作为MEK抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺的制作方法

技术特征：

1.式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：

其中

B为H、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

其中所述C₁-C₆烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；

A和A’各自独立地为H、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，

其中每个C₁-C₆烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；或者

A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，

其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；

X和Y各自独立地为卤素、甲基、SCH₃或三氟甲基；

R₁为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆环烯基或C₂-C₆炔基，

其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，并且

所述C₃-C₆环烷基的1或2个环碳原子任选独立地由O、N或S代替；或者

R₁为5或6-原子的杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基团任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及

R₂为H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰甲基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₅-C₆环烯基或C₂-C₆炔基，其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y均为卤素。

3.根据权利要求0所述的化合物，其中X为F，且Y为Br或I。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y之一或者X和Y均为甲基、SCH₃或三氟甲基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₁为H、C_l-C₆烷基或C₃-C₆环烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R₂为H、卤素或C_l-C₃烷基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。

9.根据权利要求5所述的化合物，其中R₁为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁为C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。

11.根据权利要求5所述的化合物，其中R₁为C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中B为C₁-C₆烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代。

13.根据权利要求5所述的化合物，其中B为C₁-C₆烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代。

14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

15.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，用于疾病的治疗或预防。

16.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。

17.一种药物组合，其包含：

-权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物中的一种或多种；以及

-一种或多种药剂，所述药剂选自：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2’-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。

18.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在预防或治疗疾病中的用途。

19.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。

20.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是下述疾病：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应由促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的疾病，更特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的疾病，例如，白血病和骨髓增生异常综合征；恶性淋巴瘤；头及颈部肿瘤，包括脑瘤和脑转移；胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤；内分泌肿瘤；乳房肿瘤和其他妇科肿瘤；泌尿系统肿瘤，包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤；皮肤肿瘤和肉瘤；和/或上述肿瘤的转移。