本发明属于药物合成技术领域，具体涉及比拉斯汀中间体4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的盐及其制备、纯化方法。
背景技术：
比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需剂量小、安全范围大，无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的毒副作用。其化学结构如式II所示：
专利申请WO2009102155、CN101952273A和CN102675101A公开了比拉斯汀中间体4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的制备方法，该中间体经过酯水解得到比拉斯汀。4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯是油状物，不利于储存和运输，并且纯化较困难。
为了提高终产品比拉斯汀的质量，减少和控制酯水解步骤的杂质，将水解前的中间体进行纯化是十分必要的。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种式I所示的化合物，即4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的盐，
R为C1～C6的烷基，X为酸。
优选地，R为甲基或乙基。
X选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种。
本发明还提供上述化合物的制备方法，即将4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯溶于有机溶剂，加入酸，室温搅拌，过滤，干燥即得。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或几种。
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、丙二酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸中的一种。
另外，本发明还提供了上述化合物的纯化方法，将由上述制备方法制备得到的粗品在有机溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶即可得到纯品。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种。
优选地，有机溶剂和水的体积比为100:1～250:1，更优选200:1。
本发明的有益效果：本发明提供的式I所示化合物为白色晶体，不易吸潮，方便运输和储存，并且可以直接用于合成原料药比拉斯汀，即通过一步酯水解反应即得。本发明提供的制备式I所示化合物的方法，操作简单，并且产率高，适合工业化应用。本发明提供的纯化方法可以得到高纯度的4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸酯的盐，用该纯品进行酯水解反应，即可得到高纯度的比拉斯汀，从而减少后续的纯化步骤。
具体实施例
下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。
实施例14-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙腈80mL，待固体溶解后，加入草酸2.2g，室温下搅拌5-7小时，过滤产品，并用20mL乙腈洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体11.2g，产率92％。熔点：183℃-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.12(t,3H),1.51(s,6H),1.46-1.89(m,4H),1.92-2.14(m,2H),2.54-2.57(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.03-3.09(m,3H),3.04-3.09(q,2H),3.11-3.16(q,2H),3.64-3.67(t,2H),4.38-4.41(t,2H),7.14-7.21(m,4H)，7.26-7.38(m,2H)，7.51-7.57(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C32H43N3O7:581.3101.Found:581.3102.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐11.2g，加入异丙醇和水的混合溶剂112mL(v:v＝200:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.5g， 产率85％，HPLC纯度为89.6％。
实施例24-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙醇80mL，待固体溶解后，加入草酸2.2g，室温下搅拌5-7小时，过滤产品，并用20mL乙腈洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体10.7g，产率88％。熔点：183℃-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.12(t,3H),1.51(s,6H),1.46-1.89(m,4H),1.92-2.14(m,2H),2.54-2.57(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.03-3.09(m,3H),3.04-3.09(q,2H),3.11-3.16(q,2H),3.64-3.67(t,2H),4.38-4.41(t,2H),7.14-7.21(m,4H)，7.26-7.38(m,2H)，7.51-7.57(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C32H43N3O7:581.3101.Found:581.3102.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐10.7g，加入乙腈和水的混合溶剂112mL(v:v＝250:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.2g，产率86％，HPLC显示纯度为88.2％。
实施例34-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯盐酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入甲醇80mL，待固体溶解后，通入过量的HCl气体，室温下搅拌3-5小时，过滤产品，并用20mL甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体10.5g，产率97％。熔点：168℃-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.05(t,3H),1.10(t,3H),1.48(s,6H),1.50-1.87(m,4H),1.97-2.10(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.99-3.04(m,3H),3.05-3.11(q,2H),3.13-3.17(q,2H),3.54-3.61(t,2H),4.31-4.36(t,2H),7.16-7.23(m,4H)，7.27-7.39(m,2H)，7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C30H42ClN3O3:527.2915.Found:527.2915.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯盐酸盐10.5g，加入甲醇和水的混合溶剂105mL(v:v＝100:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体10.1g，产率96％，HPLC显示纯度为89.5％。
实施例44-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯甲磺酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入乙醇80mL，待固体溶解后，加入甲磺酸2.0g，室温下搅拌5-7小时，过滤产品，并用20mL 乙腈洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体11.0g，产率92％。熔点：173℃-175℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.07(t,3H),1.09(t,3H),1.50(s,6H),1.49-1.84(m,4H),2.01-2.17(m,2H),2.56-2.70(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.93-3.09(m,3H),3.05-3.08(q,2H),3.16-3.19(q,2H),3.25(s,3H),3.66-3.69(t,2H),4.39-4.43(t,2H),7.09-7.17(m,4H)，7.28-7.32(m,2H),7.54-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C31H45N3O6S:587.3029.Found:587.3029.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐10.7g，加入乙腈和水的混合溶剂112mL(v:v＝250:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.8g，产率89％，HPLC显示纯度为88.2％。
实施例54-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯草酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯10g，加入异丙醇80mL，待固体溶解后，加入草酸2.2g，室温下搅拌5-7小时，过滤产品，并用20mL乙腈洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体10.7g，产率88％。熔点：179℃-181℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.07(t,3H),1.50(s,6H),1.48-1.85(m,4H),1.96-2.18(m,2H),2.56-2.59(m,2H),2.78-2.82(m,2H),3.05-3.08(m,3H),3.07-3.11(q,2H),3.25(s,3H),3.65-3.66(t,2H),4.39-4.44(t,2H),7.15-7.22(m,4H),7.25-7.37(m,2H),7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C31H41N3O7:567.2945.Found:567.2945.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐10.7g，加入乙醇和水的混合溶剂112mL(v:v＝250:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.2g，产率86％，HPLC显示纯度为88.6％。
实施例64-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯盐酸盐的制备及纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯10g，加入甲醇80mL，待固体溶解后，通入过量的HCl气体，室温下搅拌3-5小时，过滤产品，并用20mL甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体10.1g，产率94％。熔点：163℃-165℃。1H NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):1.08(t,3H),1.49(s,6H),1.51-1.82(m,4H),1.99-2.12(m,2H),2.57-2.69(m,2H),2.79-2.88(m,2H),2.92-3.08(m,3H),3.05-3.16(q,2H),3.25(s,3H),3.54-3.61(t,2H),4.31-4.36(t,2H),7.16-7.23(m,4H)，7.27-7.39(m,2H)，7.55-7.59(dd,2H).H RMS(EI):m/z calcd.for C29H40ClN3O3:513.2758.Found:513.2759.
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯盐酸盐10.5g，加入甲醇和水的混合溶剂105mL(v:v＝100:1)，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.1g，产率87％，HPLC显示纯度为89.5％。
参考例1采用异丙醇对实施例1制备的产品进行纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐11.2g，加入异丙醇112mL，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体9.0g，产率78％，HPLC纯度为72％。
参考例2采用乙腈对实施例2制备的产品进行纯化
取4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶]乙基]-α,α-二甲基苯乙酸乙酯草酸盐10.7g，加入乙腈112mL，溶解搅拌3-5小时，冷却至室温搅拌析晶3-5小时，过滤产品，并用20mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体8.7g，产率81％，HPLC显示纯度为74％。