本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿哌沙班的精制方法。
背景技术：
：阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司共同申报的一种抗凝血药，直接作用于凝血因子xa，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis,dvt)和肺栓塞(pulmonaryembolism,pe)在内的静脉血栓疾病，出血的不良反应低于老药华法林。2011年5月，欧盟批准口服xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venousthrombembolicevents,vte)。2012年11月获ema批准，2012年12月分别获fda和pmda批准，用于预防心房颤动患者中风。现有技术中cn105503859公开了一种阿哌沙班的纯化方法，本方法通过将阿哌沙班粗品用n,n-二甲基甲酰胺热溶冷析，析出后的固体用有机溶剂回流打浆来纯化得到阿哌沙班成品。通过对现有技术中阿哌沙班纯化方法的研究，仍需开发出一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制阿哌沙班的方法。技术实现要素：本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制阿哌沙班的方法。本发明涉及一种高纯度阿哌沙班的精制方法，其包括以下步骤：(1)第一步溶解，将阿哌沙班溶于有机溶剂中，加热搅拌至溶解；(2)第二步脱色，加入活性炭回流，热过滤收集滤液；(3)第三步冷却析晶，滤液加热至回流，自然冷却至析出白色固体，搅拌析晶；(4)第四步过滤干燥，过滤滤饼用非极性溶剂洗涤，抽干减压干燥。优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷与醇类混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇、叔丁醇；优选的，步骤(1)中所述溶剂有机溶剂与阿哌沙班的质量比为5:1～10:1；优选的，步骤(1)中所述加热溶清温度为40～60℃。优选的，步骤(2)中所述脱色方法为活性炭脱色，保持回流0.1～1h，活性炭用量为阿哌沙班的质量的1％-10％。优选的，步骤(3)中所述冷却析晶温度为-5～10℃，析晶时间为5～24h。优选的，步骤(4)中所述过滤干燥过程为：过滤，滤饼用2～5倍于阿哌沙班质量的正己烷或正庚烷洗涤，抽干滤饼，减压干燥。本发明的有益效果在于：本发明步骤(2)采用活性炭进行脱色，脱色效果显著且还能有效去除一些杂质。进一步的循环此精制过程，更有利于提高精制效果，达到严格的质量标准。通过本发明方法可将阿哌沙班中产品纯度达99.5％以上，精制收率不低于90％。具体实施方式为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。实施例一将20g阿哌沙班粗品和90ml二氯甲烷与10ml异丙醇投入反应瓶中，升温至40℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流20min，保温40℃过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于40℃真空干燥12小时，得18.9g阿哌沙班精品。实施例二将20g阿哌沙班粗品和180ml二氯甲烷与20ml异丙醇投入反应瓶中，升温至42℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流30min，保温过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正己烷洗涤，于60℃真空干燥12小时，得18.1g阿哌沙班精品。实施例三将20g阿哌沙班粗品和150ml二氯甲烷与10ml叔丁醇投入反应瓶中，升温至40℃，固体全部溶清，加入活性炭0.5g，回流1h，保温40℃过滤，收集滤液。将滤液重新加热至回流，停止加热冷却降温至0℃，搅拌析晶12小时，过滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，于40℃真空干燥12小时，得18.3g阿哌沙班精品。表1阿哌沙班精制效果数据对比纯度（hplc）收率实施例199.86%94.5%实施例299.61%90.5%实施例399.51%91.5%技术特征：技术总结本发明属于药物合成领域，涉及一种高纯度阿哌沙班的精制方法。本发明所述的阿哌沙班的精制方法包含以下步骤：将阿哌沙班粗品加入有机溶剂中，经过加热搅拌至完全溶解，活性炭脱色，自然冷却析晶，过滤干燥得到高纯度的阿哌沙班。本发明的精致方法工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产。技术研发人员：严洁;王志凤受保护的技术使用者：天津市汉康医药生物技术有限公司技术研发日：2016.07.29技术公布日：2018.02.06