2‑氨基‑3‑氰基‑4‑芳基吡啶并[2,3‑d]嘧啶的合成方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，特别是涉及2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶的新合成方法。

背景技术：

2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物是一类具有有广泛的生物活性及药理活性的有机化合物，研究表明其具有止咳，强心，缓解肝下垂，抗高血压，抗菌等活性。目前报道的以2，4-二羟基嘧啶、丙腈类和醛的多组分合成吡啶并[2, 3-d]嘧啶类化合物的方法多采取昂贵的毒性较强的催化剂。也有报道通过微波法合成2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，但是这些方法存在能耗较高，易发生副反应，反应条件苛刻，对环境不友好等不足。

在哌啶催化下合成2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的方法尚未见文献报道。

技术实现要素：

本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，提供一种2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成方法。

一种2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成方法，先将摩尔比为1︰1︰1︰0.05的2,4-二羟基-6氨基嘧啶、丙二腈、取代苯甲醛和哌啶加入到乙醇中加热回流至反应结束，将乙醇蒸除后，将残留物经薄层层析分离得到2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶。

投入的所述乙醇的质量为2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶质量的10～15倍。

所述反应的时间为2～4小时。

所述反应的温度为75～78℃。

所述薄层层析以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，其中，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为3～5︰1。

本发明的有益效果：反应条件温和，环境友好，副反应少。

具体实施方式

在50ml圆底烧瓶中加入2,4-二羟基-6氨基嘧啶1.27g(10mmol)，0.66g(10mmol)丙二腈与10mmol芳醛，15ml乙醇，滴0.05 g哌啶作为催化剂。加热回流，反应2-4h后停止加热，冷却至室温，抽滤得固体，所得固体用薄层层析法分离得到2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶。

本发明的反应通式为：

本发明在哌啶催化下以一步法将2,4-二羟基-6氨基嘧啶、丙二腈与芳醛合称为2-氨基-3-氰基-4-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶，该方法操作简单，具有分子经济性，生产时，2,4-二羟基-6氨基嘧啶、丙二腈、芳醛与哌啶投料摩尔比为1︰1︰1︰0.05，投料量少于该配比时，反应不完全，投料量超过该配比时，造成不必要的浪费，哌啶作为催化剂，在该投料量下能够达到最佳催化效果。

乙醇投料质量是,4-二羟基-6氨基嘧啶质量的10～15倍。乙醇少于该投料量时，会由于反应物浓度过高而导致催化剂不能发挥良好的作用。乙醇量超过该投料量时，则会由于溶剂用量过多而导致后处理时能耗过高，实验表明在该投料量下，产物产率最高。

保温反应时间为2～4小时。时间不足时，反应不彻底，实验表明在该时间内，产物产率最高。

所述反应温度为75～78℃，低于此温度时，该反应速度较慢。实验表明该温度为最佳反应温度。

所述薄层层析以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，其中，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为3～5︰1，如果该比例过高，则洗脱机极性变小，产物在层析板上保留时间过长，拖尾严重，如果该比例过低，则洗脱机极性变大，不能完全分离提纯产物。

实施例

一、反应步骤（2-氨基-3-氰基-4-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶为例）：

在50ml圆底烧瓶中加入2,4-二羟基-6氨基嘧啶1.27g(10mmol)，0.66g(10mmol)丙二腈与10mmol苯甲醛，15ml乙醇作溶剂，加入0.05 g哌啶作为催化剂加热回流，反应3h后停止加热，冷却至室温，抽滤得固体，所得固体用薄层层析法（环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为4︰1混合溶剂做洗脱剂）分离得到2-氨基-3-氰基-4-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶1.3 g。

采用的薄层层析中以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为4︰1。

如以不同取代苯甲醛代替苯甲醛也采用以上类同的工艺，则可得到不同取代的2-氨基-3-氰基-4-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶。

二、产物鉴定：

采用不同的具体官能团进行本发明工艺生产出的不同取代的酰胺衍生物的实验数据如下：2-氨基-3-氰基-4-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO) δ:11.48(s, 1H, -NH-), 10.92(s, 1H, -NH-), 7.62(S, 2H, -NH₂), 7.40(t, 3H, Ph-H), 7.24(m, 2H, Ph-H).IR(KBr)ν:3365(s), 3130(s), 2806(s), 2222(s), 1723(s), 1647(s), 1591(m), 1383(m), 1097(m), 811(m), 759(w), 698(w)cm^-1。

