专利名称：含氮杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及稠环系含有氧氮原子作为杂环原子的杂环化合物，具体说是含有氮杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法。
青蒿素是中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L)的抗疟有效成份，有治疗抗药性疟疾和速效、低毒的特点。国内外科学家制备了大量青蒿素的衍生物，其中含氮杂环基的青蒿素衍生物有如下报导 (一)式中， A-J.Lin等制备过少数具有结构式(一)的青蒿素衍生物(J.Med.Chem.1990，33，2610)。
(二)式中XR=杂环基如碱基(腺嘌呤基，胸腺嘧啶基，胞嘧啶基，尿嘧啶基以及它们具有R2取代的基)和三氮唑 基以及它们具有CONH2或R2取代的基；
R2=羟基，烷氧基(C1-C4)，烷基(C1-C4)，羧基，酯基(COOCH3，COOC2H5)，乙酰胺基(NHCOCH3)硝基，卤素(F，Cl，Br,I)和二氢青蒿素基等。
以上化合物可参见中国专利94113982.4。
为发掘一类含氮杂环基的青蒿素衍生物潜在的生物活性，本发明在中国专利94113982.4的基础上作了进一步的研究工作，目的是提供这类衍生物及其制备方法。
本发明的含氮杂环基的青蒿素衍生物可用下列通式表示 式中Het为取代或未取代的三唑类，苯并三唑类、苯并咪唑类、吲哚类，取代基可以是羧基，酯基，酰基，烷氧基，低级烷烃基(C1-C3)，羟基，羟甲基等 以下结构式中Q代表
波纹线(～)代表C11或C12位的β取代或/和α取代直线(—)代表C11或C12位的β取代虚线(…)代表C11或C12位的α取代本发明的青蒿素衍生物的制备方法分下列数种1、 乙酰二氢青蒿素(Ⅳ)或三氟乙酰二氢青蒿素(Ⅴ)在有机溶剂中与氮杂环化合物反应，并在酸性催化剂(三氟化硼乙醚络合物、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下反应中生成。
2、 按文献方法(F.E1-Feraly等，J.Nat.Prod.53(1)66，1990)将青蒿素转化为次甲基青蒿素(Ⅵ)，然后与氮杂环化合物发生加成反应。反应时，可加碱性物质(如碳酸钾、三乙胺、氢化钠等)，有时不加亦可反应。
3、 二氢青蒿素(Ⅶ)与含有羧基的氮杂环化合物在二环己基碳二亚胺存在下反应，生成酯类化合物 4、
二氢青蒿素(Ⅶ)与含有羟基的氮杂环化合物在酸性催化剂(三氟化硼乙醚络合物，三氯化铁、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸等)存在下，生成醚类化合物 β-溴代蒿乙醚(Ⅷ)与氮杂环化合物在碱性物质存在下(如碳酸钾、三乙胺、吡啶等)反应生成。
2，3-环氧蒿丙醚(Ⅸ)与氮杂环化合物在有机溶剂中加热反应生成醚类化合物 以上合成方法，除2之外，可参见中国专利ZL93112454.9和94113982.4中的详细描述。
本发明含氮杂环基的青蒿素衍生物经初步药理筛选，发现有抗原虫、抗癌、免疫调节、抗炎、杀虫等作用，其生物活性请参见表1本发明通过以下的实施例作进一步的阐述，但并不限制本发明的范围实施例1制备 将二氢青蒿素(Ⅶ)10mmol加入200ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸酐20mmol于0-5℃反应，制成二氢青蒿素三氟乙酸酯(Ⅴ)，再加入1，2，4-三唑15mmol继续反应，用薄层层析跟踪，在反应完全后，将反应液倒入冰水中，分出有机层，用NaHCO3水液洗、水洗、干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得到三种产品，它们的物理常数和产率见表2序号1-3实施例2制备 将次甲基青蒿素(Ⅵ)10mmol和苯并咪唑1.5mmol溶于四氢呋喃15ml，再加入碳酸钾2mmol后，加热回流至反应完全、减压蒸去四氢呋喃，用二氯甲烷溶解残留物，再用水洗、干燥、浓缩、残留物经硅胶柱层析分离纯化，分到二个产品，它们的物理常数和产率见表2序号21和22。
实施例3制备 将二氢青蒿素(Ⅶ)1.4mmol与5-羧基苯并三氮唑2mmol溶于二氯甲烷30ml中，加入二环己基碳二亚胺3mmol和二甲胺基吡啶4mg在室温下搅拌反应，薄层层析追踪，反应结束后，过滤，滤液用水洗，干燥、浓缩、残留物用硅胶柱层析纯化，产品的物理常数与产率见表2序号18。
