新型β‑内酰胺酶抑制剂及其制备方法与流程
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本申请为申请日为2013年05月30日、申请号为201380028457.7、名称为“新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
本发明涉及式(i)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物、医学上容许的盐或其溶剂化物。同时，本发明涉及它们的制备方法、以及作为β-内酰胺酶抑制剂的用于细菌感染症治疗的用途。并且，本发明提供药物组合物及使用了本发明的化合物的细菌感染症的治疗方法。
背景技术：
青霉素或头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β-内酰胺酶系抗生素。但是，在各种感染病原菌中对β-内酰胺酶系抗生素产生耐性，使得对细菌感染症的治疗效果降低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的a、c与d类型的β-内酰胺酶。这些酶可使β-内酰胺系抗生素分解，致使抗菌力失活。a类型β-内酰胺酶具有主要对青霉素系药物的底物特异性，c类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的底物特异性。作为可以通过市场上销售获得的β-内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，这些抑制剂主要对a类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合使用。但是，至今已报道有250种以上β-内酰胺酶，其中，除了c类型β-内酰胺酶和属于a和d类型的超广谱β-内酰胺酶(esbl)的扩散以外，产生属于a类型、且甚至分解作为β-内酰胺系抗菌药的最后屏障的碳青霉烯的kpc-2的耐药性菌也被视作问题。对于这些β-内酰胺酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，需求开发新型抑制剂。
此外，近年来以上述耐药性细菌为病原菌的感染症，均为重症感染症甚至偶尔见于社区感染症，强烈希望开发出可在社区与第一选择药剂(例如青霉素类或头孢菌素类等)合并使用的新型抑制剂。但是，只有潜在的抑制剂的报道和以治疗重症感染症为目的报道，继续开发的候补开发化合物却很少。
近年来，在us7112592(专利文献1)、us7612087(专利文献2)或wo2009091856(专利文献3)中，公开了某种的二氮杂二环辛烷衍生物为具有非β-内酰胺骨架的抑菌剂，或作为β-内酰胺酶抑制剂有望治疗感染症的化合物。作为制备方法除了上述文献之外，还公开了wo2010126820a2号(专利文献4)的方法。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第7112592号说明书
专利文献2：美国专利第7612087号说明书
专利文献3：国际公开第2009/091856a2号
专利文献4：国际公开第2010/126820a2号
技术实现要素：
目前可利用的β-内酰胺酶抑制剂，对于持续不断增加的β-内酰胺酶的效果不充分，因而需要一种可使用于治疗由产生kpc-2的耐药性细菌所引起的细菌感染症的新型的β-内酰胺酶抑制剂，该耐药性细菌甚至可分解如今阻碍治疗的c类型β-内酰胺酶或属于a类型和d类型的超广谱β-内酰胺酶(esbl)或属于a类型且为β-内酰胺系抗生素的最后屏障的碳青霉烯类。
本发明的发明人对造成上述问题的β-内酰胺酶产生菌，特别是对a类型、c类型、d类型β-内酰胺酶有效的新型β-内酰胺酶抑制剂进行探索研究，其结果发现了式(i)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物。此外，还发现通过将本申请的化合物与β-内酰胺系抗生素合并使用，使得对那些上述抗生素耐药性的细菌的抗菌力强力地恢复。
此外，确立了本发明的式(i)所包含的式(ii)表示的化合物的制备方法，
[化学式1]
(上述式(i)、(ii)中，a为ra(rb)n-或rco-，b为nh或nc1-6烷基，c为苯甲基、h或so3m，m为h、无机阳离子或有机阳离子。ra和rb各自独立地为h、c1-6烷基或酰基，rc为c1-6烷基或杂环基。a可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。并且，ra-rb之间、rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)
当初，探索用于得到上述式(ii)表示的化合物的制备方法时，即使将下述式(iv-c)表示的化合物用美国专利第7112592号、美国专利第7612087号公开的利用光气等价物和胺的方法、或者国际公开第2009/133442a1号或国际公开第2010/126820a2号公开的用三光气和10％磷酸水溶液处理的方法，由于上述式(iv-c)表示的化合物在2位侧链具有显示弱酸性的n-烷氧基氨甲酰基，因而只能以极小的产率制备下述式(iia)表示的具有二氮杂二环辛烷骨架的化合物。
[化学式2]
[化学式3]
此外，由于国际公开第2009/133442a1号或国际公开第2010/126820a2号的方法，必须在制备工序初期引入价格不算便宜的2位侧链，因而作为商业制备方法而言不是有效率的，期望确立更易于工业化的制备方法。
在此，本发明的发明人发现作为更有用的起始物质的下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，并深入研究了对所述式(iv-c)与所述式(iia)的衍生。
[化学式4]
其结果，确立了所述式(ii)所含的下述式(iii)表示的化合物的制备方法。
[化学式5]
即，本发明涉及以下内容。
(1)下述式(i)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
[化学式6]
(上述式(i)中，a为ra(rb)n-或rco-，b为nh或nc1-6烷基，c为苯甲基、h或so3m，m为h、无机阳离子或有机阳离子。ra和rb各自独立地为h、c1-6烷基或酰基，rc为c1-6烷基或杂环基。a可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。并且，ra-rb之间、rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环。)
此外，根据本发明的另一形态，(2)涉及上述式(i)所含的下述式(ii)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
[化学式7]
(上述式(ii)中，rc为c1-6烷基或杂环基，b为nh或nc1-6烷基，c为苯甲基、h或so3m，m为h、无机阳离子或有机阳离子。rc可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。并且，rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)
此外，本发明的另一形态，(3)涉及上述式(ii)所含的下述式(iia)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
[化学式8]
(上述式(iia)中，obn表示苄氧基，rc和b与上述式(ii)表示的化合物相同。)
此外，本发明的另一形态，(4)涉及上述式(ii)所含的下述式(iib)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
[化学式9]
此外，根据本发明的另一形态，(5)涉及上述式(ii)所含的下述式(iii)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
[化学式10]
此外，本发明的另一形态，(6)涉及(1)至(5)项中任意一项所述的化合物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，其中，所述化合物为下述式表示的化合物。
[化学式11]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵。)
此外，本发明的另一形态，(7)涉及(1)至(3)项中任意一项所述的化合物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，其中，所述化合物为(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。
此外，根据本发明的另一形态，(8)涉及一种药物组合物，该药物组合物含有所述式(i)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，以及根据需要的医学上容许的载体。
此外，根据本发明的另一形态，(9)涉及(8)所述的药物组合物，该药物组合物用于与β-内酰胺系抗生素合并给药。
此外，根据本发明的另一形态，(10)涉及(9)所述的药物组合物，该药物组合物为用于治疗细菌感染症的组合物。
此外，根据本发明的另一形态，(11)涉及一种β-内酰胺酶抑制剂，该β-内酰胺酶抑制剂含有所述式(i)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
根据本发明的另一形态，(12)涉及一种药物组合物，该药物组合物含有所述β-内酰胺酶抑制剂、β-内酰胺系抗生素以及根据需要的医学上容许的载体。
此外，根据本发明的另一形态，(13)可提供一种药物组合物，该药物组合物含有所述β-内酰胺酶抑制剂，选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林(セフタロリン)、头孢露唑(セフトロザン)、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素，以及根据需要的医学上容许的载体。
此外，根据本发明的另一形态，(14)涉及一种细菌感染症的治疗方法，该方法将所述β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺系抗生素合并给药。
此外，根据本发明的另一形态，(15)涉及一种细菌感染症的治疗方法，该方法将所述β-内酰胺酶抑制剂与选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素合并给药。
此外，根据本发明的另一形态，涉及一种细菌感染症的治疗方法，该方法将所述β-内酰胺酶抑制剂与选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、氨曲南组成的组中的β-内酰胺系抗生素物质合并给药，提供治疗大肠杆菌(escherichiacoli)、克雷伯氏肺炎杆菌(klebsiellapneumoniae)、阴沟肠杆菌(enterobactercroacare)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、灵杆菌(serratiamarcescens)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)及鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)的任意一种单独或混合细菌感染症的方法。
