本发明属于医药技术领域，涉及一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。
背景技术：
慢性便秘是一种由多种因素所致的常见病，并且与消化道的运动有关，便秘特征为肠蠕动减少，粪便硬结，排便不尽和排便用力。正常健康人的结肠运动包括短时性收缩、长时相性收缩、张力性收缩和巨大移行性收缩。功能性便秘病人主要分为结肠通过时间延缓型和通过时间正常型两类。前者病人可出现巨大移行性收缩频率、持续时间及幅度降低、胃结肠反射减弱或消失，而局部时相性非推进性收缩增强，使得整个结肠运动不协调，少数病人出现小肠运动减弱。通过时间正常的患者主要存在肛门括约肌功能异常和直肠感觉功能下降。近年来，随着生活水平、生活方式及饮食结构等因素的影响，加之老龄化严重，使我国便秘的发生率呈不断上升的趋势。
琥珀酸普卡必利是由movetis公司按照janssen公司授权许可，于2009年10月在欧洲获批后，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市。琥珀酸普卡必利为苯并呋喃衍生物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-n[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是新发现的一种促肠动力药物，该药物有很好的促下消化道运动的作用，能够有效的缓解便秘病人的症状。健康人用普卡必利后明显促进结肠内容物的运行，近端结肠排空时间加快，而胃排空和小肠通过时间无变化，服药后每周排便频率增加，第一次排便时间大大缩短，排稀便比例增加。对于便秘病人的治疗研究发现，结肠通过时间缩短、排便频率增加、直肠对扩张和电刺激的敏感性增加。普卡必利对正常人或便秘病人没有任何严重的副作用，安全性高，耐受性好，具有很好的市场前景。
琥珀酸普卡必利为5-ht4受体激动剂，对胃肠道的分泌影响不大，并不激动其他受体。对于健康人，普卡必利可缩短上胃肠道和结肠通过时间，对便秘患者，普卡必利能增加排便频率并降低粪便硬度。较西沙比利选择性更高，效果更好，并且不良反应少，是慢性便秘患者可供选择的一种新型有效药。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。
本发明采用如下技术方案：
以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应，得到4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯；再与乙酰化试剂发生乙酰化反应得到4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯，经氯代得到4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，再经过溴代得到4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴乙基化得到4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯，再经环合、水解得到琥珀酸普卡必利的中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
整个工艺包括如下步骤：
(1)制备式(ⅱ)所述的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯
将对氨基水杨酸、甲醇、催化剂按照摩尔比1∶(4～8)∶(1.5～4)，优选比例为1∶(5～6.5)∶(1.8～2.8)，在低温下滴加催化剂，反应温度为回流温度，反应终止后，用碱水溶液调ph至4～5，抽滤得到灰白色固体4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用催化剂包括但不限于浓硫酸、对甲苯磺酸、钛酸四丁酯、氯化亚砜或浓盐酸，优选催化剂为浓硫酸。
(2)制备式(ⅲ)所述的4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯
将制备出的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯、冰乙酸、酰化试剂按照摩尔比为1∶(3.5～9)∶(0.5～2)，优选比例为1∶(4～6.5)∶(0.7～1.3)，反应温度25℃～55℃，优选温度为35℃～45℃，在反应温度时滴加酰化试剂，反应终止后，加水，抽滤，得到白色固体4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用酰化试剂包括但不限于乙酸酐、乙酰氯，优选酰化试剂为乙酸酐。
(3)制备式(ⅳ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
