本发明涉及药物化学领域、具体涉及刺芒柄花素衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
背景技术：
：：血脂异常是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常值的全身性疾病，其表现为血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。血脂异常引起的动脉粥样硬化是导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。心血管疾病的发病率与体内脂蛋白水平密切相关，LDL-C的增加和HDL-C的减少都是心血管疾病的主要危险因素。胆固醇酯转移蛋白(Cholesterolestertransferprotein，CETP)是体内介导胆固醇由HDL流向LDL和VLDL的通道蛋白质，从而降低了HDL-C。CETP抑制剂可使人体内HDL-C水平由正常值的50％增至100％。CETP促进胆固醇从富含apoA的HDL-C转运至富含apoB的LDL-C和VLDL-C，增加了体内VDL-C的含量，降低了体内HDL-C的含量，不利于胆固醇从肝脏通过清道夫受体转运，阻碍了血脂的逆转运，因而研制CETP抑制剂在理论上可以达到调节血脂的作用，关于它的研究日渐受到关注。另外有研究表明，CETP抑制剂在升高HDL-C水平的同时，还能导致HDL-C的变性，更有利于胆固醇的逆转运。目前在临床试验中的CETP抑制剂为Anacetrapib具有显著升高HDL-C的作用，比传统的HDL-C的调血脂药物具有更强的药效。肥胖是指人体中控制体脂、能量代谢平衡机制紊乱而导致体内脂肪堆积过多和/或分布异常的一种慢性疾病。肥胖的主要表现是脂肪组织的过度增生，具体表现为体内脂肪细胞数量的增多和体积的增大。人体中脂肪组织不仅仅是脂肪的蓄积场所，而且还是一个关键的代谢调节和内分泌器官。肥胖导致的血脂异常是动脉粥样硬化以及其他心血管疾病发生的一个关键因素。肥胖，特别是腹部型肥胖，往往伴随着血浆TG的升高和HDL-C的减少，从而引发血脂异常。刺芒柄花素，亦称作鹰嘴豆芽素B(BiochaninB)，是一种异黄酮类植物雌激素(Phytoestrogen)，广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即：当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。技术实现要素：：本发明公开了通式I的一类刺芒柄花素衍生物，经体外实验证明，本发明化合物可以明显抑制前脂肪细胞的分化和增殖，对调节血脂平衡的关键蛋白质CETP有较好的抑制作用。所以，本发明化合物具有潜在的调血脂及减肥活性。其中R1代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷基、完全或部分被氟取代的C1-C4烷氧基、苯基、萘基。X代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、-N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2CO-、-NHCH2CH2CO-、-N(CH3)CH2CO-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-、-CH＝CH-、-NHCH2-。其中R1优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷基、苯基、萘基。X优选代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-NHCH2CH2-、-N(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2CO-、-NHCH2CH2CO-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-、-CH＝CH-。R1更优选代表在苯环任意位置取代的-OH、氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、萘基。X更优选代表-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2CO-、-CH＝CHCH2-、-OCH2CO-、-CH2CO-、-CH＝CHCO-。本发明的部分化合物的结构如下：下面药理实验及实施例中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。本发明通式的化合物I-01～I-09可以由以下方法制备：(a)KCO3，KI，DMF，75℃，12h；(b)7.2％KOH，EtOH，rt，1.5h；(c)SOCl2，Toluene，75℃，1h；(d)THF，pyridine，50℃，3h；(e)THF，LiAlH4，rt，4h；(f)SOCl2，THF，50℃，5h；(g)K2CO3，KI，DMF，75℃，12h.本发明通式的化合物I-09～I-18可以由以下方法制备：(a)pyridine，piperidine，reflux，2h；(b)H2，10％Pd/C，rt，5h；(c)SOCl2，toluene，DME75℃，3h；(d)LiAlH4，THF，rt，4h；(e)SOCl2，THF，50℃，5h；(f)THF，pyridine，50℃，3h；(g)K2CO3，KI，DMF，75℃，12h.下面是本发明的部分化合物的药理活性检测：1化合物对3T3-L1细胞增殖抑制实验1.1实验材料DMEM(Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium)培养基、青霉素、小牛血清(FBS)购自GibcoBRLofInvitrogenCorporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、四甲基偶氮唑盐(MTT)及其他试剂均为国产分析纯。