2-氨基-3-氰基-4-对甲苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO)δ:10.89(s, 1H, -NH-), 11.44(s, 1H, -NH-), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.60(s, 2H, -NH₂), 2.25(s, 3H, -CH₃).¹³C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):164.25, 160.80, 160.0, 159.10, 155.50, 155.10, 150.98, 150.19, 137.47, 133.72, 128.16, 115.57, 98.27, 88.69, 74.11, 20.93.IR(KBr)ν:3365(s), 3322(s), 3151(m), 2228(s), 1712(s), 1660(s), 1581(m), 1516(m), 1451(m), 1356(m), 1233(m), 1231(m), 1202(m), 1148(m), 1106(m), 1015(m), 876(m), 808(w), 765(m), 735(w), 707(w)。

2-氨基-3-氰基-4-对氯苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO)δ:11.49(s, 1H, -NH-), 10.95(s, 1H, -NH-), 7.67(s, 2H, -NH₂), 7.47(d, J=7.44, 2H, Ph-H), 7.30(d, J=7.39, 2H, Ph-H). ¹³C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):160.7, 160.08, 157.64, 155.46, 150.16, 135.63, 133.0, 129.51, 127.71, 115.35, 98.24, 88.43, IR(KBr)ν:3375(s), 3169(s), 2223(s), 1731(s), 1676(s), 1594(m), 1533(m), 1444(m), 1388(m), 1205(w), 1058(w) , 1029(w), 807(m)cm^-1。

2-氨基-3-氰基-4-间硝基苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO)δ:11.57(s, 1H, -NH-), 11.03(s, 1H, -NH-), 8.31(d, J=8.09, 1H, Ph-H), 8.21(s, 1H, Ph-H), 7.79-7.73(m, 4H, Ph-H, -NH₂).¹³C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):160.76, 160.24, 156.12, 155.47, 150.16, 147.13, 138.39, 134.47, 129.45, 123.18, 122.83, 115.25, 98.34, 88.32, IR(KBr)ν:3375(s), 3169(s), 2222(s), 1731(s), 1675(s), 1593(m), 1530(m), 1456(m), 1386(m), 1205(w), 808(w), 738(w), 686(w), 619(m)cm^-1。

2-氨基-3-氰基-4-邻甲氧苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO) δ:11.53(s, 1H, -NH-), 10.95(s, 1H, -NH-), 7.65(s, 2H, -NH₂), 7.35(d, J=7.50, 1H, Ph-H), 7.17(t, J=7.50, 1H, Ph-H), 7.01-6.83(m, 2H, Ph-H), 3.80(s, 3H, -CH₃).IR(KBr)ν:3406(s), 3330(s), 3190(s), 2220(s), 1701(s), 1644(s), 1542(s), 1486(m), 1443(m), 1375(m), 1298(m), 1196(s), 1024(s), 875(w), 685(w) cm^-1。

2-氨基-3-氰基-4-间苯氧苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO)δ:11.50(s, 1H, -NH-), 10.98(s, 1H, -NH-), 7.69(S, 2H, -NH₂), 7.45(t, J=7.90, 1H, Ph-H), 7.37(t, J=7.80, 2H, Ph-H), 7.12-7.02(m, 5H, Ph-H), 6.96(s, 1H, Ph-H).¹³C NMR(150MHz, DMSO)δ(ppm):164.22, 160.71, 160.02, 157.88, 157.0, 155.44, 155.36, 155.08, 150.97, 150.20, 138.58, 129.91, 129.59, 123.10, 122.95, 119.05, 118.61, 117.94, 115.39, 98.26, 88.39, 74.09, IR(KBr)ν:3396(s), 3190(s), 2224(s), 1703(s), 1592(s), 1486(m), 1443(m), 1372(m), 1238(m), 802(w), 694(w), 551(w)cm^-1。

2-氨基-3-氰基-4-对甲氧苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶, 白色固体, 熔点大于300℃.¹H NMR(600MHz, DMSO)δ:11.43(s, 1H, -NH-), 10.90(s, 1H, -NH-), 7.60(s, 2H, -NH₂), 7.21(t, J=6.90, 2H, Ph-H), 7.01(t, J=6.80, 2H, Ph-H), 3.8(s, 3H, -OCH₃).IR(KBr)ν:3404(s), 3329(s), 3190(s), 2221(s), 1705(s), 1642(s), 1548(m), 1433(m), 1375(m), 1278(m), 1197(s), 1138(w), 878(w), 786(w), 675(w)cm^-1。