将制备出的4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯、氯代试剂按照摩尔比为1∶(0.8～2)，优选比例为1∶(1.1～1.5)，加入到反应试剂中，反应温度为—10℃～20℃，优选温度—6℃～5℃，反应终止后，加入水，并用氢氧化钠水溶液调ph至4～5，抽滤，滤液萃取分出有机相，旋干溶剂，得到滤饼和旋干后的白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用氯代试剂包括但不限于n-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、氯化亚砜、三氯化磷或者五氯化磷，优选氯代试剂磺酰氯，所用反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯或四氯化碳，优选反应溶剂为乙酸乙酯。
(4)制备式(ⅴ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯
将制备出的4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯、溴代试剂按照摩尔比为1∶(0.5～1.8)，优选比例为1∶(1～1.3)，加入到反应溶剂中，在室温条件下反应，反应终止后，加入水，抽滤，滤饼用清水洗，得到白色固体4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用溴代试剂包括但不限于n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或者溴素，优选溴代试剂n-溴代丁二酰亚胺，反应试剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸和水的混合试剂、乙醇，优选试剂为n,n-二甲基甲酰胺。
(5)制备式(ⅵ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯
将制备出的4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯、1,2-二溴乙烷、缚酸剂按照摩尔比为1∶(1.3～2.4)∶(0.6～1.4)，优选比例为1∶(1.6～2)∶(1.8～1.2)，加入到反应溶剂中，反应温度25℃～65℃，优选温度35℃～45℃，反应终止后，加入温水冷却至室温，搅拌过夜析晶，抽滤，用甲苯重结晶，趁热抽滤，滤液析晶，得到白色固体4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用缚酸剂包括但不限于为碳酸钾、三乙胺、吡啶、碳酸钠，优选缚酸剂为碳酸钾，反应溶剂为n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯，优选试剂n,n-二甲基乙酰胺。
(6)制备式(ⅶ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯
将制备出的4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯、锌粉按照摩尔比为1∶(0.9～2.1)，优选比例为1∶(1.05～1.5)，加入到反应溶剂中，氮气保护下，室温搅拌2h，升温至反应温度35℃～70℃，优选温度45℃～60℃，反应约24h，tlc监测反应，反应终止后，滴加盐酸、异丙醇、水按照摩尔比(0.3～0.8)∶(0.25～0.75)∶(0.5～1.0)，优选比例(0.45～0.6)∶(0.4～0.6)∶(0.7～0.9)，滴加结束并升温，反应液澄清，加冷水搅拌冷却析晶，抽滤得到白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯。
在上述制备方法中所用反应试剂包括但不限于n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃，优选反应试剂为n,n-二甲基乙酰胺。
(7)制备式(ⅷ)所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将制备出的4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、50％氢氧化钠水溶液按照摩尔比1∶(2～4)，优选比例为1∶(2.5～3.8)，加入到反应溶剂中，并加入适量水，反应温度为65℃～100℃，优选温度80℃～95℃，tlc监测反应，反应终止后，冷却至5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼加入到丙二醇单甲醚与水的混合溶剂中，升温至80℃～95℃搅拌，并滴加稀盐酸，调ph至3左右，析出固体，冷却至室温，搅拌析晶，抽滤，得到白色固体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。
在上述制备方法中所用反应试剂包括但不限于反应溶剂为乙醇和水混合溶剂、丙二醇单甲醚或丙二醇单甲醚和水混合溶剂，优选反应溶剂为丙二醇单甲醚和水混合溶剂，水解所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠，并配成50％的水溶液。
本发明原料易得、操作简单温和、生产周期短、纯度高、安全性好、成本低、适合工业化生产。
具体实施方式
本发明所要合成的琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸可按下列步骤进行：
实施例14-氨基-2羟基苯甲酸甲酯的合成