1.2实验方法1.2.1细胞培养3T3-L1细胞分别用DMEM培养基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)于5％CO2、37℃孵育箱中培养。待细胞长至汇合度为80％左右时传代。传代细胞时，倒掉旧培养基，PBS(磷酸盐缓冲液)洗两次。加入少量0.25％胰蛋白酶，铺平瓶底，37℃下消化约1-2min，倒置显微镜下观察到细胞变圆，倒掉胰酶，加入新鲜培养基，吹打混匀，植入新的培养瓶中，继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与0.4％台盼蓝溶液等体积混合，用吸管吹打混匀，取少许混合液滴入计数板与盖玻片的上方空隙中，注意不要产生气泡，于100倍低倍显微镜下观察，死细胞可被台盼蓝染色，而活细胞则不会，移动计数板至看到计数方格，数出四个大格的未染色细胞数，记录包括压右线和上线的细胞，左线和下线不计，细胞数/mL＝四大格细胞总数/4×104。冻存细胞时，收获对数生长期细胞(收集细胞前24h换液)，冻存液(5％DMSO、95％DMEM)重悬细胞，调细胞密度为5×106～1×107个/mL，分装入无菌冻存管中，每管加1.5mL细胞悬液，做好标记和记录，冻存管在4℃放置20min、-20℃放置20min、在-70℃超低温冰箱过夜后移入液氮容器中。细胞复苏，从液氮容器中取出冻存管，迅速放入盛有40℃水的烧杯中，不时摇动，使之尽快融化，用酒精棉球消毒冻存管表面，吸出细胞悬液，移入离心管中，补加细胞培养液至10mL，继续培养。1.2.2细胞增殖抑制实验将3T3-L1细胞接种于96孔细胞培养板中。常规培养1天后，换成含1×10-4mol/L的目标化合物和OF的DMEM培养液，对照组为含0.1％(V/V)的DMSO的培养液，每组设3复孔，处理2天。弃去孔中培养液，每孔加20μLMTT液(5mg/mL)，37℃培养4h，弃孔中液体，每孔加入150μLDMSO，充分振摇，立即在酶联免疫检测仪上测定吸光度(Opticaldensity，OD)，测定波长为570nm。抑制率按下式计算：13实验结果化合物编号抑制率(％)I-0133.37±3.51I-0246.6±5.18I-0328.9±4.35I-045.16±2.06I-0514.77±2.83I-140.01±2.34I-1584.76±5.43I-16-26.52±3.472化合物对CETP的抑制试验2.1实验方法以含有NBD标记胆固醇的HDL为供体分子，含有三油酸甘油酯的LDL为受体分子。将供体分子、受体分子、兔子血清接种于黑色96孔细胞培养板中，加入1×10-4mol/L的待测化合物的水溶液。阳性对照组为无待测化合物的培养液。每组设2复孔，37℃恒温60分钟。立即在微孔荧光检测仪上测定吸光度(Opticaldensity，OD)，测定波长为Ex＝465nm、Em＝535nm。抑制率按下式计算：2.2实验结果化合物编号抑制率(％)I-010I-0236.3I-030I-0457.8I-0550.9I-1424.8I-1535.53实验结论初步实验结果表明，部分化合物对前脂肪细胞增殖和CETP有明显的抑制作用。本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。具体实施方式部分化合物的制备实施如下：熔点用XRC-1显微熔点仪测定(温度计未经校正)，IR用NicoletiS10型傅立叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。实施例14-甲基苯氧基乙酸乙酯(3a)的制备加对甲酚(1a)2.8ml，丙酮10ml，DMF10ml，氯乙酸乙酯(2)2.5ml，碳酸钾2g，碘化钾0.15g到反应瓶中，回流反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，得3.92g无色液体，收率85％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。实施例23-甲基苯氧基乙酸乙酯(3b)的制备采用与化合物(3a)相同的合成方法，收率86.7％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。实施例3苯氧基乙酸乙酯(3c)的制备采用与化合物(3a)相同的合成方法，收率89.5％。MS(ESI)：m/z＝181[M+H]+。实施例41-萘氧基乙酸乙酯(3d)的制备采用与化合物(3a)相同的合成方法，收率82.6％。MS(ESI)：m/z＝231[M+H]+。实施例52-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(3e)的制备采用与化合物(3a)相同的合成方法，收率85.4％。MS(ESI)：m/z＝211[M+H]+。实施例62-甲基苯氧基乙酸乙酯(3f)的制备采用与化合物(3a)相同的合成方法，收率85.4％。MS(ESI)：m/z＝195[M+H]+。实施例74-甲基苯氧基乙酸(4a)的制备加4-甲基苯乙酸乙酯(3a)2g，乙醇20ml，7.2％氢氧化钾5ml，到反应瓶中，室温反应12小时，倒入1N盐酸中，析出白色固体，抽滤，红外干燥得1.62g，收率95％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。实施例82-甲基苯氧基乙酸(4b)的制备采用与化合物(4a)相同的合成方法，收率95.7％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。实施例9苯氧基乙酸(4c)的制备采用与化合物(4a)相同的合成方法，收率94.5％。MS(ESI)：m/z＝152[M+H]+。实施例102-萘氧基乙酸(4d)的制备采用与化合物(4a)相同的合成方法，收率96.3％。MS(ESI)：m/z＝202[M+H]+。实施例112-甲氧基苯氧基乙酸(4e)的制备采用与化合物(4a)相同的合成方法，收率97.5％。MS(ESI)：m/z＝182[M+H]+。