技术领域本发明涉及一种替普瑞酮的合成工艺，属于医药和精细化工领域，具体的讲就是从橙花叔醇为起始原料合成替普瑞酮的工艺。
背景技术：
替普瑞酮(teprenone)，化学名为6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮，为(5E,9E,13E)和(5Z,9E,13E)几何异构体(3:2)的混合物，为无色到浅黄色、有特殊香味的油状液体。替普瑞酮对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用，可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，可促进胃粘膜损伤的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，适于治疗急性胃炎、胃溃疡等。替普瑞酮临床上用于治疗：1.急性胃炎、慢性胃炎急性加重期，胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善；2.胃溃疡。替普瑞酮于1984年在日本上市，1994年获得FDA批准在美国上市，2000年从日本进口胶囊剂，2009年获我国批准胶囊剂的生产。替普瑞酮药品要求纯度大于99.0%，异构体单顺式（5Z,9E,13E）和全反式（5E,9E,13E）的比值为0.61至0.68，合成难度大，国内无厂家申请该产品原料和制剂上市许可。替普瑞酮主要经过两种不同的合成前体经过不同的合成途径进行合成(US4814353)：(1)(6E,10E)-香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行常规的Carroll反应；(2)1-卤代-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,6,10,14-四烯与乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂化并脱羧得到替普瑞酮。但是，要等到高纯的替普瑞酮合成前体并不容易，合成步骤长，难度大，价格高昂。以(6E,10E)-香叶基芳樟醇为反应前体的合成方法已经多次报道，包括我们上一个发明专利（曾庆乐，替普瑞酮的合成方法。专利号：ZL200810045851.2，申请日：2008年08月21日），已经成为常规的方法。现在的难题在于合成替普瑞酮的合成前体，即(6E,10E)-香叶基芳樟醇或者1-卤代-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,6,10,14-四烯。本发明旨在采用廉价的原料橙花叔醇、通过简短而有效的合成方法合成替普瑞酮，关键是合成(6E,10E)-香叶基芳樟醇。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种以橙花叔醇为起始原料合成替普瑞酮的工艺，具体的工艺过程如下：（1）橙花叔醇用二氧化硒和叔丁基过氧化氢氧化、还原性后处理得到(2E,6E)-2,6,10-三甲基十二-2,6,11-三烯-1,10-二醇。（2）得到的产物跟二氢吡喃在酸催化下缩合形成缩醛，即(6E,10E)-3,7,11-三甲基-12-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)十二-1,6,10-三烯-3-醇。（3）得到的缩醛跟异戊烯基卤化镁在催化剂存在下反应得到(6E,10E)-香叶基芳樟醇。（4）(6E,10E)-香叶基芳樟醇在铝盐催化下跟乙酰乙酸乙酯反应生成替普瑞酮。结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。具体实施方式实施例一（一）合成(2E,6E)-2,6,10-三甲基十二-2,6,11-三烯-1,10-二醇把二氧化硒0.221克(0.002摩尔)、90%叔丁基过氧化氢40毫升(0.36摩尔)、二氯甲烷35毫升、橙花叔醇19.75克(0.10摩尔)加入到圆底烧瓶中，室温下搅拌反应24小时。接着，反应混合物用亚硫酸氢钠洗、饱和盐水洗。然后，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30摄氏度下减压旋转浓缩。所得的油状物加入甲醇20毫升、硼氢化钠3.8克，在室温下搅拌2小时。反应混合液用1摩尔/升稀硫酸淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓缩，所得的油状物在真空下蒸馏得到(2E,6E)-2,6,10-三甲基十二-2,6,11-三烯-1,10-二醇12.6克（产率59%）。实施例二（二）合成(6E,10E)-3,7,11-三甲基-12-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)十二-1,6,10-三烯-3-醇(2E,6E)-2,6,10-三甲基十二-2,6,11-三烯-1,10-二醇2.12克（0.01摩尔）、二氢吡喃1.09克（0.013摩尔）和对甲苯磺酸0.172克（0.0001摩尔）在60摄氏度加热5小时。冷却到室温后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，滤液在减压条件下浓缩，得到缩醛2.36克（产率93%）。实施例三（三）合成(6E,10E)-香叶基芳樟醇往圆底烧瓶加入缩醛1.61克（0.005摩尔）和无水四氢呋喃20毫升，把烧瓶置于冰水浴，然后，往烧瓶中依次加入碘化亚铜1.14克（0.006摩尔）、2摩尔/升异戊烯基溴化镁3毫升（0.006摩尔），继续搅拌6小时，然后用2摩尔/升稀硫酸淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离纯化，得到(6E,10E)-香叶基芳樟醇0.74克（产率51%）。实施例四（四）合成替普瑞酮(6E,10E)-香叶基芳樟醇0.58克（2毫摩尔）、乙酰乙酸甲酯0.39克（3毫摩尔）和异丙醇铝0.06克（0.3毫摩尔）加入带磁力搅拌子的磨口试管中。试管用翻口橡皮塞盖紧，用氩气置换，在磁力搅拌下在170℃反应2小时后停止加热，让反应体系冷至室温，然后用硅胶柱层析分离纯化，得到替普瑞酮0.53毫克（产率80%）。