下步骤：步骤1)将2-氨基-5-氟苯甲酸加入已配制的浓硫酸水溶液中，保持温度在0～10℃下搅拌，滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/1)监测反应结束后，加入尿素，搅拌冷却至0℃，快速加入0℃含碘化钾溶液，升至室温，搅拌过滤，水洗得到褐色固体；将固体用乙酸乙酯溶解，依次用盐酸、硫酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，蒸出溶剂，加入甲苯，再蒸出乙酸乙酯溶剂，冷却得到5-氟-2-碘苯甲酸；步骤2)将得到的5-氟-2-碘苯甲酸加入二氯亚砜溶剂中，加热至60℃，搅拌至反应液澄清，蒸干溶剂，加入甲苯蒸干，乙酸乙酯溶解备用；将丙二酸二乙酯加入乙酸乙酯中，边搅拌边加入氯化镁，室温反应30分钟，滴加三乙胺，滴完搅拌30分钟，降温至5～10℃，滴加上述酰氯，室温下搅拌2小时，反应结束后，冰水冷却下，加入2N盐酸，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分出，蒸干有机层，得到红色油状物，加入已配制的醋酸、浓硫酸的混合水溶液中，加热至100℃，搅拌，蒸去醋酸，加入EA/水溶液，萃取，有机相依次用氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥蒸干得到红色油状物，过硅胶柱(PE/EA:8/1)得到1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮。上述反应中所述混合溶液A为浓硫酸与水体积比为1：7.8的溶液。上述反应中所述含碘化钾的溶液溶剂为浓硫酸与水体积比为1：9.3的溶液。上述反应中所述依次用盐酸、硫酸氢钠、饱和食盐水洗涤为依次用6N盐酸洗涤3次，10％NaHSO3洗涤2次，饱和食盐水洗涤3次。上述反应中滴加酰氯过程中温度控制在0～10℃。上述反应中所述的已配制的混酸B为醋酸：水：浓硫酸体积比为6.6：4.4：1的溶液。上述反应中所述的EA/水溶液为EA与水体积比为1：1的溶液。上述反应中所述的有机相依次用氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤为0.5N氢氧化钠溶液洗涤1次，饱和食盐水洗涤2次。更优选地，所述1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮制备方法如下：将2-氨基-5-氟苯甲酸加入由浓硫酸与水体积比为1：7.8的溶液配制的混合溶液中，保持温度在0～10℃下搅拌，滴加5.64mol/L的亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/1)监测反应结束后，加入尿素，搅拌冷却至0℃，快速加入0℃的溶剂为浓硫酸与水体积比为1：9.3的含碘化钾溶液，缓慢升温至室温，搅拌过夜，过滤，水洗得到褐色固体。将固体用乙酸乙酯溶液溶解，依次用6N盐酸洗涤3次、10％硫酸氢钠洗涤2次、饱和食盐水洗涤3次，干燥，蒸出大部分溶剂，加入甲苯，再蒸出剩余乙酸乙酯，冷却得到5-氟-2-碘苯甲酸。将5-氟-2-碘苯甲酸加入13.87mol/L二氯亚砜溶剂中，加热至60℃，搅拌过夜至反应液完全澄清，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，蒸干溶剂，加入甲苯蒸干，乙酸乙酯溶解备用。将丙二酸二乙酯加入乙酸乙酯中，边搅拌边加入氯化镁，室温反应30分钟，滴加三乙胺，滴完搅拌30分钟，降温至5～10℃，滴加上述酰氯，加完室温下搅拌2小时，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，冰水冷却下，加入2N盐酸，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分出，蒸干有机层，得到红色油状物，加入由醋酸：水：浓硫酸体积比为6.6：4.4：1配置的混酸溶液中，加热至100℃，搅拌过夜，蒸去醋酸，加入体积比为1：1的EA/水溶液中进行萃取，有机相依次用0.5N的氢氧化钠溶液洗涤1次、饱和食盐水洗涤2次，干燥蒸干得到红色油状物，过快速硅胶柱(PE/EA:8/1)得到产物1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮。本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物收率及纯度，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点特别适合工业化生产。[附图说明]图1为本发明的反应步骤路线图。[具体实施方式]除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。本发明所述反应采用的中2-氨基-5-氟苯甲酸如式1所示式1所示化合物来源于市售，廉价易得。本实施例中的反应步骤路线如图1所示。实施例1：将3.0kg的2-氨基-5-氟苯甲酸加入已配制的20.3L混合溶液A中(浓硫酸/水为2.3L/18L)，保持温度在5℃下搅拌，滴加3.6L的5.64mol/L亚硝酸钠水溶液，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/1)监测反应结束后，加入116g尿素，搅拌15分钟，冷却至0℃，快速加入10.3L的0℃的溶剂为浓硫酸与水体积比为1：9.3的含4.5Kg碘化钾溶液，缓慢升温至室温，搅拌过夜，过滤，水洗得到褐色固体。