实施例122-甲基苯氧基乙酸(4f)的制备采用与化合物(4a)相同的合成方法，收率95.7％。MS(ESI)：m/z＝167[M+H]+。实施例134-甲基苯氧基乙酰氯(5a)的制备将4-甲基苯氧基乙酸(4a)2g，二氯亚砜2ml，50ml四氢呋喃，0.1mlDMF放入反应瓶，50℃反应5小时，反应结束，反应液旋干，得浅黄色液体2.07g，收率93.2％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。实施例143-甲基苯氧基乙酰氯(5b)的制备采用与化合物(5a)相同的合成方法，收率93.7％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。实施例15苯氧基乙酰氯(5c)的制备采用与化合物(5a)相同的合成方法，收率92.6％。m/z(ESI)＝171.5[M+H]+。实施例162-萘氧基乙酰氯(5d)的制备采用与化合物(5a)相同的合成方法，收率93.5％。m/z(ESI)＝221.5[M+H]+。实施例172-甲氧基苯氧基乙酰氯(5e)的制备采用与化合物(5a)相同的合成方法，收率94.5％。m/z(ESI)＝201.5[M+H]+。实施例182-甲基苯氧基乙酰氯(5f)的制备采用与化合物(5a)相同的合成方法，收率93.7％。m/z(ESI)＝185.5[M+H]+。实施例193-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(4-甲基)苯氧基]乙酯(I-1)的制备加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6)0.1g、吡啶(1mL)、四氢呋喃(10mL)，搅拌下缓慢滴加对甲基苯氧基乙酰氯(5a)。滴加完毕，回流反应2h。反应结束，冷至室温，倒入稀盐酸中，搅拌。用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。将溶剂减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固体650mg，收率56.8％。Mp146-148。℃；IR(cm-1)：3128，2987，2836，1782，1632，1608，1567，1513，1444；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.36(d，1H，J＝8.79Hz，H-5)，8.00(s，1H，H-2)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.36(s，1H，H-8)，7.27(s，1H，H-2”)，7.08(m，3H，H-6，H-6”)，6.93(dd，4H，Ar-H)，4.92(s，1H，OCH2CO)，3.86(s，3H，-OCH3)，2.33(s，3H，Ar-CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。实施例203-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(3-甲基)苯氧基]乙酯(I-2)的制备采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率57.3％。Mp140-142℃；IR(cm-1)：3129，2832，1607，1568，1452，1273，1242，1192，1179，1155，1026；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2，H-6’)，7.21(s，1H，H-8)，7.18(d，2H，J＝8.46Hz，H-2”，H-6”)，7.07(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.74Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.58Hz，H-3’，H-5’)，6.87(d，2H，J＝8.46Hz，H-3”，H-5”)，4.06(m，2H，-OCH2CH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.14Hz，Ar-CH2-)，2.90(t，2H，J＝7.08Hz，-CH2-CO-)，1.42(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。实施例213-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-苯氧基乙酯(I-3)的制备采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率74.0％。Mp158-160℃；IR(cm-1)：3126，1783，1608，1513，1443，1435，1399，1293，1191，1167，1082；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.51(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，8.20(d，1H，J＝8.67Hz，H-2)，7.55(m，3H，H-8，Ar-H)，7.37(m，3H，H-5，H-6，Ar-H)，7.02(m，5H，Ar-H)，5.14(s，2H，COCH2O)，3.31(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝403[M+H]+。实施例223-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-萘氧基乙酯(I-4)的制备采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率83.2％。