向1l三颈瓶中加入对氨基水杨酸(50g，0.327mol)和甲醇(300ml)，搅拌均匀后于冰浴条件下滴加浓硫酸(100ml)，滴加过程中，保证温度控制在0～5℃之间，滴加完毕后，转移至油浴升温至80℃回流反应6h。tlc监测反应结束，冷却至室温，加10mol/l氢氧化钠溶液(约200ml)调至ph4～5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得到产品50.3g，收率92.1％，纯度99.6％，esi-msm/z:168[m+h]+，190[m+na]+。
实施例24-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
向2l三颈瓶中加入2(108g，0.65mol)和冰乙酸(540ml)，搅匀后升温至40℃，滴加乙酐(79.2g，0.78mol)，反应液逐渐澄清。滴毕，tlc监测，反应约1h。加入水(1000ml)，析出大量固体。冷却至室温后抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得白色固体125g，收率92.4％，纯度99.9％，esi-msm/z:210[m+h]+，232[m+na]+，207.8[m-h]-，418.9[2m+h]+，440.9[2m+na]+。
实施例34-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
向2l三颈瓶中加入3(160g，0.776mol)和乙酸乙酯(1100ml)，-5～0℃滴加硫酰氯(134.5g，0.995mol)，控制温度在-5～0℃，约1h内滴毕。滴加完毕后，继续搅拌反应1h，tlc监测反应。反应完成后，将反应液倒入水中，用10mol/l氢氧化钠溶液调ph4～5，抽滤，滤液萃取分出有机层，将有机层旋干，得到大量固体，与滤饼固体合并，用5倍量乙醇热打浆30min，抽滤，干燥滤饼，得到白色固体151.1g，收率80％，纯度98.7％，esi-msm/z:244[m+h]+，266[m+na]+，242[m-h]-。实施例44-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
向50ml三颈瓶中加入4(64g，0.263mol)和n,n-二甲基甲酰胺(510ml)，在搅拌条件下，常温加入nbs(61g，0.342mol)，并在该条件下继续反应，tlc 监测反应。反应完成后，加入水400ml，抽滤，滤饼用水洗涤多次，收集滤饼干燥的白色固体67.5g，收率79.5％，纯度92.4％，esi-msm/z:324[m+h]+，
345.9[m+na]+，322[m-h]-。
实施例54-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯的合成
向1l三颈瓶中依次加入5(90g，0.28mol)、碳酸钾(42g，0.30mol)和n,n-二甲基乙酰胺(450ml)，常温搅拌0.5h。加入1,2-二溴乙烷(104.6g，0.56mol)，50℃搅拌反应5h。fecl3监控反应。反应完成后，加入60℃的温水(300ml)，保温搅拌，析出固体，再加入150ml温水，降温至室温，加入150ml冷水，搅拌过夜析晶。第二天抽滤得类白色固体约100g，干燥，用5倍量甲苯重结晶，热抽滤，滤液放置析晶，抽滤得白色固体干燥，产量106.6g，收率89.8％，纯度97.4％，esi-msm/z:429[m+h]+，451[m+na]+，427[m-h]-。
实施例64-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的合成
向1l三颈瓶中加入6(80g，0.187mol)、锌粉(14.9g，0.229mol)和n,n-二甲基乙酰胺(160ml)，氮气保护下，室温搅拌2h升温至50℃反应，tlc监测反应，20h反应完成。反应完成后，滴加盐酸(43ml)、水(60ml)和异丙醇(40ml)，升温至70℃搅拌0.5h，溶液澄清。加冷水(300ml)，冷却至室温，搅拌过夜，抽滤，滤饼粗品用丙二醇单甲醚重结晶，产量43.1g，收率，85.5％，纯度98.8％，esi-msm/z:270[m+h]+，292[m+na]+，562[2m+na]+。
实施例74-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成
向500ml单颈瓶中加入所得中间体7(30g，0.11mol)、水(150ml)、丙二醇单甲醚(36ml)和50％氢氧化钠溶液(90ml)，搅拌下缓慢升温至90℃，同温反应8h，tlc监测反应。反应完成后，冰浴冷却至5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用适量水洗涤后加至500ml单颈瓶中，加入水(210ml)和丙二醇单甲醚(35ml)，反应液升温至80℃，反应液变为均相。滴加稀盐酸，调ph至3左右，析出固体。滴毕冷却至10℃继续搅拌2h。抽滤，滤饼用适量水洗涤，干燥得类白色固体，产量20.8g，收率89.8％，纯度99％，esi-msm/z:214.1[m+h]+，236.1[m+na]+，448[2m+na]+。1h-nmr(400mhz,dmso)δ:12.065(s,1h),7.436(s,1h),5.993(s,2h),4.603(t,j＝8.87hz,2h),2.982(t,j＝8.87hz,2h)。