进而，根据本发明的另一形态，(16)涉及一种式(iii)表示的化合物的制备方法，该制备方法为包含在上述式(ii)中的下述式(iii)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将下述式(iv-a)表示的化合物与化合物rcobh，通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法进行偶联形成下述式(iv-b)表示的化合物后，将保护基p1脱保护，形成下述式(iv-c)表示的化合物后，在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化，形成下述式(iia)表示的化合物后，在氢气氛围下，使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib)表示的化合物后，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要而将侧链rcob-中的保护基脱保护。
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
[化学式17]
此外，根据本发明的另一形态，(17)涉及一种式(iia)的制备方法，该制备方法为包含在上述式(ii)中的下述式(iia)的制备方法，其特征在于，使下述式(iv-a)表示的化合物与化合物rcobh通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法进行偶联，形成下述式(iv-b)表示的化合物后，将保护基p1脱保护，形成下述式(iv-c)表示的化合物后，在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化。
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
[化学式21]
(上述式(iv-c)中，rc和b与上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示苄氧基。)
此外，根据本发明的另一形态，(18)涉及一种式(iia)表示的化合物的制备方法，该制备方法为包含上述式(ii)中的式(iia)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(iv-c)表示的化合物在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化。
[化学式22]
[化学式23]
(上述式(iv-c)中，rc和b与上述式(ii)表示的化合物相同，obn表示苄氧基。)
另外，根据本发明的另一形态，(19)涉及一种式(iii)表示的化合物的制备方法，该制备方法为包含在上述式(ii)中的下述式(iii)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使下述式(iia)表示的化合物在氢气氛围下使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib)表示的化合物后，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要而将侧链rcob-中的保护基脱保护。
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
进而，根据本发明的另一形态，(20)涉及一种式(iii-059)表示的化合物的制备方法，该制备方法为下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，在下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，
通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法使式(iv-a2)和式(iv-a4)表示的化合物与2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯进行偶联，
通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法使式(iv-a3)表示的化合物与2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸苯甲酯进行偶联，
形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)表示的化合物后，
式(iv-b2-boc-059)表示的化合物通过碱处理去除三氟乙酰基，形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，
式(iv-b3-cbz-059)表示的化合物通过酸处理去除叔丁氧基羰基，形成下述式(iv-c-cbz-059)表示的化合物后，
式(iv-b4-boc-059)表示的化合物通过氟化物去除2-三甲基硅基乙氧基羰基去除而形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，
使所述(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化，形成下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物后，
式(iia-boc-059)表示的化合物在氢气氛围下使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，
式(iia-cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氢气氛围下，使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，同时进行叔丁氧基羰基化，
形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，将6位羟基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通过酸处理使叔丁氧基羰基脱保护。
[化学式27]
[化学式29]
(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
[化学式31]
[化学式32]
(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)
(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、m表示h、吡啶鎓、钠或四丁基铵。)
此外，根据本发明的另一形态，(21)涉及式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)的制备方法，该制备方法为下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，或{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯的制备方法，其特征在于，在下述式(iv-a2)、式(iv-a3)或式(iv-a4)中，
使式(iv-a2)和式(iv-a4)表示的化合物与2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸叔丁酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐一起合并使用1-羟基苯并三唑·一水合物进行偶联，
使式(iv-a3)表示的化合物与2-(氨基氧基)-乙基氨基甲酸苯甲酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐一起合并使用1-羟基苯并三唑·一水合物进行偶联，
形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)表示的化合物后，
式(iv-b2-boc-059)表示的化合物通过选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的碱去除三氟乙酰基，形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，
式(iv-b3-cbz-059)表示的化合物通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸的酸去除叔丁氧基羰基，形成下述式(iv-c-cbz-059)表示的化合物后，
式(iv-b4-boc-059)表示的化合物通过氟化四丁基铵将2-三甲基硅基乙氧基羰基去除，形成下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物后，
使下述的(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反应体系内通过三烷基氯硅烷硅烷化后，接着通过光气或双光气进行分子内脲化。
[化学式34]
(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，cbz表示苄氧基羰基，obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)或(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-c-boc-059)、(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
根据本发明的另一形态，(22)涉及式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)的制备方法，该制备方法为下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯或{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯的制备方法，其特征在于，使下述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)表示的化合物，在反应体系内通过三甲基氯硅烷进行硅烷化后，接着通过光气或双光气进行分子内脲化。
[化学式38]
(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-c-boc-059)或(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
此外，根据本发明的另一形态，(23)涉及式(iii-059)的制备方法，该制备方法为下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，在下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物的中，
使式(iia-boc-059)表示的化合物在氢气氛围下使用钯碳将6位苄氧基的苯甲基去除，
使式(iia-cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氢气氛围下使用钯碳将6位苄氧基的苯甲基去除，同时进行叔丁氧基羰基化，
