技术领域本发明属于新农药创制有机合成领域，具体涉及一种含氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
已知的多种氮杂大环内酯类天然化合物具有一定的杀菌、杀虫活性，以此类天然产物为先导而衍生出的一系列化合物也可能具有杀虫、杀螨、杀菌、除草等生物活性。目前已有许多相关类型的农药前体正在研究开发，也出现了一批具有很好的生物活性的农药品种，如13-氮杂-1,15-十五内酯类化合物大多具有较好的杀菌活性(参见XiaoleiWang,EuropeanJournalofMedicinalChemistry，73(2014)286-294；XIAOJINGYAN，J.Agric.FoodChem.2010,58,2726–2729；JenniferE.Forsee，J.Org.Chem.1999,64,4381-4385)，近年来以此结构为母体进行结构修饰以期获得具有更好生物活性的化合物是当前新农药创制的热点。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于，提供一种改进的氮杂大环内酯化合物，该类化合物及其可药用盐含有氨基脲、噁二唑和硫脲衍生物。本发明的目的之二在于，提供了上述改进的氮杂大环内酯化合物及其可药用盐的制备方法。本发明的目的之三在于，提供了上述含氨基脲、噁二唑和硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的杀菌、杀虫的用途。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种改进的氮杂大环内酯化合物，该化合物及其可药用盐含有氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物中的一种。该化合物为含氨基脲的氮杂大环内酯化合物时，其结构通式如下式(I)：其中，R为氢原子H、酰基取代C＝O-R’、磺酰基取代S(＝O)2-R”中的一种；所述R’为烷基、卤素或带有0-1个取代基的苯基，苯基的取代基为卤素、烷基、甲氧基、硝基中的一种；苯基为单取代，取代基为3位取代或4位取代；R”为烷基、带有0-2个取代基的苯基或甲酸甲酯取代的噻吩基中的一种，苯基的取代基为卤素、甲氧基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代。该化合物为含噁二唑的氮杂大环内酯化合物时，其结构通式如下式(II)：该化合物为含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物时，其结构通式如下式(III)：其中，R’为氢原子，R”为烷基，烷酰基、苯甲基、呋喃甲基、0-2个取代基的苯基和0-2个取代基的苯甲酰基中的一种；R’和R”为苯甲酰基取代；所述苯基的取代基为烷基或烷氧基，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；苯甲酰基上的苯基的取代基为烷基、烷氧基、卤素、硝基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代。该制备方法至少包括以下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，该化合物为含氨基脲的氮杂大环内酯化合物时，其制备方法包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，b)将步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与三光气反应得到13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，c)将步骤b)中得到的13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯与水合肼反应得到13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯和副产物，反应式如下，副产物的反应式如下，d)将步骤c)中得到的13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯衍生得到含氨基脲的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，其中，R为氢原子H、酰基取代C＝O-R’、磺酰基取代S(＝O)2-R”中的一种；所述R’为烷基、卤素或带有0-1个取代基的苯基，苯基的取代基为卤素、烷基、甲氧基、硝基中的一种；苯基为单取代，取代基为3位取代或4位取代；R”为烷基、带有0-2个取代基的苯基或甲酸甲酯取代的噻吩基中的一种，苯基的取代基为卤素、甲氧基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代。