本发明涉及3-烷氧基噻吩衍生物的新制备方法，具体涉及一种能够有效地高产制备3-烷氧基噻吩衍生物的方法，以及由该方法制备得到的3-烷氧基噻吩衍生物。
背景技术：
下述化学式I的3-烷氧基噻吩是前列腺素合成中重要的中间体，被认为是合成难度大的中间体。而且，3-烷氧基噻吩在制药中有重要的地位。
[化学式I]
对此，至今有很多针对3-烷氧基噻吩衍生物的制备方法的研究(Synthetic Metals 2014,188,156-160；New J.Chem.2010,34,2558-2563等)。然而，所述已公开的合成方法存在收率低、杂质多或成本高的问题。
现有技术文件
非专利文件：
(非专利文件1)Synthetic Metals 2014,188,156-160
(非专利文件2)New J.Chem.2010,34,2558-2563
(非专利文件3)J.Med.Chem.,1997,40(25),4053-4068
(非专利文件4)J.Het.Chem.2003,40(1)1-23
(非专利文件5)Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(11),1407-1410
(非专利文件6)J.Med.Chem.,2003,46(23),4910-4925
技术实现要素：
解决的技术问题：
本发明解决的技术问题是提供一种能够有效制备3-烷氧基噻吩衍生物的方法。
同时，本发明解决的另一个问题是提供一种由本发明的制备方法获得的3-烷氧基噻吩衍生物。
本发明需要解决的技术问题不仅限于上述问题，亦包括本领域技术人员可明确理解的其他未提及的问题。
问题解决方案：
本发明提供了一种下述化学式1的3-烷氧基噻吩衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：(A)将下述化学式2的化合物与下述化学式3的化合物进行反应获得反应产物后，将所述反应产物水解制得下述化学式4的化合物；(B)将制得的化学式4的化合物在溶剂中进行单烷基化反应(monoalkylation)，制得下述化学式5的化合物；以及(C)将制得的化学式5的化合物在没有溶剂的条件下加热至80℃～300℃进行脱羧反应(decarboxylation)。
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
在化学式中，R1和R2各自独立地为烷基，X为卤素。优选地，所述R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；更优选地为甲基(methyl)。同样优选地，所述X为溴。
所述步骤(A)中的反应产物可以是化学式2-1的化合物。
[化学式2-1]
在化学式中，R1和R2各自独立地为烷基。优选地，所述R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；更优选地，所述R1和R2为甲基(methyl)。
所述步骤(A)的特征在于包括以下步骤：(A-1)将所述化学式2的化合物在溶剂和碱中与所述化学式3的化合物进行反应获得反应产物；以及(A-2)将步骤(A-1)中获得的反应产物在水溶液态的碱中进行水解，制得化学式4的化合物。
所述步骤(A-1)的特征在于包括以下步骤：(A-1a)在15℃～30℃下，将溶剂与所述化学式2的化合物进行接触，以获得接触产物的接触步骤；(A-1b)在15℃～30℃下，将碱添加至步骤(A-1a)中获得的接触产物中，以获得添加产物的第一次添加步骤；(A-1c)在35℃～45℃下，将步骤(A-1b)中获得的添加产物进行搅拌，以获得第一搅拌产物的第一次搅拌步骤；(A-1d)在所述第一搅拌产物中添加所述化学式3的化合物，以获得添加产物的第二次添加步骤；(A-1e)在80℃～100℃下，将步骤(A-1d)的第二次添加步骤获得的添加产物进行搅拌，以获得第二搅拌产物的第二次搅拌步骤；以及(A-1f)将步骤(A-1e)中第二搅拌产物用非极性溶剂进行萃取获得萃取产物后，将所述萃取产物进行浓缩，以获得浓缩产物的精制步骤。
所述步骤(A-1)中的溶剂可选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚以及二甲基亚砜中的一种或多种非极性溶剂(nonpolar solvent)。
所述步骤(A-1)中的碱可选自K2CO3、Na2CO3、KOH以及NaOH中的一种或多种。
所述步骤(A-1f)中的非极性溶剂可选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚以及二甲基亚砜中的中的一种或多种。