形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，通过三氧化硫-吡啶络合物使6位羟基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸将叔丁氧基羰基脱保护。
[化学式40]
(上述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
[化学式42]
(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)
(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、m表示h、吡啶鎓、钠或四丁基铵。)
此外，根据本发明的另一形态，(24)涉及式(iia-boc-059)的制备方法，该制备方法为下述式(iia-boc-059)表示的{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，使下述式(iv-c-boc-059)表示的化合物在反应体系内通过三乙基胺和三甲基氯硅烷进行硅烷化，接着通过光气或双光气、催化剂量的4-二甲氨基吡啶进行分子内脲化。
[化学式44]
(上述式(iia-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、obn表示苄氧基。)
(上述式(iv-c-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、obn表示苄氧基。)
此外，根据本发明的另一形态，(25)涉及式(iii-059)的制备方法，该制备方法为下述式(iii-059)表示的(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，使下述式(iia-boc-059)表示的化合物在氢气氛围下使用钯碳将第6位苄氧基的苯甲基去除，形成下述式(iib-boc-059)表示的化合物后，在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶存在下，通过三氧化硫-吡啶络合物将6位羟基硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物后，通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸将叔丁氧基羰基脱保护。
[化学式46]
(上述式(iia-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，obn表示苄氧基。)
[化学式48]
(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)
(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，m表示h、吡啶鎓、钠或四丁基铵。)
此外，本发明的另一形态，(26)涉及(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-哌啶-2-羧酸甲酯及其盐酸盐的制备方法，其特征在于，将(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸或其盐酸盐进行甲酯化、三氟乙酰化、使5位羟基进行苄氧基氨基化、去除三氟乙酰基的工序，且至去除三氟乙酰基的工序为止不进行精制，通过结晶化进行分离精制以得到盐酸盐。
此外，本发明的另一形态，(27)涉及下述化合物。
[化学式50]
(上述式中，tfa表示三氟乙酰基、ome表示甲氧基、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
本发明提供的所述式(i)表示的新型二氮杂二环辛烷衍生物，对于各种β-内酰胺酶显示出较强的抑制活性。特别是对a类型、c类型、d类型具有较强的抑制活性。具体地，对于c类型β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶(esbl)、以及kpc-2β-内酰胺酶显示出较强的抑制活性，对于那些产生β-内酰胺酶的β-内酰胺系抗生素耐药性的细菌，通过与既有的β-内酰胺系抗生素合并使用，可使β-内酰胺系抗生素的抗菌力强力恢复。
此外，本发明提供的所述式(i)所含的下述式(ii)的制备方法，作为面向商业化的制备方法是有用性更高的制备方法。
[化学式51]
(上述式(ii)中，rc为c1-6烷基或杂环基，b为nh或nc1-6烷基，c为苯甲基、h或so3m，m为h、无机阳离子或有机阳离子。rc可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。并且，rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)，
附图说明
[图1]表示对kpc-2或3产生菌株的克雷伯氏肺炎杆菌(k.pneumoniae)5株的抑菌活性。
[图2]表示对ampc构成表达型的绿脓杆菌(p.aeruginosa)5株的抑菌活性。
[图3]表示对ampc构成表达型的肠杆菌(enterobacteriaceae)5株的抑菌活性。
[图4]表示对imp型金属-β-内酰胺酶产生菌株的肠杆菌5株的抑菌活性。
[图5]表示对ctx-m-15(esbl)产生菌株的大肠杆菌(e.coli)5株的抑菌活性。
具体实施方式
如上所述，本发明提供下述式(i)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，以及含有式(i)的β-内酰胺酶抑制剂。
[化学式52]
(上述式(i)中，a为ra(rb)n-或rco-，b为nh或nc1-6烷基，c为苯甲基、h或so3m，m为h、无机阳离子或有机阳离子。ra和rb各自独立地为h、c1-6烷基或酰基，rc为c1-6烷基或杂环基。a可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。并且，ra-rb之间、rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)
以下，对本发明的式(i)表示的新型二氮杂二环辛烷衍生物及其制备方法、以及β-内酰胺酶抑制剂、本申请化合物对细菌感染症治疗的用途进行了详细地说明，但本发明并不限于所提及的具体例子的范围。
本说明书中所使用的“盐”是指药物上可容许的盐，有由无机碱或有机碱形成的碱附加盐、由无机酸或有机酸形成的酸附加盐。
“无机阳离子”表示碱金属或碱土金属等；“有机阳离子”表示由1-3取代的胺类形成的铵盐、由4取代的胺或取代杂芳香环形成的季铵盐。
“m”为h，且本发明的化合物的分子内具有可质子化的氨基或环状胺类、芳香族胺时，分子内的氨基或环状胺、芳香族胺类可作为质子化的铵盐行动，形成分子内盐的形态，它们均可视为本化合物的一部份。进而，“m”为有机阳离子，且本发明的化合物的分子内作为季铵盐而具有m时，可形成分子内盐的形态，它们也均可视为本发明化合物的一部份。
“修饰”是指将a中或取代基fn1中的h用取代基fn1进行交换键合。
“a可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代”表示fn1可以将修饰a的fn1进一步修饰，可举出a-(fn1)0-4、a-(fn1)(fn1)0-3、a-(fn1)2(fn1)0-2、a-(fn1)3(fn1)0-1等。
“保护基”的具体例可举出protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greeneetal.,wiley,newyork(1999).记载的作为氨基和羟基的保护基的三烷基硅基和氨基甲酸酯型保护基，优选举出三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
“溶剂化物”中所含的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮等，进一步优选为水。
“c1-6烷基”表示碳原子数1-6的烷基，可以为链状、支链状、环状。
“酰基”表示甲酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、c1-6烷基羰基、杂环基羰基、杂芳基羰基。
“杂环基”表示一共含有1-3个氮原子、氧原子、硫原子的3-7元的单环性杂饱和环或非芳香环。
“杂芳基”表示一共含有1-4个氮原子、氧原子、硫原子的5-6元的单环性杂芳香环。
“ra(rb)n-”、“re(rf)n-”表示用ra、rb、re、rf取代的氨基。
“rco-”表示与rc键合的氧基，即表示烷氧基或杂环氧基，“reo-”表示与re键合的氧基，即表示烷氧基或羟基。
“rdo2s-”表示与rd键合的磺酰基。
“re(rf)nco-”表示与re(rf)n-键合的羰基。
“reoco-”表示与reo-键合的羰基。
“o＝”表示氧基。
作为形成“碱附加盐”的碱的具体例子，可举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、乙酸钠、乙酸钾、柠檬酸三钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸三钾、柠檬酸二氢钾、氨、甲基胺、乙基胺、二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、n-甲基吗啉、乙醇胺、三乙醇胺等，优选举出氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸二氢钠、三乙醇胺等。
作为形成“酸附加盐”的酸的具体例子，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硫酸、半硫酸、硫氰酸、乙酸、丁酸、丙酸盐、环戊烷丙酸、三甲基乙酸、庚酸、己酸、3-苯基丙酸、十一烷酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、己二酸、海藻酸、天门冬胺酸、苯甲酸、双葡萄糖酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、2-羟基乙磺酸及2-萘磺酸等，优选举出盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。
作为“无机阳离子”的具体例子，可举出钠、钾、锂或钙等，优选举出钠、钾。
作为“有机阳离子”的具体例子，可举出甲基铵、乙基铵、二甲基铵、二乙基铵、二异丙基铵、吡啶鎓、三甲基铵、三乙基铵、环己基铵、二环己基铵、二异丙基乙基铵、吡啶鎓、四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、三乙基苯甲基铵、n,n’-二甲咪唑鎓、n-甲基吡啶鎓等，优选为吡啶鎓、四丁基铵。
作为“c1-6烷基”的具体例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、己基等c1-6烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等c3-6环烷基；环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等的用c3-5环烷基取代的甲基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基。