该化合物为含噁二唑的氮杂大环内酯化合物时，其制备方法包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，b)将步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与三光气反应得到13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯和副产物，反应式如下，副产物的反应式如下，c)将步骤b)中得到的13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯与水合肼反应得到13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，e)步骤c)中得到的13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯与溴氰反应得到含噁二唑的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，所述制备方法具有以下副产物，该副产物结构式如下，该化合物为含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物时，其制备方法包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，f)步骤a)得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与异硫氰酸酯反应得到硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，其中，R’为氢原子，R”为烷基，烷酰基、苯甲基、呋喃甲基、0-2个取代基的苯基和0-2个取代基的苯甲酰基中的一种；苯基的取代基为烷基或烷氧基，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；苯甲酰基上的苯基的取代基为烷基、烷氧基、卤素、硝基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；R’和R”为苯甲酰基取代。所述杀菌剂用于杀灭下述至少一种病菌：甜菜褐斑、花生褐斑、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、苹果腐烂、苹果轮纹、小麦赤霉、番茄早疫；所述杀虫剂用于杀死棉铃虫、小菜蛾。本发明的有益效果在于：本发明以天然大环内酯类化合物为先导合成的13-氮杂-1,15-内酯氟硼酸盐(WLD)为母体，衍生合成出一系列新型化合物，并测定了杀虫、杀菌的生物活性。其中含氨基脲氮杂大环内酯生化合物(DZ系列)、含噁二唑的氮杂大环内酯化合物(DER系列)和含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物(JD，LD，FD系列)化合物及其副产物，均具有较好的杀菌和杀虫活性，且其活性优于母体。这为以后的新农药创制提供了有力的参考，具有作为新农药继续研发的潜力。附图说明图1为本发明化合物DZ-1的核磁共振氢谱图。图2为本发明化合物DER的核磁共振氢谱图。图3本发明化合物DF-1的核磁共振氢谱图。图4为化合物FD-1的核磁共振氢谱图。图5为化合物JD-2的核磁共振氢谱图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。由于13-氮杂-1,15-十五内酯类化合物和9-氮杂-1,11-十一内酯化合物具有良好的杀菌、杀虫活性，推断其生物活性中心应在氮杂内酯环以外的亚结构上。为了研究氮杂大环内酯类化合物亚结构对生物活性的影响，进一步提高其生物活性，本发明设计合成了一系列含氨基脲、噁二唑和硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物，并对该类化合物进行了广泛的杀菌、杀虫活性测定和研究。本发明的含氨基的脲氮杂大环内酯化合物(DZ系列)，其结构通式如下：其中，R为氢原子H、酰基取代C＝O-R’、磺酰基取代S(＝O)2-R”中的一种。所述R’为烷基、卤素或带有0-1个取代基的苯基，苯基的取代基为卤素、烷基、甲氧基、硝基中的一种；苯基为单取代，取代基为3位取代或4位取代；R”为烷基、带有0-2个取代基的苯基或甲酸甲酯取代的噻吩基中的一种，苯基的取代基为卤素、甲氧基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代。本发明的含噁二唑的氮杂大环内酯化合物(DER系列)，其结构通式如下：本发明的含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物(JD，LD，FD系列)，其结构通式如下：其中，R’为氢原子，R”为烷基，烷酰基、苯甲基、呋喃甲基、0-2个取代基的苯基和0-2个取代基的苯甲酰基中的一种；苯基的取代基为烷基或烷氧基，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；苯甲酰基上的苯基的取代基为烷基、烷氧基、卤素、硝基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；R’和R”为苯甲酰基取代。本发明的含氨基脲的氮杂大环内酯化合物的制备方法，包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，b)将步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与三光气反应得到13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，c)将步骤b)中得到的13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯与水合肼反应得到13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯和副产物(DF-1)，反应式如下，副产物的反应式如下，d)将步骤c)中得到的13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯衍生得到含氨基脲的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，其中，R为氢原子H、酰基取代C＝O-R’、磺酰基取代S(＝O)2-R”中的一种；所述R’为烷基、卤素或带有0-1个取代基的苯基，苯基的取代基为卤素、烷基、甲氧基、硝基中的一种；苯基为单取代，取代基为3位取代或4位取代；R”为烷基、带有0-2个取代基的苯基或甲酸甲酯取代的噻吩基中的一种，苯基的取代基为卤素、甲氧基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代。