所述步骤(A-2)可包括以下步骤：(A-2a)在15℃～30℃下，在步骤(A-1)的反应产物中添加水溶液态的碱(base)，以获得添加产物的添加步骤；(A-2b)在70℃～90℃下，将步骤(A-2a)获得的添加产物进行搅拌，以获得搅拌产物的搅拌步骤；以及(A-2c)在步骤(A-2b)的搅拌产物中添加酸的步骤。
所述步骤(A-2)中的碱可以是K2CO3、Na2CO3、KOH以及NaOH中的一种或多种。
所述步骤(A-2c)可以是将步骤(A-2b)的搅拌产物的温度下调至-10℃～0℃后添加所述酸至pH值为1。
所述步骤(A-2c)中的酸可以是盐酸、硝酸、硫酸或醋酸。
所述步骤(B)可包括以下步骤：(Ba)在0℃～10℃下，将溶剂与化学式4的化合物进行接触，以获得接触产物的接触步骤；(Bb)在0℃～10℃下，在步骤(Ba)的接触产物中滴加硫酸，以获得滴加产物的滴加步骤；(Bc)在10℃～30℃下，将步骤(Bb)的滴加产物搅拌2小时～6小时，以获得搅拌产物的搅拌步骤；以及(Bd)将所述搅拌产物进行精制的精制步骤。
所述步骤(Ba)中的溶剂可以是选自甲醇、异丙醇以及丁醇中的一种或多种极性溶剂。
所述步骤(Bd)中的精制可以包括过滤步骤、萃取步骤、浓缩步骤以及干燥步骤。
所述精制可以使用选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚以及二甲基亚砜中的一种或多种非极性溶剂。
所述步骤(C)可在160℃～240℃下进行。
所述步骤(C)可进行6小时～48小时。
所述化学式2的化合物可以是市售产品或已制得的产品。
如果所述化学式2的化合物为已制得的产品，所述制备方法进一步可以包括以下步骤：(a)在-10℃～5℃下，将溶剂与金属钠进行接触，以获得接触产物的接触步骤；(b)在-10℃～10℃下，将下述化学式6的化合物滴加至步骤(a)的接触产物中，以获得第一滴加产物的第一次滴加步骤；(c)在-10℃～10℃下，将下述化学式7的化合物滴加至步骤(b)中获得的第一滴加产物中，以获得第二滴加产物的第二次滴加步骤；(d)在15℃～30℃下，将步骤(c)中获得的第二滴加产物进行搅拌，以获得最终搅拌产物的搅拌步骤；(e)往所述最终搅拌产物中添加酸，以获得添加产物的步骤；以及(f)将步骤(e)中获得的添加产物进行萃取和浓缩的精制步骤，从而制得所述化学式2的化合物。
[化学式6]
[化学式7]
在化学式中，R2为烷基。优选地，所述R2为C1-C4烷基；进一步优选地可以是甲基(methyl)。
所述步骤(e)可以使用酸进行酸化至pH值为2。
所述步骤(f)中的萃取可以使用选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚以及二甲基亚砜中的一种或多种非极性溶剂。
同时，本发明提供了一种通过本发明的制备方法得到的化学式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
发明的有益效果：
通过本发明，可高效、高产地制备3-烷氧基噻吩衍生物。
附图说明
图1为本发明的一个实施方式的流程图。
具体实施方式
在下述实施方式中，通过参考以下详述的实施例，能够清楚地理解本发明的优势及特征还有其完成方法。但本发明并不被限制为以下所描述的实施方式，可以对这些实施方式进行任何变通和改进，下述实施例仅作为解释并实施本发明之用，使其向本领域普通技术人员提供并知晓本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附的权利要求及其等同所确定。
在说明书全文中，相同构成要素以相同的附图标记来表示。另外，“和/ 或”包括所提及的相应构成要素的分别和同时的所有情形。
本说明书中使用的用语用于说明实施方式，并不意味着对本发明进行任何限制。除了特别说明之外，本说明书中的单数形式亦包括复数形式。在说明书中使用的“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”表示所提及的构成要素、步骤、动作和/或组分并不排除至少一个其他构成要素、步骤、动作和/或组分的存在或追加。
本发明提供了一种制备化学式1的化合物的方法。
[化学式1]
在化学式1中，R1为烷基；优选地可以是C1至C4的烷基；进一步优选地为甲基。所述化学式1的化合物为3-烷氧基噻吩衍生物，是前列腺素合成中重要的中间体，被认为是合成难度大的中间体，在制药中起着重要的作用(参考J.Med.Chem.,1997,40(25),pp 4053-4068；J.Het.Chem.2003,40(1)1-23；Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(11),1407-1410；J.Med.Chem.,2003,46(23),pp 4910-4925.等)。进而，在所述化学式1中3-烷氧基噻吩衍生物，R1为烷基；优选地可以是C1至C4的烷基；进一步优选地为甲基，可用于前列腺素的合成，用于制药领域。
