本发明属于有机化学领域,具体涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术:
2-氯-5-甲基吡啶是一种重要的医药、农药中间体。它可用于生产抗艾滋病药替拉那韦(Tipranavir)等医药。也可用于生产吡虫啉(imidacloprid)、吡虫清(acetamiprid)等高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂。
2-氯-5-甲基吡啶现有的合成方法主要有的3-甲基吡啶直接氯化法、3-甲基吡啶氧化氯化法、2-氨基-5-甲基吡啶氯化法、以及环合氯化法等。
桑德迈尔反应(Sandmeyer Reaction),是一种制备氯代芳烃常见而重要的方法。该方法通过芳胺和亚硝酸盐及过量的盐酸反应生成芳香重氮盐,再在氯化亚铜的催化下得到氯代芳烃。此方法操作简便,但是选择性不高,有副产羟基化合物生成,后处理不易,三废多。
美国专利US5283338改进了传统的桑德迈尔反应来制备2-氯-5-甲基吡啶。将氯化亚硝酰和氯化氢气体通入到2-氨基-5-甲基吡啶的水或盐酸溶液中,反应制得2-氯-5-甲基吡啶。该方法规避了重金属铜盐,但是收率仅83.9%,同时副产2-羟基-5-甲基吡啶。
技术实现要素:
本发明的目的是克服现有2-氨基-5-甲基吡啶合成2-氯-5-甲基吡啶技术中收率偏低的问题,提供一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法,该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料,在酰氯存在下,与氯化亚硝酰反应得到2-氯-5-甲基吡啶。
在一些实施方案中:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比为1∶0.1~10;优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比优选为1∶1~1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与氯化亚硝酰摩尔比最优选为1∶1.1~1.3。
在一些实施方案中:所述的酰氯选自亚硫酰氯、硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯乙酰氯、含碳低于5的烷基酰氯中至少一种。
优选地:所述的酰氯选自三氯氧磷、草酰氯和乙酰氯中的至少一种。
在一些实施方案中:2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.1~10;优选:2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.2~1.5;最优选:2-氨基-5-甲基吡啶与酰氯的摩尔比为1∶0.5~0.7。
在一些实施方案中:反应溶剂选自脂肪族或芳香族烃类或卤代烃。优选:反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。最优选:反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
在一些实施方案中:反应温度为-60~120℃;优选反应温度为-10~80℃;最优选反应温度为30~40℃。
在一些实施方案中:反应压力为0.01~1MPa,优选常压反应。
在一些实施方案中:2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比为1∶0.1~50;优选:2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比优选为1∶5~15。
有益效果
本发明技术方案中由于非水溶剂和酰氯的存在,抑制了副产2-羟基-5-甲基吡啶的生成,从而提高了产物2-氯-5-甲基吡啶的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
室温条件下,在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g,2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol),搅拌溶解后,滴加三氯氧磷9.2g(0.06mol),用时20分钟。滴加完毕,通入氯化亚硝酰7.9g(0.12mol),反应温度30~35℃,用时30分钟,再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和,二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。
实施例2
室温条件下,在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷100g,2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol),搅拌溶解。滴加三氯氧磷7.65g(0.05mol),同时通入氯化亚硝酰7.9g(0.12mol),反应温度30~35℃,用时30分钟,再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和,二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol),收率93%,纯度99%。
实施例3
溶剂由二氯甲烷替换为对氯三氟甲苯,反应温度提高到70~80℃,其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。
实施例4
溶剂由二氯甲烷替换为甲苯,反应温度提高到-10~0℃,其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。
实施例5
酰氯由三氯氧磷替换为乙酰氯4.7g(0.06mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶11.7g(0.092mol),收率92%,纯度99%。
实施例6
酰氯由三氯氧磷替换为草酰氯6.4g(0.05mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol),收率93%,纯度99.9%。
实施例7
三氯氧磷用量增加为3.1g(0.02mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。
实施例8
三氯氧磷用量增加为22.9g(0.15mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。
实施例9
氯化亚硝酰用量调整为6.6g(0.1mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶11.9g(0.093mol),收率93%,纯度99%。
实施例10
氯化亚硝酰用量调整为9.8g(0.15mol),其他条件同实施例1,得2-氯-5-甲基吡啶12.0g(0.094mol),收率94%,纯度99%。