实施例4制备 二氢青蒿素(Ⅶ)2mmol和1-羟甲基苯并三氮唑3mmol溶于二氯甲烷溶液，室温搅拌，滴入三氟化硼乙醚络合物3滴，继续搅拌至反应结束，反应液用碳酸氢钠水溶液洗，水洗、干燥、浓缩、残余物用柱层析分离纯化，第一流份为I(Het=1-苯并三氮唑基，α体)，产率40％，其物理常数见表2序号7。第二流份为醚类化合物Ⅲ(X=-O-CH2-，Het=1-苯并三氮唑基)产率11％，它的物理常数见表2序号17。
实施例5制备 β溴代蒿乙醚(Ⅷ)2mmol，苯并咪唑4mmol，碳酸钾0.4g与乙腈20ml混合，搅拌加热(60℃)至反应完全、过滤、滤液浓缩，残留物用柱层析分离纯化，产品的物理常数和产率见表2序号16。
实施例6制备 2，3-环氧蒿丙醚(Ⅸ)2mmol溶于15ml丙酮，搅拌加热至50℃反应，反应结束后，后处理同上，产品为无定形固体，它的物理常数和产率见表2序号20。
表1 含氮杂环基的青蒿素衍生物的生物活性
表2含氮杂环基的青蒿素衍生物
权利要求
1.一类含氮杂环基的青蒿素衍生物，其特征在于这类青蒿素衍生物的通式如下 式中Het为取代或未取代的三唑类，苯并三唑类，苯并咪唑类，吲哚类取代基可以是羧基，酯基、酰基、烷氧基，低级烷烃基(C1～C3)，羟基，羟甲基
2.根据权利要求1所述的一类含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 型时，由乙酰二氢青蒿素或三氟乙酰二氢青蒿素与氮杂环化合物在酸性催化剂存在下反应生成。
3.根据权利要求1所述的含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 时，由次甲基青蒿素与氮杂环化合物在有/无碱性物质存在下加热(30℃-溶剂沸点)反应生成。
4.根据权利要求1所述的含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 时，由二氢青蒿素与含有羧基的氮杂环化合物在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下反应生成。
5.根据权利要求1所述的含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 时，由二氢青蒿素与含有羟基的氮杂环化合物在酸性催化剂存在下反应生成。
6.根据权利要求1所述的含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 时，由β-溴代蒿乙醚与氮杂环化合物在碱性物质存在下反应生成。
7.根据权利要求1所述的含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于当此类衍生物为 时，由2，3-环氧蒿丙醚与氮杂环化合物在有机溶剂中加热(30℃-溶剂沸点)反应生成。
8.根据权利要求2所述的一类含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于所用酸性催化剂是三氟化硼乙醚络合物，三氟乙酸，对甲苯磺酸。
9.根据权利要求3所述的一类含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于所述的碱性物质是碳酸钾，三乙胺，氢化钠。
10.根据权利要求5所述的一类含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于所用的酸性催化剂是三氟化硼乙醚络合物，三氯化铁，三氟乙酸，对甲苯磺酸，盐酸。
11.根据权利要求6所述的一类含氮杂环基的青蒿素衍生物的制备方法，其特征在于所用的碱性物质是碳酸钾，三乙胺，吡啶。
全文摘要
一类含氮杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法:它们可由乙酰二氢青蒿素(或三氟乙酰二氢青蒿素,次甲基青蒿素,二氢青蒿素,β－溴代蒿乙醚,2,3－环氧蒿丙醚)与氮杂环化合物(或含有羧基的氮杂环化合物,含有羟基的氮杂环化合物)反应生成。经初步药理筛选,发现它们具有抗原虫,抗癌,免疫调节,抗炎,杀虫等作用。
文档编号C07D493/00GK1296009SQ9912401
公开日2001年5月23日 申请日期1999年11月12日 优先权日1999年11月12日
发明者李英, 廖细斌 申请人:中国科学院上海药物研究所