在下文中，通过以下附图和反应式，进一步详细说明本发明的3-烷氧基噻吩衍生物的新的制备方法。
如图1，本发明的一个实施方式包括以下步骤：(A)化学式4的化合物的制备，(B)化学式5的化合物的制备，以及(C)脱羧反应。
所述步骤(A)为将下述化学式2的化合物与下述化学式3的化合物进行反应获得反应产物后，将所述反应产物水解制得下述化学式4的化合物。
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
在化学式中，R1和R2各自独立地为烷基；优选地，所述R1和R2可以为C1-C4烷基；更优选地为甲基。同时，化学式中的X为卤素；优选地为溴。化学式2的化合物的合物名称为3-羟基噻吩-2-羧酸烷基酯(alkyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)。
同时，所述步骤(B)为将制得的化学式4的化合物在溶剂中进行单烷基化反应(monoalkylation)，制得下述化学式5中化合物。
[化学式5]
在化学式中，R1为烷基；优选地为C1-C4的烷基；更优选地为甲基。
同时，所述步骤(C)为将制得的化学式5的化合物在没有溶剂的条件下加热至80℃～300℃进行脱羧反应(decarboxylation)。
化学式2的化合物为本制备方法的初始物质，可以是通过下述反应式1生成或是市售产品。此方式为本发明的一种实施方式，并非限于此，亦可通 过本领域公知的其他制备方法获得本发明中化学式2的化合物，或购自市售产品。
[反应式1]
具体地，可通过以下步骤制得化学式2的3-羟基噻吩-2-羧酸烷基酯：(a)接触步骤，(b)第一次滴加步骤，(c)第二次滴加步骤，(d)搅拌步骤，(e)添加步骤，以及(f)精制步骤。
接触步骤(a)可以是在-10℃～5℃下将溶剂和金属钠进行接触获得接触产物。溶剂可以是但并不限于极性溶剂，例如，甲醇、异丙醇、和/或丁醇。优选地，在-4℃～4℃下进行接触步骤。
第一次滴加步骤(b)可以是将化学式6的化合物溶于与接触步骤中溶剂相同的溶剂中，在-10℃～10℃下将其滴加至步骤(a)中的接触产物中获得第一滴加产物。优选地，在-4℃～4℃下进行第一次滴加步骤。
第二次滴加步骤(c)可以是将化学式7的化合物溶于与接触步骤中溶剂相同的溶剂中，在-10℃～10℃下将其滴加至步骤(b)中的滴加产物中获得第二滴加产物。优选地，在-4℃～4℃下进行第二次滴加步骤。
搅拌步骤(d)可以是完成第二次滴加步骤后，在15℃～30℃下将第二滴加产物进行搅拌获得最终搅拌产物。这时，生成化学式2的化合物。最终搅拌产物处于不包括初始物质的状态。搅拌步骤(d)中的搅拌可进行1.5小时～4小时，优选地，可进行1.5小时～2小时。优选地，在18℃～26℃下进行搅拌。
添加步骤(e)可以是在所述最终搅拌产物中添加酸获得添加产物，为酸化步骤。在一种实施方式中，在所述添加步骤可将最终搅拌产物进行浓缩后，用酸酸化至pH值为2。本发明中的酸可以是调节pH值所用的物质，但并不 限于例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或醋酸等。
经添加步骤后，通过精制步骤将所述化学式2的化合物进行精制。精制步骤可以是将添加产物进行萃取和浓缩的步骤，具体地，可包括将添加产物用溶剂进行萃取获得萃取产物的萃取步骤；以及将萃取步骤中的萃取产物进行浓缩获得浓缩产物的浓缩步骤。可通过所述精制步骤制得进一步提纯后的化学式2的化合物。
在一种实施方式中，所述萃取步骤可以是用溶剂对添加产物进行萃取获得萃取产物的步骤。具体地，可用溶剂对添加产物进行萃取获得溶剂层，将溶剂层用水进行洗涤等方法。溶剂可以为但并不限于非极性溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚和/或二甲基亚砜等。同时，所述浓缩步骤可以为用无水MgSO4等将萃取产物中含有的水去除，用旋转浓缩器等将溶剂去除，将其浓缩获得浓缩产物的步骤。
通过上述方式可一次性制得200～500g的化学式2的化合物。
将化学式2的化合物作为初始物质，可通过下述反应式2的合成路径制得化学式1的化合物。
[反应式2]
在下文中，将详细说明各个步骤的合成条件和顺序。
步骤(A)