Mp178-180℃；IR(cm-1)：3131，1621，1608，1513，1452，1273，1246，1179；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28(m，4H，H-5，Ar-H)，8.01(s，1H，H-8)，7.52(d，2H，J＝8.28Hz，H-2，Ar-H)，7.38(s，1H，H-6)，7.29(m，6H，Ar-H)，5.05(s，2H，COCH2O)，3.87(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝453[M+H]+。实施例233-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[(2-甲氧基)苯氧基]乙酯(I-5)的制备采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率69.8％。Mp163-165℃；IR(cm-1)：3131，1638，1621，1608，1453，1400，1273，1246，1195，1179，1026；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.12(d，2H，J＝8.34Hz，H-2”，H-6”)，6.99(m，3H，Ar-H)，6.82(m，3H，Ar-H)，4.03(m，4H，-OCH2CH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.53Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)，1.41(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝433[M+H]+。实施例243-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-[2-甲基)苯氧基]乙酯(I-6)的制备采用与化合物(I-1)相同的合成方法，收率79.8％。Mp157-159℃；IR(cm-1)：3124，1778，1639，1514，1442，1400，1233，1157，1126；1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.51(s，1H，H-2)，7.91(d，1H，J＝8.58Hz，H-5)，7.62(s，1H，H-5”)，7.59(d，2H，J＝8.67Hz，H-3”，H-4”)，7.37(m，1H，H-5”)，7.17(m，2H，Ar-H)，7.03(m，4H， Ar-H)，5.17(s，2H，-OCH2CO)，3.79(s，3H，-OCH3)，2.23(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。实施例25苯氧基乙醇(7a)的制备加四氢锂铝(0.35g，9.15mmol)、无水四氢呋喃(THF，10mL)，搅拌下，缓慢滴加溶有苯氧乙酸(4c，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完毕，室温反应4h。反应结束，将剩余的LiAlH4用少量水萃灭，加适量乙酸乙酯，搅拌，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得无色透明液体，产率75％，MS(EI)：m/z＝135[M+H]+。实施例262-甲氧基苯氧基乙醇(7b)的制备采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率76.5％。MS(ESI)：m/z＝165[M+H]+。实施例272-甲基苯氧基乙醇(7c)的制备采用与化合物(7a)相同的合成方法，收率78.6％。MS(ESI)：m/z＝149[M+H]+。实施例283-氯乙氧基苯(8a)的制备加苯氧基乙醇(7a，4.5mmol)、THF(5mL)、SOCl2(1mL)、DMF(2drops)，50℃下搅拌反应5h。反应结束，将反应液减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯20/1，V/V)，得无色液体，收率66.8％，MS(EI)：m/z＝173[M+H]+。实施例291-(3-氯乙氧基)-2-甲氧基苯(8b)的制备采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率69％。MS(ESI)：m/z＝203[M+H]+。实施例301-(3-氯乙氧基)-2-甲基苯(8c)的制备采用与化合物(8a)相同的合成方法，收率67.3％。MS(ESI)：m/z＝187[M+H]+。实施例313-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-7)加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，1mmol)、K2CO3(2mmol)、KI(0.1mmol)、3-氯乙氧基苯(22a，1mmol)、DMF(10mL)。75℃下搅拌5h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入冰水 中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白色同体，收率83.9％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.05(m，1H，H-5)，6.91-7.54(m，11H，Ar-H)，4.08-4.17(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝389[M+H]+。