一种肿瘤靶向性亲脂性阳离子‑苯丁酸氮芥化合物及制备方法和在白蛋白纳米药物中的应用与流程

技术特征：

1.一种肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物，其特征在于：该化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构：

其中，Y为F、Cl、Br或I；n为0或1～10之间的自然数。

2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

(1)取芦竹碱与吡啶甲醛反应得到化合物c；

(2)将化合物c与化合物d反应，获得化合物e；

(3)将化合物e在二碳酸二叔丁酯保护下反应得到化合物g；

(4)将化合物g在卤代甲烷作用下反应得到化合物h；

(5)化合物h经盐酸脱保护反应得到化合物i；

(6)化合物i经与化合物j缩合反应即制得具有如式(Ⅰ)所示的结构的肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物；

所述化合物c的结构为：

所述化合物d的结构为：其中X为卤基；

所述化合物e的结构为：

所述化合物g的结构为：

其中n为0或1～10之间的自然数；

所述化合物h的结构为：

其中Y为F、Cl、Br或I；n为0或1～10之间的自然数；

所述化合物i的结构为：

其中Y为F、Cl、Br或I；n为0或1～10之间的自然数；

所述化合物j的结构为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应具体按照以下步骤：将芦竹碱与吡啶甲醛溶于有机溶剂中，在三丁基膦催化作用下，60℃加热回流反应过夜，反应完全后，冷却反应体系至室温，减压除去有机溶剂，浓缩得油状物，经硅胶色谱柱纯化即得产物c；所述芦竹碱、吡啶甲醛和三丁基膦的摩尔比为1:(2～6):(2～6)；所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇或无水乙腈；所述硅胶色谱柱纯化是采用体积比为(1～4)：1的正己烷/乙酸乙酯为洗脱液。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述反应具体按照以下步骤：将化合物c和化合物d溶于溶剂中，加热回流反应，反应完全后，冷却反应体系至室温，过滤，再用上述溶剂洗涤；所述化合物d和化合物c的摩尔比为(1～3):1；所述溶剂是无水甲醇、无水乙醇或无水乙醚。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述反应具体按照以下步骤：将化合物e、四氢呋喃、无水碳酸钠溶于水，室温搅拌后滴加二碳酸二叔丁酯，在25～30℃下反应4小时；过滤，将滤液旋干， 然后加入二氯甲烷与无水溶剂进行搅拌，再过滤，将滤液旋干得到化合物g；所述化合物e、无水碳酸钠和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:(2～5):(1～3)；所述无水溶剂是无水甲醇、无水乙醇或无水乙醚；所述二氯甲烷与无水溶剂的体积比为25:1～35:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述反应具体按照以下步骤：将N,N-二甲基甲酰胺和无水溶剂中的一种，与化合物g和卤代甲烷在室温下反应过夜，反应完全后，将反应体系旋干，于CHCl₃和正己烷中重结晶，得到化合物h；所述化合物g和卤代甲烷的摩尔比为1:(1～2)；所述无水溶剂是无水甲醇、无水乙醇或无水乙醚，所述N,N-二甲基甲酰胺是无水的。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述反应具体按照以下步骤：将化合物h溶解于甲醇中，室温滴加浓盐酸，室温反应2～7小时，将反应体系旋干得到化合物i。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)所述反应具体按照以下步骤：将化合物i、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺在室温下搅拌，然后加入化合物j、以及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，在20～25℃反应，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗涤，干燥，浓缩过柱，制得具有如式(Ⅰ)所示的结构的肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物；所述化合物i、N,N-二异丙基乙胺、化合物j和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1：(3～5):(1.5～3):(1.5～3)。

9.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物在制备白蛋白纳米药物中的应用，其特征在于：所述白蛋白纳米药物按照以下方法制备得到：将肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物溶解于DMSO中，滴加入含人血清白蛋白的磷酸缓冲液中，4～10℃下搅拌10～120 min，磷酸缓冲溶液中透析24～48小时，得到肿瘤靶向性亲脂性阳离子-苯丁酸氮芥化合物的白蛋白纳米药物；所述含人血清白蛋白的磷酸缓冲液的pH为7.4，蛋白浓度为0.5～20mg/ml。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述搅拌的时间为60min；所述透析的时间为30小时。