将化学式2的化合物与化学式3的化合物进行反应获得反应产物后，将反应产物水解制得化学式4的化合物。
此时，反应产物可以是下述化学式2-1的化合物。
[化学式2-1]
在化学式中，R1和R2各自独立地为烷基；优选地，所述R1和R2各自独立地为C1-C4烷基；更优选地，所述R1和R2可为甲基(methyl)。所述化学式2-1的化合物名称为3-(2-烷氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸烷基酯(alkyl 3-(2-alkoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylate)。
步骤(A)可包括以下步骤：(A-1)将化学式2的化合物在溶剂和碱中与化学式3的化合物进行反应获得反应产物；以及(A-2)将步骤(A-1)中获得的反应产物在水溶液态的碱中进行水解，制得化学式4的化合物。水溶液态的碱为碱在水中分散或溶解，水溶液态的碱已处于含有水的状态，因而反应产物可进行水解。
同时，本发明的具体实施例中，所述步骤(A-1)可包括接触步骤(A-1a)、第一次添加步骤(A-1b)、第一次搅拌步骤(A-1c)、第二次添加步骤(A-1d)、第二次搅拌(A-1e)以及精制步骤(A-1f)。
接触步骤可以是将溶剂和化学式2的化合物在15℃～30℃下、优选地在18℃～25℃下进行接触以获得接触产物的步骤。溶剂可以是但并不限于非极性溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚和/或二甲基亚砜等。
第一次添加步骤可以是在15℃～30℃下、优选地在18℃～25℃下，将碱 添加至接触步骤中获得的接触产物中以获得添加产物的步骤。碱可以是但并不限于，例如，K2CO3、Na2CO3、KOH和/或NaOH等。
第一次搅拌步骤可以是在35℃～45℃下、优选地在38℃～42℃下，将第一次添加步骤中获得的添加产物进行搅拌以获得第一搅拌产物的步骤。第一次搅拌步骤中的搅拌可进行20分钟～50分钟。
第二次添加步骤可以是进行第一次搅拌步骤后，将化学式3的化合物添加至第一搅拌产物中以获得添加产物的步骤。
第二次搅拌步骤可以是进行第二次添加步骤后，在80℃～100℃下、优选地在88℃～93℃下，将第二搅拌产物进行搅拌以获得最终搅拌产物的步骤，使得由化学式2的化合物即初始物质生成化学式2-1的化合物。完成搅拌后，添加水获得白色固体。第二次搅拌步骤中的搅拌可进行1.5小时～4小时，优选地可进行1.5小时～2小时。
所述最终搅拌产物经精制步骤可精制化学式2-1的化合物。精制步骤可包括用溶剂将最终搅拌产物进行萃取获得萃取产物的萃取步骤；以及将萃取步骤中的萃取产物进行浓缩获得浓缩产物的浓缩步骤。通过所述精制步骤可制得更高纯度的化学式2-1的化合物。
萃取步骤为用溶剂对搅拌产物进行萃取获得萃取产物的步骤。具体地，可用溶剂将搅拌产物进行萃取获得溶剂层，用水洗涤溶剂层等方法。溶剂可以是但并不限于非极性溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚和/或二甲基亚砜等。浓缩步骤为用无水MgSO4去除萃取产物中含有的水，用旋转浓缩器去除溶剂，经浓缩获得浓缩产物的步骤。
同时，在本发明的具体实施例中，所述步骤(A-2)可包括添加步骤(A-2a)、搅拌步骤(A-2b)以及酸添加步骤(A-2c)。
添加步骤可以是在15℃～30℃下、优选地在18℃～25℃下，将水溶液态 的碱添加至步骤(A-1)的反应产物中以获得添加产物的步骤。碱可以是但并不限于，例如，NaOH、Na2CO3、KOH和/或K2CO3等。
搅拌步骤可以是在70℃～90℃下、优选地在75℃～80℃下，将添加步骤中的添加产物进行搅拌以获得搅拌产物的步骤。搅拌步骤可进行30分钟～2小时。
酸添加步骤可以是将酸添加至搅拌产物中进行酸化的步骤。例如，酸添加步骤可以是将搅拌产物的温度降至-10℃～0℃后，添加酸至pH值为1的步骤。所述酸可以是调节pH值的物质，但并不限于，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或醋酸等。
通过上述方式可一次性高产制得500g～5000g的化学式4的化合物。
步骤(B)
步骤(B)为将化学式4的化合物在溶剂中进行单烷基化反应(monoalkylation)制得化学式5中化合物的步骤。例如，通过接触步骤(Ba)、滴加步骤(Bb)、搅拌步骤(Bc)以及精制步骤(Bd)，由化学式4的化合物制得化学式5的化合物。
接触步骤可以是在0℃～10℃下、选地在0℃～5℃下，将溶剂和化学式4的化合物进行接触以获得接触产物的步骤。溶剂可以为但并不限于极性溶剂，例如，甲醇、异丙醇和/或丁醇等。
