技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法。
背景技术：
痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。
现有的解决厄多司坦水溶性差的途径主要包括改变剂型，如CN101606931B将其制成分散片，上述制剂虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷。 因此，有必要提供一种性能改善的厄多司坦化合物。
本发明人从厄多司坦固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种厄多司坦化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体明显改善了其溶解性，具有较高的稳定性。
技术实现要素：
本发明提供了一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种制备治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物的方法，其特征在于，所述的厄多司坦化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；
具体制备方法为：
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过100-200目筛，然后加入到异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-45℃；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加氯化钠饱和溶液，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌0.5-2h，静置2-4h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
其中，在步骤（1）中，异丙醇和甲酸丙酯混合溶液的体积为厄多司坦重量的3-5倍，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5；步骤（1）所述搅拌速度为80-120转/分钟，步骤（2）所述搅拌速度为430-560转/分钟，步骤（3）所述搅拌速度为80-120转/分钟，步骤（4）所述搅拌速度为10-15转/分钟；步骤（2）中所述四氢呋喃、水的混合溶液体积为厄多司坦重量的8-12倍，四氢呋喃:水体积比为1:3.5；步骤（3）中所述氯化钠饱和溶液的温度为-15℃-5℃；步骤（3）中所述氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的5-8倍；步骤（4）中降温至-15℃-5℃。
下面对本发明的发明内容进一步详细说明：
本发明制备的厄多司坦化合物，使用Cu-Kα射线测量的X-射线粉末衍射如附图1所示；
该厄多司坦晶体化合物是通过如下方法制备而成：
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过100-200目筛，然后加入到异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-45℃；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加氯化钠饱和溶液，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌0.5-2h，静置2-4h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
通过选用混合溶剂异丙醇和甲酸丙酯，优选异丙醇和甲酸丙酯混合溶液的体积为厄多司坦重量的3-5倍，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5。在这种比例的混合溶液将厄多司坦固体溶解以后， 再在430-560转/分钟的搅拌速度下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-45℃。最后使用氯化钠饱和溶液，优选氯化钠饱和溶液的温度为-15℃-5℃，积为厄多司坦重量的5-8倍重结晶，降温析出晶体，过滤真空干燥得到厄多司坦晶体化合物。该厄多司坦晶体化合物的水溶性相比现有技术的厄多司坦固体而言，其溶解性能有所提高，且稳定性以及其他性能也保持良好。
更进一步对本发明的发明内容作详细说明：
本发明制备的的厄多司坦化合物，使用Cu-Kα射线测量的X-射线粉末衍射如附图1所示；
该厄多司坦晶体化合物是通过如下方法制备而成：
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过200目筛，然后加入到体积为厄多司坦重量的5倍的异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5，120转/分钟搅拌25分钟；
（2）560转/分钟搅拌下加入体积为厄多司坦重量的12倍的四氢呋喃:水体积比为1:3.5的混合溶液，同时升温至45℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的8倍，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至5℃，在15转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置4h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
可以将所得的厄多司坦晶体制备成不同的剂型。可以为口服制剂或液体制剂，所述的口服制剂为普通片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述的液体制剂为口服液、冻干粉针、注射液等。各种剂型所用的辅料以及各组分之间的相对配比本领域技术人员可以根据实 际需求去调整。
本发明制备的厄多司坦晶体的化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较高的稳定性，给各种制剂的制备带来的方便。
附图说明
图1为实施例1制备的厄多司坦化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：厄多司坦化合物的制备
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为厄多司坦重量的3倍的异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5，80转/分钟搅拌15分钟；
（2）430转/分钟搅拌下加入体积为厄多司坦重量的8倍的四氢呋喃:水体积比为1:3.5的混合溶液，同时升温至20℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，80转/分钟搅拌的条件下滴加-15℃的氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的5倍，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-15℃℃，在10转/分钟的搅拌速率下继续搅拌0.5h，静置2h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：厄多司坦化合物的制备
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过150目筛，然后加入到体积为厄多司坦重量的4倍的异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5，100转/分钟搅拌20分钟；
（2）495转/分钟搅拌下加入体积为厄多司坦重量的10倍的四氢呋喃:水体积比为1:3.5的混合溶液，同时升温至33℃；
（3）溶液加完后，静置2.5小时，100转/分钟搅拌的条件下滴加-5℃的氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的6.5倍，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃℃，在12.5转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1.3h，静置3h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3：厄多司坦化合物的制备
（1）将厄多司坦粗品进行研磨，过200目筛，然后加入到体积为厄多司坦重量的5倍的异丙醇和甲酸丙酯的混合溶液中，异丙醇和甲酸丙酯的体积比为1:4.5，120转/分钟搅拌25分钟；
（2）560转/分钟搅拌下加入体积为厄多司坦重量的12倍的四氢呋喃:水体积比为1:3.5的混合溶液，同时升温至45℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为厄多司坦重量的8倍，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至5℃，在15转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置4h析出晶体，过滤，真空干燥获得厄多司坦晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率98.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实验例1：本发明制备的产品的稳定性试验
1、加速试验
取实施例1的三批产品，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5%的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，见表1。
表1、加速试验结果（温度40±2℃，相对湿度75%±5%）
结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5%条件下放置6个月，有关物质含量低，各指标均无明显变化，本品质量稳定性好。
2、长期试验
取实施例1产品，于温度为25℃、相对湿度为60%±10%放置，分别于0、3、6、 9、12、18、24个月末取样测定。根据“质量标准”项下有关规定测定性状、含量和有关物质，记录结果（结果见下表2），并与同批0月记录比较。
表2、长期试验结果（温度25±2℃、相对湿度60%±5%）
通过长期试验结果表明：本发明制备的厄多司坦化合物在温度为25±2℃，相对湿度为 60%±5%的条件下放置24个月稳定，各项指标无明显变化。
其他实施例也经过如上加速及稳定性试验，结果与实施例1相似。
实验例2：
本发明实施例1-3制备的厄多司坦化合物的水溶性实验，与市售厄多司坦相比。具体实验方法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入厄多司坦至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中厄多司坦的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出厄多司坦的含量，具体见表3。
表3室温下本发明制备的厄多司坦化合物的水溶性
分析上表可知，与现有技术相比，本发明制备的厄多司坦化合物的水溶性大大提高。