作为“杂环基”的具体例子，可举出从氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌啶、四氢-2h-吡喃、四氢-2h-硫代吡喃、六氢哒嗪、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,2-噁唑烷、1,2-氧氮杂环己烷(1,2-オキサジナン)、1,4-二噁烷、1,2-噻嗪(1,2-チアジナン)、氮杂环庚烷(アゼパン)、氧杂环庚烷(オキセパン)、硫杂环庚烷(チエパン)、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷(1,4-オキサゼパン)、1,4-硫氮杂环庚烷(1,4-チアゼパン)、1,2,5-三氮杂环庚烷、1,4,5-氧二氮杂环庚烷、1,2,5-氧二氮杂环庚烷、1,4,5-硫二氮杂环庚烷、1,5,2-二氧氮杂环庚烷、1,5,2-氧杂氮杂环庚烷、3,4-二氢-2h-吡咯、4,5-二氢-1h-吡唑、4,5-二氢-1h-咪唑、4,5-二氢-1,2-噁唑、4,5-二氢-1,3-噁唑、4,5-二氢-1,3-噻唑、2,3,4,5-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡嗪、5,6-二氢-4h-1,2-噁嗪、3,6-二氢-2-h-1,4-噁嗪衍生的基团等，优选为从氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、四氢-2h-吡喃、咪唑啉、噁唑烷、1,2-噁唑烷、六氢哒嗪、哌嗪、吗啉、1,2-氧氮杂环己烷、氮杂环庚烷、1,4-二氮杂庚烷、1,2-氧氮杂环庚烷衍生的基团。
作为“杂环基”的保护基与叔丁氧基羰基、苄氧基羰基键合的具体例子，可举出从1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷、1,3-二(叔丁氧基羰基)咪唑啉、3-(叔丁氧基羰基)噁唑烷、1,3-二(叔丁氧基羰基)吡唑烷、1-(叔丁氧基羰基)哌啶、1,2-二(叔丁氧基羰基)六氢哒嗪、1,4-二(叔丁氧基羰基)哌嗪、4-(叔丁氧基羰基)吗啉、2-(叔丁氧基羰基)-1,2-噁唑烷、2-(叔丁氧基羰基)-1,2-氧氮杂环己烷、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷、1,4-二(叔丁氧基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷、1-(苄氧基羰基)氮杂环丁烷、1-(苄氧基羰基)吡咯烷、1,3-二(苄氧基羰基)咪唑啉、3-(苄氧基羰基)噁唑烷、1,3-二(苄氧基羰基)吡唑烷、1-(苄氧基羰基)哌啶、1,2-二(苄氧基羰基)六氢哒嗪、1,4-二(苄氧基羰基)哌嗪、4-(苄氧基羰基)吗啉、2-(苄氧基羰基)-1,2-噁唑烷、2-(苄氧基羰基)-1,2-氧氮杂环己烷、1-(苄氧基羰基)氮杂环庚烷、1,4-二(苄氧基羰基)-1,4-二氮杂环庚烷衍生的基团等，后述的具有杂环基的具体例子中当然也包括具有上述保护基的具体例子。
作为“杂芳基”的具体例子，可举出从吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、1,2-噁唑、1,3-噁唑、1,2-噻唑、1,3-噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,3-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,3,4-噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,3,5-三嗪衍生的基团等，优选为从吡咯、呋喃、咪唑、噁唑、吡啶衍生的基团。
作为“杂芳基”的保护基与叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的具体例子，可举出从1-叔丁氧基羰基吡咯、1-叔丁氧基羰基吡唑、1-叔丁氧基羰基咪唑、1-叔丁氧基羰基-1,2,3-三唑、1-叔丁氧基羰基-1,2,4-三唑、1-叔丁氧基羰基四唑、1-苄氧基羰基吡咯、1-苄氧基羰基吡唑、1-苄氧基羰基咪唑、1-苄氧基羰基-1,2,3-三唑、1-苄氧基羰基-1,2,4-三唑、1-苄氧基羰基四唑衍生的基团等，后述具有杂环基的具体例子中当然也包括具有上述保护基的具体例子。
作为“c1-6烷基羰基”的具体例子，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、己酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、2-环丙基乙酰基、2-环丁基乙酰基、2-环戊基乙酰基等。
作为“杂环基羰基”的具体例子，可举出氮丙啶-2-基羰基、环氧乙烷-2-基羰基、环硫乙烷-2-基羰基、氮杂环丁烷-2-基羰基、氮杂环丁烷-3-基羰基、氧杂环丁烷-2-基羰基、氧杂环丁烷-3-基羰基、硫杂环丁烷-2-基羰基、硫杂环丁烷-3-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、四氢呋喃-2-基羰基、四氢呋喃-3-基羰基、四氢噻吩-2-基羰基、四氢噻吩-3-基羰基、吡唑烷-3-基羰基、吡唑烷-4-基羰基、1,2-噁唑烷-3-基羰基、1,2-噁唑烷-4-基羰基、1,2-噁唑烷-5-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氢-2h-吡喃-2-基羰基、四氢-2h-吡喃-3-基羰基、四氢-2h-吡喃-4-基羰基、四氢-2h-硫代吡喃-2-基羰基、四氢-2h-硫代吡喃-3-基羰基、四氢-2h-硫代吡喃-4-基羰基、六氢哒嗪-3-基羰基、六氢哒嗪-4-基羰基、哌嗪-2-基羰基、吗啉-2-基羰基、吗啉-3-基羰基、硫代吗啉-2-基羰基、硫代吗啉-3-基羰基、1,2-氧氮杂环己烷-3-基羰基、1,2-氧氮杂环己烷-4-基羰基、1,2-氧氮杂环己烷-5-基羰基、1,2-氧氮杂环己烷-6-基羰基、1,4-二噁烷-2-基羰基、1,2-噻嗪-3-基羰基、1,2-噻嗪-4-基羰基、1,2-噻嗪-5-基羰基、1,2-噻嗪-6-基羰基、氮杂环庚烷-2-基羰基、氮杂环庚烷-3-基羰基、氮杂环庚烷-4-基羰基、氧杂环庚烷-2-基羰基、氧杂环庚烷-3-基羰基、氧杂环庚烷-4-基羰基、硫杂环庚烷-2-基羰基、硫杂环庚烷-3-基羰基、硫杂环庚烷-4-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-5-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷-3-基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷-5-基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷-6-基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷-7-基羰基、1,4-硫氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4-硫氮杂环庚烷-3-基羰基、1,4-硫氮杂环庚烷-5-基羰基、1,4-硫氮杂环庚烷-6-基羰基、1,4-硫氮杂环庚烷-7-基羰基、1,2,5-三氮杂环庚烷-3-基羰基、1,2,5-三氮杂环庚烷-4-基羰基、1,4,5-氧二氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4,5-氧二氮杂环庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮杂环庚烷-3-基羰基、1,2,5-氧二氮杂环庚烷-4-基羰基、1,2,5-氧二氮杂环庚烷-6-基羰基、1,2,5-氧二氮杂环庚烷-7-基羰基、1,4,5-硫二氮杂环庚烷-2-基羰基、1,4,5-硫二氮杂环庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮杂环庚烷-3-基羰基、1,5,2-二氧氮杂环庚烷-4-基羰基、1,5,2-二氧氮杂环庚烷-6-基羰基、1,5,2-二氧氮杂环庚烷-7-基羰基、1,5,2-氧硫氮杂环庚烷-3-基羰基、1,5,2-氧硫氮杂环庚烷-4-基羰基、1,5,2-氧硫氮杂环庚烷-6-基羰基、1,5,2-氧硫氮杂环庚烷-7-基羰基等。在此，上述具体例子中当然也包括与作为保护基的叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
作为“杂芳基羰基”的具体例子，可举出吡咯-2-基羰基、吡咯-3-基羰基、呋喃-2-基羰基、呋喃-3-基羰基、噻吩-2-基羰基、噻吩-3-基羰基、吡唑-3-基羰基、吡唑-4-基羰基、咪唑-2-基羰基、咪唑-4-基羰基、1,2-噁唑-3-基羰基、1,2-噁唑-4-基羰基、1,2-噁唑-5-基羰基、1,3-噁唑-2-基羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、1,3-噁唑-5基羰基、1,2-噻唑-3-基羰基、1,2-噻唑-4-基羰基、1,2-噻唑-5-基羰基、1,3-噻唑-2-基羰基、1,3-噻唑-4-基羰基、1,3-噻唑-5-基羰基、1,2,3-三唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-4-基羰基、1,2,3-噁二唑-5-基羰基、1,2,3-噻二唑-4-基羰基、1,2,3-噻二唑-5-基羰基、1,2,4-三唑-3-基羰基、1,3,4-噁二唑-2-基羰基、1,3,4-噻二唑-2-基羰基、四唑-5-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、哒嗪-3-基羰基、哒嗪-4-基羰基、嘧啶-2-基羰基、嘧啶-4-基羰基、嘧啶-5-基羰基、吡嗪-2-基羰基、1,2,4-三嗪-3-基羰基、1,2,4-三嗪-5-基羰基、1,2,4-三嗪-6-基羰基、1,3,5-三嗪-2-基羰基等。在此，上述具体例当然也包括与作为保护基的叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
上述“酰基”，除了甲酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基之外，优选为甲酰基、苯甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、氮杂环丁烷-2-基羰基、氮杂环丁烷-3-基羰基、吡咯烷-2-基羰基、吡咯烷-3-基羰基、四氢呋喃-3-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基、四氢-2h-吡喃-2-基羰基、四氢-2h-吡喃-3-基羰基、四氢-2h-吡喃-4-基羰基、呋喃-2-基羰基、1,3-噁唑-2-基羰基、1,3-噁唑-4-基羰基、吡啶-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基。