将固体用30L乙酸乙酯溶液溶解，依次用6N盐酸(5L×3)洗涤、10％硫酸氢钠(5L×2)洗涤、饱和食盐水(5L×3)洗涤，干燥，蒸出约25L溶剂，加入20L甲苯，再蒸出剩余乙酸乙酯，冷却得到4.5Kg5-氟-2-碘苯甲酸，其结构如式2所示：将4.5Kg5-氟-2-碘苯甲酸加入6L的13.87mol/L二氯亚砜溶剂中，加热至60℃，搅拌过夜至反应液完全澄清，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，蒸干溶剂，加入5L甲苯蒸干，5L乙酸乙酯溶解备用。将3658g丙二酸二乙酯加入55L乙酸乙酯中，边搅拌边加入4762g氯化镁，室温反应30分钟，滴加4877g三乙胺，滴完搅拌30分钟，降温至5℃，滴加上述酰氯，加完室温下搅拌2小时，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，冰水冷却下，加入2N盐酸(5L×2)，分液，有机相用饱和食盐水(10L×2)洗涤，分出，蒸干有机层，得到红色油状物，加入12L由醋酸：水：浓硫酸体积比为6.6：4.4：1配置的混酸溶液中，加热至100℃，搅拌过夜，蒸去醋酸，加入80L体积比为1：1的EA/水溶液中进行萃取，有机相依次用0.5N的氢氧化钠溶液(30L×1)、饱和食盐水(10L×2)洗涤，干燥蒸干得到红色油状物，过快速硅胶柱(PE/EA:8/1)得到产物3.6Kg1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮，其结构式如式3所示：实施例2：将4.50kg的2-氨基-5-氟苯甲酸加入已配制的30L混合溶液A中(浓硫酸/水为3L/27L)，保持温度在5℃下搅拌，滴加5.4L的5.64mol/L亚硝酸钠水溶液，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/1)监测反应结束后，加入174g尿素，搅拌15分钟，冷却至0℃，快速加入15L的0℃的溶剂为浓硫酸与水体积比为1：9.3的含6.7Kg碘化钾溶液，缓慢升温至室温，搅拌过夜，过滤，水洗得到褐色固体。将固体用45L乙酸乙酯溶液溶解，依次用6N盐酸(8L×3)洗涤、10％硫酸氢钠(8L×2)洗涤、饱和食盐水(8L×3)洗涤，干燥，蒸出约35L溶剂，加入30L甲苯，再蒸出剩余乙酸乙酯，冷却得到6.7Kg的5-氟-2-碘苯甲酸。将6.7Kg的5-氟-2-碘苯甲酸加入9L的13.87mol/L二氯亚砜溶剂中，加热至60℃，搅拌过夜至反应液完全澄清，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，蒸干溶剂，加入8L甲苯蒸干，8L乙酸乙酯溶解备用。将3650g丙二酸二乙酯加入55L乙酸乙酯中，边搅拌边加入4760g氯化镁，室温反应30分钟，滴加4880g三乙胺，滴完搅拌30分钟，降温至0℃，滴加2/3体积量的上述酰氯溶剂，室温下搅拌2小时，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，冰水冷却下，加入2N盐酸(5L×2)，分液，有机相用饱和食盐水(10L×2)洗涤，分出，蒸干有机层，得到红色油状物，加入12L由醋酸：水：浓硫酸体积比为6.6：4.4：1配置的混酸溶液中，加热至100℃，搅拌过夜，蒸去醋酸，加入80L体积比为1：1的EA/水溶液中进行萃取，有机相依次用0.5N的氢氧化钠溶液(30L×1)、饱和食盐水(10L×2)洗涤，干燥蒸干得到红色油状物，过快速硅胶柱(PE/EA:8/1)得到产物3.56Kg的1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮。实施例3：将6.0kg的2-氨基-5-氟苯甲酸加入已配制的40L混合溶液A中(浓硫酸/水为4L/36L)，保持温度在5℃下搅拌，滴加7L的5.64mol/L亚硝酸钠水溶液，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/1)监测反应结束后，加入232g尿素，搅拌15分钟，冷却至0℃，快速加入20L的0℃的溶剂为浓硫酸与水体积比为1：9.3的含9Kg碘化钾溶液，缓慢升温至室温，搅拌过夜，过滤，水洗得到褐色固体。将固体用60L乙酸乙酯溶液溶解，依次用6N盐酸(10L×3)洗涤、10％硫酸氢钠(10L×2)洗涤、饱和食盐水(10L×3)洗涤，干燥，蒸出约50L溶剂，加入40L甲苯，再蒸出剩余乙酸乙酯，冷却得到8.9Kg的5-氟-2-碘苯甲酸。将8.9Kg的5-氟-2-碘苯甲酸加入12L的13.87mol/L二氯亚砜溶剂中，加热至60℃，搅拌过夜至反应液完全澄清，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，蒸干溶剂，加入10L甲苯蒸干，10L乙酸乙酯溶解备用。将3650g丙二酸二乙酯加入55L乙酸乙酯中，边搅拌边加入4760g0氯化镁，室温反应30分钟，滴加4880g三乙胺，滴完搅拌30分钟，降温至10℃，滴加一半体积量的上述酰氯溶剂，室温下搅拌2小时，TLC(PE/EA:10/1)监测反应结束后，冰水冷却下，加入2N盐酸(5L×2)，分液，有机相用饱和食盐水(10L×2)洗涤，分出，蒸干有机层，得到红色油状物，加入12L由醋酸：水：浓硫酸体积比为6.6:4.4:1配置的混酸溶液中，加热至100℃，搅拌过夜，蒸去醋酸，加入80L体积比为1：1的EA/水溶液中进行萃取，有机相依次用0.5N的氢氧化钠溶液(30L×1)、饱和食盐水(10L×2)洗涤，干燥蒸干得到红色油状物，过快速硅胶柱(PE/EA:8/1)得到产物3.58Kg的1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮。应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。