实施例323-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-8)采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率80.1％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.05(m，1H，H-5)，6.91-7.54(m，10H，Ar-H)，4.28-4.34(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.73(s，3H，OCH3)；3.69(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝419[M+H]+。实施例333-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(2-甲基苯氧基)乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-9)采用与化合物(I-7)相同的合成方法，收率81.6％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.44(s，1H，H-2)，8.04(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，4.37-4.53(m，4H，-OCH2CH2O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；2.13(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝403[M+H]+。实施例34对甲氧基肉桂酸(11a)的制备加对甲氧基苯甲醛(9a，35.6mmol)、吡啶(20mL)、丙二酸(10，53.4mmol)、哌啶(2mL)，回流反应2h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入烯盐酸中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得白色固体，收率80.5％，mp170-172℃，MS(EI)：m/z＝179[M+H]+。实施例35对乙氧基肉桂酸(11b)的制备采用与化合物11a相同的合成方法，收率82.0％，mp195-197℃，MS(EI)：m/z＝193[M+H]+。实施例36对甲基肉桂酸(11c)的制备采用与化合物11a相同的合成方法，收率85.0％，mp198-200℃，MS(EI)：m/z＝163[M+H]+。实施例37肉桂酸(11d)的制备采用与化合物11a相同的合成方法，收率84.6％，mp131-135℃，MS(EI)：m/z＝159[M+H]+。实施例38对甲氧基苯丙酸(12a)的制备加对甲氧基肉桂酸(11a，14.7mmol)、四氢呋喃(50mL)、甲醇(20mL)、催化量的10％Pd/C，通氢气，室温搅拌反应5h。反应结束，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得白色固体，收率95.2％，mp102-103℃，181[M+H]+。实施例39对乙氧基苯丙酸(12b)的制备采用与化合物12a相同的合成方法，收率93.0％，mp102-104℃，MS(EI)：m/z＝195[M+H]+。实施例40对甲基苯丙酸(12c)的制备采用与化合物12a相同的合成方法，收率92.5％，mp116-118℃，MS(EI)：m/z＝165[M+H]+。实施例41苯丙酸(12d)的制备采用与化合物12a相同的合成方法，收率95.5％，mp47-49℃，MS(EI)：m/z＝151[M+H]+。实施例423-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(14a)的制备加四氢锂铝(0.35g，9.15mmol)、无水四氢呋喃(THF，10mL)，搅拌下，缓慢滴加溶有对甲氧基苯丙酸(12a，6.1mmol)的THF溶液(10mL)。滴加完毕，室温反应4h。反应结束，将剩余的LiAlH4用少量水萃灭，加适量乙酸乙酯，搅拌，滤除固体，将溶液减压浓缩至干，得产物(14a)1.14g，产率75％，MS(EI)：m/z＝167[M+H]+。实施例433-(4-乙氧基苯基)-1-丙醇(14b)的制备采用与化合物14a相同的合成方法，收率71.3％，MS(EI)：m/z＝181[M+H]+。实施例443-(4-甲基苯基)-1-丙醇(14c)的制备采用与化合物14a相同的合成方法，收率67.8％，MS(EI)：m/z＝161[M+H]+。实施例453-苯基-1-丙醇(14d)的制备采用与化合物14a相同的合成方法，收率73.3％，MS(EI)：m/z＝147[M+H]+。实施例463-苯基-1-丙烯醇(14e)的制备采用与化合物14a相同的合成方法，收率65.9％，MS(EI)：m/z＝145[M+H]+。实施例471-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(15a)的制备加3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇(14a，4.5mmol)、THF(5mL)、SOCl2(1mL)、DMF(2drops)，50℃下搅拌反应5h。反应结束，将反应液减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：20/1，V/V)，得无色透明液体，收率66.5％，MS(EI)：m/z＝186[M+H]+。实施例481-(3-氯丙基)-4-乙氧基苯(15b)的制备采用与化合物15a相同的合成方法，收率68.0％，MS(EI)：m/z＝200[M+H]+。实施例491-(3-氯丙基)-4-甲基苯(15c)的制备采用与化合物15a相同的合成方法，收率72.1％，MS(EI)：m/z＝170[M+H]+。实施例501-(3-氯丙基)苯(15d)的制备采用与化合物15a相同的合成方法，收率67.6％，MS(EI)：m/z＝156[M+H]+。