作为re(rf)n-的具体例子，可举出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、戊基氨基、1,1-二甲基丙基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、异戊基氨基、己基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、n,n-二丙基氨基、n,n-二(异丙基)氨基、n,n-二丁基氨基、n,n-二(叔丁基)氨基、n,n-二(仲丁基)氨基、n,n-二(异丁基)氨基、n,n-二戊基氨基、n,n-二(1,1-二甲基丙基)氨基、n,n-二(1,2-二甲基丙基)氨基、n,n-二(新戊基)氨基、n,n-二(1-甲基丁基)氨基、n,n-二(2-甲基丁基)氨基、n,n-二(异戊基)氨基、n,n-二(己基)氨基等，优选为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基。在此，上述具体例子当然也包括作为保护基用叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护的基团。
作为re(rf)nco-的具体例子，可举出从上述的re(rf)n-的具体例子衍生的氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、1,1-二甲基丙基氨基羰基、1,2-二甲基丙基氨基羰基、新戊基氨基羰基、1-甲基丁基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、异戊基氨基羰基、己基氨基羰基、n,n-二甲基氨基羰基、n,n-二乙基氨基羰基、n,n-二丙基氨基羰基、n,n-二(异丙基)氨基羰基、n,n-二丁基氨基羰基、n,n-二(叔丁基)氨基羰基、n,n-二(仲丁基)氨基羰基、n,n-二(异丁基)氨基羰基、n,n-二戊基氨基羰基、n,n-二(1,1-二甲基丙基)氨基羰基、n,n-二(1,2-二甲基丙基)氨基羰基、n,n-二(新戊基)氨基羰基、n,n-二(1-甲基丁基)氨基羰基、n,n-二(2-甲基丁基)氨基羰基、n,n-二(异戊基)氨基羰基等，优选为二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基。
作为reo-的具体例子，可举出羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、异戊氧基、己氧基、苄氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基等，优选为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁基甲氧基。在此，上述羟基当然也包括与作为保护基的三烷基硅氧基所含的三异丙基硅基键合的基团。
作为reoco-的具体例子，可举出从上述的reo-的具体例子衍生的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、戊氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、新戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、异戊氧基羰基、己氧基羰基等，优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和甲氧基羰基中用fn1规定的苯基修饰的苄氧基羰基。
作为rdo2s-的具体例子，可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、戊基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、新戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、环丙烷磺酰基、环丁烷磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环丙基甲烷磺酰基、环丁基甲烷磺酰基、环戊基甲烷磺酰基，优选为磺氧基、甲基磺酰基。
由上述c1-6烷基、酰基以及re(rf)n-形成的ra(rb)n-的具体例子中，优选举出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、异丁基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、n,n-二(异丙基)氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、异丙酰基氨基、苯基乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、[(氮杂环丁烷-2-基)羰基]氨基、[(氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-3-基)羰基]氨基、[(四氢呋喃-3-基)羰基]氨基、[(四氢噻吩-3-基)羰基]氨基、[(吡唑烷-3-基)羰基]氨基、[(吡唑烷-4-基)羰基]氨基、[(1,2-噁唑烷-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-2-基)羰基]氨基、[(哌啶-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-4-基)羰基]氨基、[(四氢-2h-吡喃-2-基)羰基]氨基、[(四氢-2h-吡喃-4-基)羰基]氨基、[(四氢-2h-硫代吡喃-4-基)羰基]氨基、[(六氢哒嗪-3-基)羰基]氨基、[(六氢哒嗪-4-基)羰基]氨基、[(哌嗪-2-基)羰基]氨基、[(吗啉-2-基)羰基]氨基、[(吗啉-3-基)羰基]氨基、[(硫代吗啉-2-基)羰基]氨基、[(硫代吗啉-3-基)羰基]氨基、[(1,2-氧氮杂环己烷-3-基)羰基]氨基、[(氮杂环庚烷-2-基)羰基]氨基、[(氮杂环庚烷-4-基)羰基]氨基、[(氧杂环庚烷-2-基)羰基]氨基、[(氧杂环庚烷-4-基)羰基]氨基、[(1,4-二氮杂环庚烷-2-基)羰基]氨基、[(1,4-二氮杂环庚烷-6-基)羰基]氨基、吡咯-2-基羰基氨基、吡咯-3-基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、呋喃-3-基羰基氨基、吡唑-3-基羰基氨基、吡唑-4-基羰基氨基、咪唑-2-基羰基氨基、咪唑-4-基羰基氨基、1,2-噁唑-3-基羰基氨基、1,2-噁唑-4-基羰基氨基、1,2-噁唑-5-基羰基氨基、1,3-噁唑-2-基羰基氨基、1,3-噁唑-4-基羰基氨基、1,3-噁唑-5-基羰基氨基、1,3-噻唑-2-基羰基氨基、1,3-噻唑-4-基羰基氨基、1,3-噻唑-5-基羰基氨基、1,2,3-三唑-4-基羰基氨基、1,2,3-三唑-5-基羰基氨基、1,2,3-噁二唑-4-基羰基氨基、1,2,3-噁二唑-5-基羰基氨基、1,2,4-三唑-3-基羰基氨基、1,3,4-噁二唑-3-基羰基氨基、四唑-5-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、吡啶-4-基羰基氨基、哒嗪-3-基羰基氨基、哒嗪-4-基羰基氨基、嘧啶-2-基羰基氨基、嘧啶-4-基羰基氨基、吡嗪-2-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-3-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-5-基羰基氨基、1,2,4-三嗪-6-基羰基氨基、1,3,5-三嗪-2-基羰基氨基等。此外，ra(rb)n-的ra和rb键合形成杂环基时的具体例子，可举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代氮杂环庚烷-1-基等。在此，上述具体例子当然也包括与作为保护基的叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
上述reo-的具体例子所例示的c1-6烷氧基和杂环基衍生的reo-的具体例子中，优选举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丁基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、硫杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢噻吩-3-基氧基、吡唑烷-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氢-2h-吡喃-3-基氧基、四氢-2h-吡喃-4-基氧基、四氢-2h-硫代吡喃-3-基氧基、四氢-2h-硫代吡喃-4-基氧基、六氢哒嗪-4-基氧基、1,2-噁唑烷-4-基氧基、1,2-氧氮杂环己烷-4-基氧基、1,2-氧氮杂环己烷-5-基氧基、1,2-噻嗪-4-基氧基、1,2-噻嗪-5-基氧基、氮杂环庚烷-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、氧杂环庚烷-3-基氧基、氧杂环庚烷-4-基氧基、硫杂环庚烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮杂环庚烷-6-基氧基、1,4-硫氮杂环庚烷-6基氧基等。此外，rco-b-中，通过rc和b之间键合而形成的杂环基的具体例子，可举出1,2-噁唑烷、1,2-氧氮杂环己烷、1,2-氧氮杂环庚烷等。在此，上述具体例子当然也包括与作为保护基的叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
接着，通过列举代表例对上述形成ra(rb)n-或rco-的c1-6烷基、酰基或杂环基中用fn1规定的c1-6烷基、o＝、rg-(ch2)0-3-、杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基修饰时的具体例子进行更详细地说明，但并不局限于例示的具体例子的范围。
c1-6烷基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修饰的具体例子，可举出2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基、2-氨基-1,1-二甲基乙基、2-氨基-1-甲基丙基、3-氨基-2-甲基丙基等。在此，上述具体例子当然也包括与reoco-所包含的保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
此外，在上述具体例子中的2-氨基乙基的氨基所依附的ch2上用o＝(氧代)修饰，形成re(rf)nco-所含的氨基羰基烷基衍生物，可举出2-(氨基)-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(乙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(丙基氨基)-乙基、2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基、2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基等。