本发明的含噁二唑的氮杂大环内酯化合物的制备方法，包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，b)将步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与三光气反应得到13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯和副产物(DF-1)，反应式如下，副产物的反应式如下，c)将步骤b)中得到的13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯与水合肼反应得到13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，e)步骤c)中得到的13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯与溴氰反应得到含噁二唑的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，本发明的含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的制备方法，包括如下步骤：a)将环十二酮与叠氮乙醇进行Schmidt反应后，经NaOH水解得到13-氮杂-1,15-十五内酯，反应式如下，f)步骤a)得到的13-氮杂-1,15-十五内酯与异硫氰酸酯反应得到硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物，反应式如下，其中，R’为氢原子，R”为烷基，烷酰基、苯甲基、呋喃甲基、0-2个取代基的苯基和0-2个取代基的苯甲酰基中的一种；苯基的取代基为烷基或烷氧基，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；苯甲酰基上的苯基的取代基为烷基、烷氧基、卤素、硝基中的一种，苯基为单取代，取代基为2位取代或4位取代，苯基为双取代，取代基为2,4位取代或2,5位取代；R’和R”为苯甲酰基取代。本发明的氨基脲、噁二唑和硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物在制备杀菌剂、杀虫剂中的应用。所述杀菌剂用于杀灭下述至少一种病菌：甜菜褐斑、花生褐斑、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、苹果腐烂、苹果轮纹、小麦赤霉、番茄早疫。所述杀虫剂用于杀死棉铃虫。本发明的含氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的制备方法，具体工艺和结构鉴定如下：a)13-氮杂-1,15-十五内酯的合成45.53g(0.25mol)环十二酮置于反应瓶中，加入100mL二氯甲烷(CH2Cl2)溶解，然后加入43.53g叠氮乙醇。滴加143.43g(1.00mmol)47％的三氟化硼乙醚(BF3Et2O)溶液，0.5h滴加完毕，回流10h，薄层色谱(TLC)检测(石油醚/乙酸乙酯＝10:1(v/v))环十二酮反应完毕，滴加200mL5mol/L氢氧化钠(NaOH)水溶液，室温反应30h，用二氯甲烷(200mL×5)萃取反应液，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，旋蒸脱溶，得红棕色粘稠液体，置于冰箱中(-20℃)冷冻固化，用甲醇与水的混合溶剂重结晶得69.91g产物，即为13-氮杂-1,15-十五内酯，其产率85％。b)13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯室温下，取三光气(BTC)12.29g(41.43mmol)加入250ml三口反应瓶中，用注射器吸取100ml四氢呋喃(THF)加入反应装置中，搅拌溶解三光气。取5ml三乙胺加入滴液漏斗中并滴加入反应瓶中。10min后向滴液漏斗中加入四氢呋喃溶解的步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯，并滴加入反应瓶中，滴加完毕5h后薄层色谱(TLC)检测(石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V))原料反应完毕。冰浴条件下向反应体系中滴加100ml5mol/L氢氧化钠水溶液淬灭反应。将反应液用二氯甲烷萃取(3×50ml)，饱和氯化钠洗涤(2×100ml)，去离子水洗涤(2×100ml)，无水硫酸镁干燥，过滤脱溶剂得25g淡黄色粘稠液体。将产物经过硅胶(200-300目)层析(石油醚/乙酸乙酯＝25/1(V/V))得24g无色透明液体，即为13-N-甲酰氯基-13-氮杂-1,15-十五内酯，其产率95％。DF-1产物点薄层色谱(TLC)检测时位于主产物点下方，相同柱层析下得到0.6g白色固体，收率2％.c)13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯在250ml三口反应瓶中依次加入乙醇100ml，水合肼4.26g(85％，66.92mmol)，搅拌混匀。将步骤b)中得到的13-N-氯甲酰基-13-氮杂-1,15-十五内酯20.00g(65.83mmol)溶解于50ml乙醇中，加入滴液漏斗中，室温下滴加入反应瓶中，滴加完毕后升温至50℃，继续反应10h。