实施例511-(3-氯丙烯基)苯(15e)的制备采用与化合物15a相同的合成方法，收率70.0％，MS(EI)：m/z＝154[M+H]+。实施例523-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-甲氧基)苯丙酯(I-10)的制备将对甲氧基苯丙酸(12a，2.99mmol)、SOCl2(2mL)、DMF(2drops)放入甲苯(20mL)中，75℃下搅拌3h。反应结束，将溶液减压浓缩至干，得对甲氧基苯丙酰氯(13a)。加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，2.61mmol)、吡啶(1mL)、CH2Cl2(10mL)，搅拌下缓慢滴加对甲氧基苯丙酰氯(13a)。滴加完毕，回流反应2h。反应结束，冷至室温，倒入稀盐酸中，搅拌。用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。将溶剂减压浓缩至干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固体，收率66.8％。Mp146-148℃；IR(cm-1)：3475，2926，2826，1763，1640，1619，1511，1437，1246，1182，1104，1023，830；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.79Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz，H-2’，H-6’)，7.23(s，1H，H-8)，7.19(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，7.08(dd，1H，J5，6＝8.67Hz，J6，8＝2.01Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.67Hz，H-3’，H-5’)，6.88(d，2H，J＝8.61Hz，H-3”，H-5”)，3.81(m，6H，-OCH3，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.08Hz，Ar-CH2-)，2.91(t，2H，J＝7.59Hz，-CH2-CO-)；MS(EI)：m/z＝431[M+H]+。实施例533-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-乙氧基)苯丙酯(I-11)的制备采用与化合物(I-10)相同的合成方法，收率67.3％。Mp140-142℃；IR(cm-1)：3445，2932，1774，1647，1611，1513，1438，1246，1178，1101，1048，830；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，7.21(s，1H，H-8)，7.18(d，2H，J＝8.46Hz，H-2”，H-6”)，7.07(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.74Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.58Hz，H-3’，H-5’)，6.87(d，2H，J＝8.46Hz，H-3”，H-5”)，4.06(m，2H，-OCH2CH3)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.04(t，2H，J＝7.14Hz，Ar-CH2-)，2.90(t，2H，J＝7.08Hz，-CH2-CO-)，1.42(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝445[M+H]+。实施例543-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-(4-甲基)苯丙酯(I-12)的制备采用与化合物(I-10)相同的合成方法，收率74.0％。Mp158-160℃；IR(cm-1)：3416，2918，1767，1644，1611，1515，1440，1259，1222，1177，1115，1024，829；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(d，1H，J＝8.73Hz，H-5)，7.97(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.67Hz，H-2’，H-6’)，7.21(d，1H，J＝1.92Hz，H-8)，7.16(m，4H，Ar-H)，7.08(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝1.92Hz，H-6)，6.98(d，2H，J＝8.67Hz，H-3’，H-5’)，3.85(s，3H，-OCH3)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz，Ar-CH2-)，2.92(t，2H，J＝7.23Hz，-CH2-CO-)，2.35(s，3H，-CH3)；MS(EI)：m/z＝415[M+H]+。实施例553-(4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-苯丙酯(I-13)的制备采用与化合物(I-10)相同的合成方法，收率75.2％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：8.51(s，1H，H-5)；8.17(d，1H，H-2)；7.00-7.56(m，11H，Ar-H)；3.80(s，3H，-OCH3)；2.79-2.81(t，2H，Ar-CH2-)；2.53-2.55(t，2H，-CH2-O)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。