此外，在上述2-氨基乙基衍生物上用rdo2s-的代表例的甲基磺酰基、酰基的代表例的乙酰基或re(rf)nco-的代表例的氨甲酰基(h2nco-)修饰的具体例子，可举出2-(甲基磺酰基氨基)乙基、2-(甲基磺酰基氨基)丙基、3-(甲基磺酰基氨基)丙基、2-(甲基磺酰基氨基)-1-甲基乙基、2-(甲基磺酰基氨基)丁基、3-(甲基磺酰基氨基)丁基、4-(甲基磺酰基氨基)丁基、2-(甲基磺酰基氨基)-1,1-二甲基乙基、2-(甲基磺酰基氨基)-1-甲基丙基、3-(甲基磺酰基氨基)-2-甲基丙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(乙酰基氨基)丙基、3-(乙酰基氨基)丙基、2-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基、2-(乙酰基氨基)丁基、3-(乙酰基氨基)丁基、4-(乙酰基氨基)丁基、2-(乙酰基氨基)-1,1-二甲基乙基、2-(乙酰基氨基)-1-甲基丙基、3-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基、2-(氨甲酰基氨基)乙基、2-(氨甲酰基氨基)丙基、3-(氨甲酰基氨基)丙基、2-(氨甲酰基氨基)-1-甲基乙基、2-(氨甲酰基氨基)丁基、3-(氨甲酰基氨基)丁基、4-(氨甲酰基氨基)丁基、2-(氨甲酰基氨基)-1,1-二甲基乙基、2-(氨甲酰基氨基)-1-甲基丙基、3-(氨甲酰基氨基)-2-甲基丙基等。
c1-6烷基用reo-的代表例的羟基(ho-)修饰的具体例子，可举出2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基等。在此，上述具体例子当然也包括羟基被三烷基硅基所含的三异丙基硅基保护的基团。
作为c1-6烷基的代表例的乙基用作为rdo2s的代表例的甲基磺酰基修饰的具体例子，可举出2-(甲基磺酰基)乙基。
c1-6烷基羰基、苯基乙酰基或苯甲酰基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修饰的具体例子，可举出2-氨基乙酰基、2-氨基丙酰基、3-氨基丙酰基、2-氨基丁酰基、3-氨基丁酰基、4-氨基丁酰基、3-氨基-2-甲基丙酰基、2-(2-氨基苯基)乙酰基、2-(3-氨基苯基)乙酰基、2-(4-氨基苯基)乙酰基、2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰基、2-[3-(氨基甲基)苯基]乙酰基、2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰基、2-氨基苯甲酰基、3-氨基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、2-(氨基甲基)苯甲酰基、3-(氨基甲基)苯甲酰基、4-(氨基甲基)苯甲酰基等。在此，上述具体例子当然也包括与作为保护基的叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
c1-6烷基羰基、苯基乙酰基或苯甲酰基用reo-的代表例的羟基(ho-)修饰的具体例子，可举出2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、3-羟基丙酰基、2-羟基丁酰基、3-羟基丁酰基、4-羟基丁酰基、3-羟基-2-甲基丙酰基、2-(2-羟基苯基)乙酰基、2-(3-羟基苯基)乙酰基、2-(4-羟基苯基)乙酰基、2-羟基苯甲酰基、3-羟基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基等。在此，上述具体例子当然也包括羟基用三烷基硅基所含的三异丙基硅基保护的基团。
c1-6烷基的代表例的甲基或乙基用杂环基修饰的具体例子，可举出氮杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢噻吩-3-基甲基、吡唑烷-4-基甲基、1,2-噁唑烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氢-2h-吡喃-4-基甲基、四氢-2h-硫代吡喃-4-基甲基、六氢哒嗪-4-基甲基、哌嗪-2-基甲基、1,2-氧氮杂环己烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、硫代吗啉-2-基甲基、硫代吗啉-3-基甲基、氮杂环庚烷-2-基甲基、氮杂环庚烷-4-基甲基、氧杂环庚烷-2-基甲基、氧杂环庚烷-4-基甲基、1,4-二氮杂环庚烷-2-基甲基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基甲基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡唑烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氢哒嗪-1-基)乙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(硫代吗啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑烷-2-基)乙基、2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基)乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基、2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
此外，上述杂环基-乙基衍生物的乙基，进一步用o＝(氧代)修饰形成re(rf)nco-所含的氨基羰基的具体例子，可举出2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(吡咯烷-1-基)乙基、2-氧代-(吡唑烷-1-基)乙基、2-氧代-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氢哒嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(哌嗪-1-基)乙基、2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基、2-氧代-(硫代吗啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑烷-2-基)-2-氧代乙基、2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基)-2-氧代乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
re(rf)nco-中，用fn1修饰的re和rf键合形成杂环基的具体例子，可举出氮杂环丁烷-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、1,2-噁唑烷-2-基羰基、吡唑烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、六氢哒嗪-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、硫代吗啉-4-基羰基、1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基、氮杂环庚烷-1-基羰基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基羰基等。
c1-6烷基的代表例的甲基或乙基用杂芳基修饰的具体例子，可举出吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、吡唑-3-基甲基、吡唑-4-基甲基、咪唑-2-基甲基、咪唑-4-基甲基、1,2-噁唑-3-基甲基、1,3-噁唑-2-基甲基、1,3-噁唑-4-基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基甲基、1,2,3-三唑-4-基甲基、1,2,3-噁二唑-4-基甲基、1,2,4-三唑-3-基甲基、1,3,4-噁二唑-2-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、哒嗪-3-基甲基、哒嗪-4-基甲基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、吡嗪-2-基甲基、1,2,4-三嗪-3-基甲基、1,2,4-三嗪-5-基甲基、1,3,5-三嗪-2-基甲基、2-(吡咯-1-基)乙基、2-(吡唑-1-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、2-(四唑-1-基)乙基等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂环基用c1-6烷基的代表例的甲基修饰的具体例子，可举出1-甲基氮杂环丁烷、3-甲基氮杂环丁烷、1-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、1-甲基咪唑啉、3-甲基噁唑烷、1-甲基吡唑烷、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-甲基四氢-2h-吡喃、4-甲基四氢-2h-吡喃、1-甲基哌嗪、1,4-二甲基哌嗪、4-甲基吗啉、4-甲基-硫代吗啉、1-甲基氮杂环庚烷、1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷、1,4-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂环基用o＝(氧代)修饰的具体例子，可举出2-氧代氮杂环丁烷、2-氧代吡咯烷、3-氧代吡唑烷、2-氧代咪唑啉、3-氧代-1,2-噁唑烷、2-氧代噁唑烷、2-氧代哌啶、3-氧代-六氢哒嗪、2-氧代哌嗪、3-氧代吗啉、3-氧代-1,2-氧氮杂环己烷、2-氧代氮杂环庚烷、2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷、5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷等。
上述的c1-6烷基的代表例的乙基用杂环基修饰，杂环进一步用o＝(氧代)修饰的具体例子，可举出2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、2-(2-氧代咪唑啉-3-基)乙基、2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基、2-(3-氧代吡唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基、2-(3-氧代-六氢哒嗪-1-基)乙基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基、2-(3-氧代-1,2-噁唑烷-2-基)乙基、2-(3-氧代-1,2-氧氮杂环己烷-2-基)乙基、2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基、2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基等。