滴加步骤可以是在0℃～10℃下、优选地在4℃～8℃下，将硫酸(H2SO4)滴加至接触步骤中的接触产物中以获得滴加产物的步骤。
搅拌步骤可以是在10℃～30℃下，将滴加步骤中的滴加产物进行搅拌的步骤，搅拌时间为2小时～6小时，优选地为2小时～3小时。此步骤为获得最终搅拌产物的步骤，由化学式4的化合物即初始物质生成化学式5的化合物。
精制步骤可以包括过滤搅拌产物的过滤步骤、萃取步骤、浓缩步骤以及 干燥步骤。通过所述精制步骤可制得更高纯度的化学式5的化合物。
具体地，所述过滤步骤中可通过过滤搅拌产物获得过滤产物。详细地，可用滤纸将搅拌产物进行过滤获得过滤产物，过滤后的固体用水洗涤等方法。
洗涤后的水可用于用溶剂萃取的萃取步骤。溶剂可以是但并不限于非极性溶剂，例如，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氯化甲烷、乙醚、异丙醚和/或二甲基亚砜等。
浓缩步骤中可以用旋转浓缩器去除溶剂，经浓缩获得浓缩产物。
同时，通过将所述过滤步骤中的过滤产物和浓缩产物可合并后进行干燥。
通过上述方式可一次性高产制得500g～5000g的化学式5的化合物。
步骤(C)
步骤(C)为将化学式5的化合物在没有溶剂的条件下加热至80℃～300℃进行脱羧反应(decarboxylation)的步骤。
在一种具体实施方式中，步骤(C)通过加热步骤由化学式5的化合物制得化学式1的化合物。
在加热步骤中，在没有特定溶剂的条件下，仅将化学式5的化合物加热至80℃～300℃、优选地至160℃～240℃，进行6小时～48小时。但并非限于此。此步骤为获得最终生成物的步骤，由化学式5的化合物生成化学式1的化合物。
通过所述方式可一次性高产制得500g～5000g的化学式1的化合物。
进而，通过本发明的一种实施方式，可提供生成的本发明一种实施方式的化学式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
在下文中，通过一种实施方式说明包括各个步骤的制备方法的实施例1至实施例4。其中，实施例1为制备实施例2的初始物质的一种实施方式。 通过具体实施例进一步详细说明本发明的实施方式及其制得的本发明的化学式1的3-烷氧基噻吩衍生物。
<实施例1>制备3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)
通过参考反应式1-1进一步详细说明实施例1。
[反应式1-1]
在250ml两口烧瓶上设置温度计和滴加漏斗，用冰水进行冷却(-10℃～0℃)。将30ml无水甲醇和切成小块的0.8g金属钠放进烧瓶，通入氮气将其密封。
当内部温度到0℃时，将完全溶于20ml甲醇的2.4g 2-巯基乙酸甲酯(methyl 2-mercaptoacetate，美国Sigma-Aldrich公司)放入滴加漏斗中缓慢地进行滴加。
完成滴加后，将完全溶于20ml甲醇的3.5g 2-氯丙烯酸乙酯(ethyl 2-chloroacrylate，美国Sigma-Aldrich公司)放入滴加漏斗中缓慢地进行滴加。
完成滴加后，撤掉冷却水，在室温下(18℃～26℃)搅拌2小时。此时形成黄色固体。
挥发搅拌产物中的甲醇，浓缩，用4N盐酸酸化至pH值为2。将酸化后的反应产物用二氯甲烷稀释，每次用30ml，萃取3次，收集有机溶剂层后洗涤三次。将有机溶剂层分离，放入无水硫酸镁，放置20分钟进行干燥。之后，过滤除去无水硫酸镁，然后用旋转浓缩器从残余物中去除有机溶剂进行浓缩。以此获得黄色油状产物。将通过此方法获得的油状产物在正己烷和乙酸乙酯混合物(正己烷:乙酸乙酯＝20:1)中晶化获得浅黄色晶体。收率为 68％。
<实施例2>制备3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸(3-(carboxymethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)
通过参考反应式2-A进一步详细说明实施例2。
[反应式2-A]
在250ml三口烧瓶上设置温度计和冷却器。在室温下(18℃～25℃)，将1.38g 3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate)放入烧瓶溶于20ml二甲基甲酰胺中。
在溶解物中放入1.2g的K2CO3在室温下(18℃～25℃)搅拌10分钟。进行搅拌时留有固体K2CO3。
设置油浴后在40℃下搅拌30分钟。之后，一次性放入1.4g的2-溴乙酸甲酯(methyl 2-bromoacetate)，将温度升至90℃后进行搅拌。将其反应约2小时后，将水加入烧瓶获得白色固体。
