本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法。
背景技术：
：心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，尼莫地平作为心脑血管常用药有以下作用：（1）用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善。各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等。（2）也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。（3）对突发性耳聋也有一定疗效。由于在尼莫地平中间体2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯生产中，产生大量废酸，在废酸处理过程中，直接增加很大的成本，如果处理不到位，容易引起很大的污染，基于这种情况，进行了方法的研发化合物的中文化学名称为:2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯，分子C14H15NO5;CAS登记号:39562-25-9，化学结构如下所示：，作为尼莫地平中间体，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯制备方法目前是以间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为起始原料，经过催化进行反应，最主要是选用催化剂的不同。中图分类号R972+.4文献标识码A，文章编号：1001-8255（2001）01-0008-02公开文献中报道了2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯的制备方法，雷同于目标物质，采用了乙酸酐和浓硫酸作为催化剂，实际操作中，后处理困难，目标产率低。中图分类号：O625.1文献标识码：A文章编号：1001-8225（2002）08-0374-01公开文献中报道了2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备方法，雷同于目标产物，该方法采用了硫酸作为催化剂，也是存在后处理困难，产品收率低，污染严重申请号201110307671.9的中国专利公开了2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯制备方法，也是用硫酸作为催化剂不过只是优化了硫酸的用量而已，减少了一定的污染，也没有从根本上解决问题，另外该制备方法，增加了乙酰乙酸异丙酯的用量，摩尔比是间硝基苯甲醛的二倍，大大增加了生产成本。申请号201110389598.4的中国专利，使用乙酸和哌啶作为催化剂，必须升高温度才能反应彻底，很明显该催化剂对于该反应催化性能有一定的局限，升高温度势必大量增加能耗，增加成本，况且温度升高后，也促使副反应的发生。综上所述，现有的中间体制备工艺中不同程度的存在后处理困难，污染严重，或者能耗大，生产成本高等缺陷。技术实现要素：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，后处理简单，成本低。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将溶媒投入到反应釜中，在10~40℃的条件下投入间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在20~25℃的条件下，滴加氯化亚砜；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在20~25℃的条件下，继续反应1~10小时，优选10小时；（3）反应结束后，将反应液离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，烘干得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。制备路线如下：。所述间硝基苯甲醛、乙酰乙酸异丙酯、溶媒和氯化亚砜的质量比为40：40~50:36：8~15。所述间硝基苯甲醛、乙酰乙酸异丙酯、溶媒和氯化亚砜的质量比为40：43:36：10。所用溶媒为异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇中的至少一种。所述步骤（1）中氯化亚砜的滴加时间是1~3小时，优选2小时。所述步骤（3）中的烘干是在50~65℃（优选60℃）的条件下烘干10~12小时。所述步骤（3）中的离心温度为0~30℃，优选20℃。本发明的有益效果：间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯的反应所用催化剂主要利用催化剂的中的氢离子来进行催化作用，因此，经过大量的实验本发明采用了氯化亚砜作为催化剂，由于在该合成反应中生成水，水和氯化亚砜生成盐酸和亚硫酸，两个酸都可以催化，对于本反应，催化性能适中（基本常温反应），不像浓硫酸那样强（必须低温反应），催化性能又大大强于乙酸和哌啶（必须升高温度反应），生产成本低，可操作性强，后处理简单及污染程度降低，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。实施例1本实施例的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）在容量为500mL的玻璃反应瓶中投入异丙醇36克，搅拌下投入间硝基苯甲醛40克，再次投入乙酰乙酸异丙酯43克，室温搅拌直至溶解完全，可稍微加热；反应液降温到20~25℃，慢慢滴加10克氯化亚砜，控制滴加速度，1.5~2小时滴加完毕；（2）控制温度20~25℃，反应10小时；（3）反应结束后，将反应液在20℃的条件下离心进行固液分离，母液回收，滤饼用自来水洗涤至中性；滤饼在50~65℃之间烘干10~12小时，得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯68克，收率实际产量/理论产量*100/100=68/73*100/100=93.1%，检测产品熔点89.5~90.2℃；用HPLC检测：柱型号c-18流动相甲醇-乙腈-水（35：38：27，V:V:V）面积归一化法得到产品含量98.46%，图谱见附表1。表1分析结果表。峰号峰名保留时间峰高峰面积含量1杂质1.33286.869810.5500.01802杂质2.4901684.02616647.0510.36883杂质2.9401218.3338028.2000.17784主峰4.182616883.0004444541.50098.46205杂质4.6071157.4387980.5000.17686杂质5.0071351.7509670.2000.21427杂质8.2821768.40220705.8010.45878杂质12.332325.7135584.3000.1237总计624475.5314514068.102100.000实施例2一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将36g异丙醇投入到反应釜中，在10℃的条件下投入40g间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入50g乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在20℃的条件下，滴加氯化亚砜15g，控制氯化亚砜的滴加时间为1小时；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在25℃的条件下，继续反应1小时；（3）反应结束后，将反应液在0℃的条件下离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，在50℃的条件下烘干12小时得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。实施例3一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将36g乙醇与丙醇的混合物投入到反应釜中，在40℃的条件下投入40g间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入40g乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在25℃的条件下，滴加氯化亚砜8g，控制氯化亚砜的滴加时间为2小时；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在20℃的条件下，继续反应10小时；（3）反应结束后，将反应液在30℃的条件下离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，在65℃的条件下烘干10小时得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。实施例4一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将36g丙醇投入到反应釜中，在30℃的条件下投入40g间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入48g乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在24℃的条件下，滴加氯化亚砜12g，控制氯化亚砜的滴加时间为1.5小时；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在24℃的条件下，继续反应8小时；（3）反应结束后，将反应液在20℃的条件下离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，在60℃的条件下烘干11小时得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。实施例5一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将36g丁醇投入到反应釜中，在20℃的条件下投入40g间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入45g乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在22℃的条件下，滴加氯化亚砜10g，控制氯化亚砜的滴加时间为2小时；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在22℃的条件下，继续反应5小时；（3）反应结束后，将反应液在10℃的条件下离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，在55℃的条件下烘干12小时得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。实施例6一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的合成方法，步骤如下：（1）将36g乙醇与丁醇的混合物投入到反应釜中，在25℃的条件下投入40g间硝基苯甲醛，搅拌溶解，投入42g乙酰乙酸异丙酯，充分混合，在23℃的条件下，滴加氯化亚砜14g，控制氯化亚砜的滴加时间为2.5小时；（2）氯化亚砜滴加完毕后，在24℃的条件下，继续反应10小时；（3）反应结束后，将反应液在25℃的条件下离心，母液回收，滤饼洗涤至中性，在62℃的条件下烘干10小时得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页1 2 3