杂环基羰基的杂环基用o＝(氧代)修饰的具体例子，可举出4-氧代氮杂环丁烷-2-基羰基、5-氧代吡咯烷-2-基羰基、2-氧代咪唑啉-4-基羰基、2-氧代噁唑烷-4-基羰基、5-氧代吡唑烷-3-基羰基、6-氧代哌啶-2-基羰基、2-氧代哌啶-4-基羰基、6-氧代-六氢哒嗪-3-基羰基、3-氧代-六氢哒嗪-4-基羰基、5-氧代哌嗪-2-基羰基、6-氧代哌嗪-2-基羰基、5-氧代吗啉-2-基羰基、5-氧代吗啉-3-基羰基、3-氧代硫代吗啉-2-基羰基、5-氧代硫代吗啉-3-基羰基、7-氧代氮杂环庚烷-2-基羰基、2-氧代氮杂环庚烷-4-基羰基、7-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-2-基羰基、2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-6-基羰基等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂环基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修饰的具体例子，可举出3-氨基氮杂环丁烷、3-氨基吡咯烷、3-氨基-四氢呋喃、3-氨基-四氢噻吩、4-氨基吡唑烷、4-氨基哌啶、4-氨基-四氢-2h-吡喃、4-氨基-四氢-2h-硫代吡喃、4-氨基-六氢哒嗪、4-氨基-1,2-噁唑烷、4-氨基-1,2-氧氮杂环己烷、4-氨基氮杂环庚烷、4-氨基氧杂环庚烷、6-氨基-1,4-二氮杂环庚烷等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂环基用reo-的代表例的羟基(ho-)修饰的具体例子，可举出3-羟基氮杂环丁烷、3-羟基吡咯烷、4-羟基吡唑烷、4-羟基四氢呋喃、4-羟基四氢噻吩、3-羟基哌啶、4-羟基哌啶、4-羟基四氢-2h-硫代吡喃、4-羟基-六氢哒嗪、4-羟基-1,2-噁唑烷、4-羟基-1,2-氧氮杂环己烷、4-羟基氮杂环庚烷、6-羟基-1,4-二氮杂环庚烷等。在此，上述具体例子当然也包括羟基用三异丙基硅基、杂环基用叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护的基团。
杂芳基用c1-6烷基的代表例的甲基修饰的具体例子，可举出1-甲基吡咯、2-甲基吡咯、3-甲基吡咯、1-甲基吡唑、3-甲基吡唑、4-甲基吡唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、4-甲基-1,2-噁唑、5-甲基-1,2-噁唑、2-甲基-1,3-噁唑、4-甲基-1,3-噁唑、5-甲基-1,3-噁唑、1-甲基-1,2,3-三唑、4-甲基-1,2,3-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、3-甲基-1,2,4-三唑、1-甲基四唑、5-甲基四唑、2-甲基-1,3,4-噁二唑、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基哒嗪、4-甲基哒嗪、2-甲基嘧啶、4-甲基嘧啶、2-甲基吡嗪、3-甲基-1,2,4-三嗪、5-甲基-1,2,4-三嗪、6-甲基-1,2,4-三嗪、2-甲基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂芳基用re(rf)n-的代表例的氨基(h2n-)修饰的具体例子，可举出2-氨基吡咯、3-氨基吡咯、2-氨基呋喃、3-氨基呋喃、3-氨基吡唑、4-氨基吡唑、2-氨基咪唑、3-氨基-1,2-噁唑、2-氨基-1,3-噁唑、2-氨基噻唑、4-氨基-1,2,3-三唑、3-氨基-1,2,4-三唑、2-氨基-1,3,4-噻二唑、5-氨基四唑、2-氨基-1,3,4-噁二唑、2-氨基吡啶、3-氨基哒嗪、2-氨基嘧啶、3-氨基-1,2,4-三嗪、2-氨基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具体例子当然也包括与保护基叔丁氧基羰基或苄氧基羰基键合的基团。
杂芳基用reo-的代表例的羟基(oh-)修饰的具体例子，可举出2-羟基吡咯、3-羟基吡咯、2-羟基呋喃、3-羟基呋喃、3-羟基吡唑、4-羟基吡唑、2-羟基咪唑、3-羟基-1,2-噁唑、2-羟基-1,3-噁唑、2-羟基噻唑、4-羟基-1,2,3-三唑、3-羟基-1,2,4-三唑、5-羟基四唑、2-羟基-1,3,4-噁二唑、2-羟基吡啶、3-羟基哒嗪、2-羟基嘧啶、3-羟基-1,2,4-三嗪、2-羟基-1,3,5-三嗪等。在此，上述具体例子当然也包括羟基用三异丙基硅基、杂环基用叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护的基团。
有上述c1-6烷基或酰基形成的ra(rb)n-的具体例子，优选为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、2,2-二甲基丙酰基氨基、2-氨基乙酰基氨基、3-氨基丙酰基氨基、2-甲氧基乙酰基氨基、苯基乙酰基氨基、2-(4-氨基苯基)乙酰基氨基、2-(4-氨基甲基苯基)乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、4-氨基苯甲酰基氨基、4-氨基甲基苯甲酰基氨基、[(氮杂环丁烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基、[(吡咯烷-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-2-基)羰基]氨基、[(哌啶-3-基)羰基]氨基、[(哌啶-4-基)羰基]氨基、[(4-环戊基甲基哌啶-2-基)羰基]氨基、[(四氢-2h-吡喃-4-基)羰基]氨基、[(5-氧代吡咯烷-2-基)羰基]氨基、呋喃-2-基羰基-氨基、1,3-噁唑-4-基羰基氨基、吡啶-2-基羰基氨基、吡啶-3-基羰基氨基、吡啶-4-基羰基氨基、甲烷磺酰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基。此外，ra(rb)n-中，用fn1修饰的ra和rb键合形成杂环基时的具体例子，有氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、3-氧代-吗啉-4-基、2-氧代氮杂环庚烷-1-基、2-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基等。上述ra(rb)n-中，当然还包括根据需要而将游离的nh或ho用叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三异丙基硅基等保护基修饰的基团。
有上述c1-6烷氧基或杂环氧基形成的rco-的具体例子，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丁基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢噻吩-3-基氧基、吡唑烷-4-基氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、四氢-2h-吡喃-4-基氧基、四氢-2h-硫代吡喃-4-基氧基、1,2-噁唑烷-4-基氧基、1,2-氧氮杂环己烷-4-基氧基、1,2-氧氮杂环己烷-5-基氧基、氮杂环庚烷-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二氮杂环庚烷-6-基氧基、1,4-氧氮杂环庚烷-6-基氧基、2-氨基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基丙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、2-氨基-2-氧代-乙氧基、2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基、(氮杂环丁烷-3-基)甲氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、(吡咯烷-3-基)甲氧基、(哌啶-2-基)甲氧基、(哌啶-3-基)甲氧基、(哌啶-4-基)甲氧基、(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、(6-氧代哌啶-2-基)甲氧基、2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基、2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基、2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基、2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(2-氧代哌啶-1-基)乙氧基、2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)乙氧基、2-(吡咯-1-基)乙氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-(2-磺酸基-1h-咪唑-1-鎓-1-基)乙氧基(2-(2-スルホネート-1h-イミダゾール-1-イウム-1-イル)エトキシ)。此外，rco-b-中，通过rc和b或用fn1修饰的rc和b之间的结合而形成的杂环基的具体例子，可举出1,2-噁唑烷-2-基、1,2-氧氮杂环己烷-2-基、1,2-氧氮杂环庚烷-2-基、1,2,5-氧二氮杂环庚烷-2基、1,5,2-二氧氮杂环庚烷-5-基等。上述rco-中，当然也包括根据需要而将游离的nh或ho用叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三异丙基硅基等保护基修饰的基团。