实施例563-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-14)的制备加7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(6，1mmol)、K2CO3(2mmol)、KI(0.1mmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲氧基苯(15a，1mmol)、DMF(10mL)，75℃下搅拌5h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1，V/V)，得白 色固体，收率83.2％。Mp178-180℃；IR(cm-1)：3416，2909，2838，1631，1609，1566，1515，1445，1250，1183，1024，827，812；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.21(d，1H，J＝8.82Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.28Hz，H-2’，H-6’)，7.13(d，2H，J＝8.37Hz，H-2”，H-6”)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.83(m，3H，Ar-H)，4.04(t，2H，J＝6.06Hz，-OCH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，3.79(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝417[M+H]+。实施例573-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-乙氧基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-15)采用与化合物(I-14)相同的合成方法，收率69.8％。Mp163-165℃；IR(cm-1)：3422，2938，1764，1705，1633，1512，1440，1250，1182，1196，1028，837；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.52Hz，H-2’，H-6’)，7.12(d，2H，J＝8.34Hz，H-2”，H-6”)，6.99(m，3H，Ar-H)，6.82(m，3H，Ar-H)，4.03(m，4H，-OCH2CH3，-OCH2CH2-)，3.84(m，3H，-OCH3)，2.78(t，2H，J＝7.53Hz，Ar-CH2-)，2.13(m，2H，-OCH2CH2-)，1.41(t，3H，J＝6.96Hz，-OCH2CH3)；MS(EI)：m/z＝431[M+H]+。实施例583-(4-甲氧基苯基)-7-(3-(4-甲基苯基)丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-16)采用与化合物(I-14)相同的合成方法，收率79.8％。Mp157-159℃；IR(cm-1)：3415，2918，1630，1597，1565，1515，1446，1262，1251，1182，1030，830，800；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.20(d，1H，J＝8.91Hz，H-5)，7.91(s，1H，H-2)，7.50(d，2H，J＝8.58Hz，H-2’，H-6’)，7.11(m，4H，Ar-H)，6.98(m，3H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝2.01Hz，H-8)，4.04(t，2H，J＝6.21Hz，-OCH2CH2-)，3.84(s，3H，-OCH3)，2.80(t，2H，J＝7.56Hz，Ar-CH2-)，2.33(s，3H，-CH3)，2.14(m，2H，-OCH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。实施例593-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯基丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-17)采用与化合物(I-14)相同的合成方法，收率73.5％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.42(s，1H，H-2)，8.03(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，4.12-4.16(t，2H，-OCH2CH2)；3.79(s，3H，-OCH3)；2.50-2.51(t，2H，Ar-CH2-)；2.08-2.10(m，2H，-CH2CH2CH2-)；MS(EI)：m/z＝401[M+H]+。实施例603-(4-甲氧基苯基)-7-(3-苯基丙烯氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(I-18)采用与化合物(I-14)相同的合成方法，收率75.4％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.43(s，1H，H-2)，8.04-8.07(m，1H，H-5)，6.99-7.55(m，10H，Ar-H)，6.85(d，1H，Ar-CH＝CH)，6.55(d，1H，-CH＝CH-CH2)，4.90-4.92(d，2H，-CH＝CH-CH2-)，3.79(s，3H，-OCH3)；MS(EI)：m/z＝399[M+H]+。当前第1页1 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