通过TLC确认反应进行完全，用二氯甲烷萃取3次，每次用50ml，收集有机溶剂层。将有机溶剂层用水洗涤3次，每次用50ml。将有机溶剂层分离，放入无水硫酸镁，放置20分钟进行干燥。而后，过滤除去无水硫酸镁后，用旋转浓缩器从残余物中去除有机溶剂进行浓缩。
以此获得2.3g 3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(methyl 3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylate)，收率为87％。NMR数据如下：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.92(s,3H),6.78(d,1H),7.28(d,1H)
而后，在室温下(18℃～25℃)将2.3g的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基) 噻吩-2-羧酸甲酯放入250ml烧瓶中，放入40ml的1M NaOH溶液，将温度升至90℃，回流搅拌1小时。反应液体用冰水冷却(-10℃～0℃)，用盐酸酸化至pH＝1。
结果获得白色固体状的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸，收率为93％。NMR数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ4.75(s,2H),6.90(d,1H),7.67(d,1H)
<实施例3>制备3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)
通过参考反应式2-B进一步详细说明实施例3。
[反应式2-B]
在2000ml三口烧瓶上设置搅拌器、温度计和滴加漏斗，用冰水进行冷却。将1500ml甲醇和100g的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸(3-(carboxymethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)放进烧瓶中。此时温度保持在4℃。
将37.5ml硫酸放入滴加漏斗中缓慢地进行滴加。此时温度保持在4℃～8℃。
完成滴加后，撤掉冷却水，在室温下(15℃～25℃)进行搅拌。约3小时后用TLC确认作为初始物质的3-(羧基甲氧基)噻吩-2-羧酸是否反应完全。
用TLC确认反应完全后，用滤纸进行过滤。
过滤的固体用水洗涤5次，每次约用20～30ml，用红外线干燥1天。
将残余液放入2000ml烧瓶中，浓缩溶剂后，将其固体用水洗涤5次， 每次约用100ml，用红外线干燥1天。
将洗涤后的水收集，用二氯甲烷萃取、浓缩后，将其固体用水洗涤5次，每次约用100ml，用红外线干燥1天。
将干燥后的固体收集后称重。结果获得约97g褐色固体，收率为90％。NMR数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ3.65(s,3H),4.88(s,2H),6.93(d,1H),7.68(d,1H)
<实施例4>制备2-(噻吩-3-氧基)乙酸甲酯(methyl 2-(thiophene-3-yloxy)acetate)
通过参考反应式2-C进一步详细说明实施例4。
[反应式2-C]
将244g的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)放入2000ml三口烧瓶中，设置搅拌器、温度计、冷却器和油浴，将其加热至230℃。
在温度约180℃～200℃之间时固体开始变成液体，在温度约210℃～230℃之间时开始生成气体。
反应温度升至230℃后下降至约165℃～168℃。
约6小时后，用TLC确认作为初始物质的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)噻吩-2-羧酸(3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)是否反应完全。
如确认初始物质仍有残留，则进一步搅拌约3小时。
用TLC确认反应完全后，撤出油浴，缓慢冷却后回收生成产物。
结果获得177g褐色液体。收率为91％。NMR数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),4.53(s,2H),6.21(s,1H),6.77(d,1H),7.13(d,1H)。