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝10:1(V/V))检测反应完毕。将反应液旋蒸脱溶得23g白色固体，用去离子水：四氢呋喃＝30:1(V:V)重结晶两次得白色固体15g，即为13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯，其产率76％，结构确证数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ6.00(s,1H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),3.71–3.55(br,2H),3.47(t,J＝5.0Hz,2H),3.19(t,2H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.68–1.44(br,4H),1.35–1.15(br,14H)。d)含氨基脲的氮杂大环内酯化合物的制备(以DZ-19为例)将25ml四氢呋喃用注射器加入125ml反应瓶中，随后将13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯0.50g(1.67mmol)、三乙胺0.25g(2.50mmol)依次加入反应瓶中搅拌混匀，把苯磺酰氯0.29g(1.67mmol)滴加入反应瓶中升温至50℃下反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯/甲醇＝20:1(V/V))检测反应完毕。将反应液加入适量硅胶后旋蒸脱溶，采取干法上样硅胶(200-300目)柱层析法纯化(乙酸乙酯：甲醇＝30：1作为洗脱剂)得白色固体0.35g，即为DZ-19，其产率70％。结构确证数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.81–7.72(m,2H),7.68–7.59(m,2H),7.32(d,J＝3.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.9Hz,1H),4.06(t,J＝4.9Hz,2H),3.38(t,J＝4.9Hz,2H),3.25–3.12(m,2H),2.36(t,J＝6.9Hz,2H),1.76–1.61(br,2H),1.55–1.16(br,16H)。e)含噁二唑的氮杂大环内酯化合物的制备称取步骤c)中得到的13-N-酰肼基-13-氮杂-1,15-十五内酯0.50g(1.67mmol)，氢氧化钾0.56g(4.0mmol)加入125ml反应瓶中，用注射器吸取四氢呋喃20ml加入反应体系搅拌溶解。取溴氰0.17g(1.67mmol)用四氢呋喃溶解加入滴液漏斗中，室温下1h内滴加完毕。TLC检测(乙酸乙酯/甲醇＝10:1(V/V))原料反应完毕。反应液脱溶浓缩经硅胶(200-300目)层析分离(乙酸乙酯/甲醇＝15:1(V/V))得白色固体0.35g，产率64％。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.50(s,1H),3.78(tJ＝1.6Hz,2H),3.66(s,1H),3.40(t,2H),3.27(t,2H),2.32-2.27(m,2H),1.64-1.53(br,4H),1.39-1.25(br14H).f)含硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的制备取氨基异硫氰酸酯0.76g(1.2倍当量)，步骤a)中得到的13-氮杂-1,15-十五内酯1.33g(1倍当量)，以四氢呋喃做溶剂，室温反应。TLC检测(甲醇/乙酸乙酯＝1:5(v/v))检测大环内酯反应完毕。反应液旋蒸脱去溶剂，用柱层析纯化。展开剂选用石油醚/乙酸乙酯＝10:1,石油醚/乙酸乙酯＝7:1,石油醚/乙酸乙酯＝3:1梯度洗脱。分离以后旋蒸得到黄白色固体。结构确证数据(正己烷氨基异硫氰酸酯为例)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.40(t,J＝5.1Hz,2H),4.03(t,J＝5.1Hz,2H),3.64(td,J＝7.3,5.1Hz,2H),3.58–3.43(m,2H),2.34(t,J＝7.0Hz,2H),1.77–1.49(m,8H),1.48–1.14(m,16H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。本发明各实施例(DZ系列、DER系列、DF-1、JD/LD/FD系列)的化合物均按照上述方法制备得到。实施例的化合物编号，分子式，结构式，外观，熔点，收率数据见表1；核磁、高分辨质谱数据见表2；生物活性测定结果见表3和表4。从表1可以看出，采用本发明的含氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的制备方法制备含氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物的产率为42-95％。从表3和表4可以看出，本发明的含氨基脲、噁二唑、硫脲衍生物的氮杂大环内酯化合物具有良好的杀菌和杀虫作用。生测表明DZ-2，DZ-14，DZ-21，DZ-22，DZ-24，FD-3，FD-5，JD-5，JD-7对9种致病菌中四种以上有抑制作用，DZ-14，DZ-21，DZ-22，DZ-24均为磺酰基取代产物。说明磺酰基取代氨基脲活性好于酰基取代。DZ系列化合物中有18种杀棉铃虫活性好于对照噻虫啉。说明WLD及其衍生物有很高的杀棉铃虫活性。表1各实施例的化合物的实验数据表2各实施例的化合物的1H-NMR和高分辨质谱数据表3各实施例的化合物对植物病原菌菌丝生长抑制率表4各实施例的化合物的杀虫测定结果