作为由本发明提供的化合物的更具体的例子，优选举出：(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯四丁基铵、1-甲基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’,n’-二甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-乙酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-n’-乙酰基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙酰基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-丙酰基-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-丙酰基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-丙酰基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-丙酰基-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-n’-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-n’-乙酰基-6-苄氧基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙酰基-6-羟基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(氨基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、[2-(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯、[2-(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯、[2-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(3-氨基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、[3-(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯、[3-(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯、[3-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙酰基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[2-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-n’-苯甲酰基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-苯甲酰基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n’-(4-氨基甲基)苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯、{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、4-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n’-{[(2s,4r)-4-环丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,4r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-环丙基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s,4r)-4-环丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s,4r)-4-环丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、n,n-二甲基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺吡啶鎓、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二乙基肼甲酰胺、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺、n,n-二乙基-2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯四丁基铵、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯吡啶鎓、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠、2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯、2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-6-羟基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼、(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓、(2s,5r)-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵、(2s,5r)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-乙氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-乙氧基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基}乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基}乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯钠、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁基乙酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠、(2s,5r)-6-苄氧基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-6-羟基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2s,5r)-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠、(2s,5r)-6-苄氧基-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-6-羟基-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮、(2s,5r)-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-n-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3r)-3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[2(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-2-磺酸二钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-1-鎓基-2-磺酸吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基]氧基)乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基]氧基)乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-(2-羟基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-(2-三异丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-(2-三异丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n-(2-三异丙基硅氧基乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵、(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯等化合物。
此外，作为本申请化合物的具体例子，优选举出下述化合物组等。
[化学式53]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵。)
[化学式54]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵。)
[化学式55]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵。)
[化学式56]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵，p4表示三异丙基硅基或h。)
进一步优选为：{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯钠、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{[(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羧基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵、(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、3-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵。可举出下述化合物组。
[化学式57]
(上述式中，p2表示叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)或h，p3表示苯甲基(bn)、h或so3m，m表示h、钠、吡啶鎓或四丁基铵。)
最优选为：(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。
本发明提供的药物，其特征在于，含有选自由式(i)、(ii)或(iii)表示的化合物及其医学上容许的盐，以及它们水合物或其溶剂化物所成的组中的物质作为有效成分，可经口给药或非经口给药，优选为非经口给药。本发明的化合物与β-内酰胺系抗生素可以与因不同情况而调制的各药剂合用，同时或者使用各自的给药方法，或者也可以预先将两种药剂混合的通常使用1或2种以上的制剂用添加物(载体)，来制备药物组合物并进行给药。
作为经口给药的药物组合物的具体例子，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、水性和非水性的经口用溶液、以及悬浮液等。
作为非经口给药的给药途径，可举出鼻腔内、点眼、点耳、经皮、气管内、直肠内、泌尿器内、皮下、肌肉内以及静脉内等。
作为非经口给药的药物组合物的具体例子，可举出作为静脉给药用的使用了容许粉末化形态的药物组合物的溶剂的静脉注射溶液等。容许的溶剂是指例如注射用灭菌水、生理盐水、葡萄糖溶液、加入了林格氏液对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的注射用抑菌水、或加入了苯甲醇的注射用抑菌水等。
静脉给药用的粉末形态的药物组合物，可通过使作为活性本体的本发明的化合物与β-内酰胺系抗生素经过无菌化工序，分注到密封小瓶中后冻干，或将无菌粉末形态的药物组合物分注到密封小瓶中来制备。无菌化工序的具体方法优选举出：将各自或混合的溶液去除内毒素、过滤不溶性杂质后结晶化，填充在密封小瓶中照射γ射线的方法；将各自或混合的溶液去除内毒素，无菌过滤、高压蒸汽灭菌或脉冲光照等最终灭菌并冻干的方法；将各自的溶液去除内毒素、在无菌氛围下无菌过滤、依序填充在密封小瓶中并冷冻，在重装后冻干的方法；分别将化合物的溶液去除内毒素、无菌过滤，在无菌氛围下结晶化的方法；将任意一种在无菌氛围下结晶化的无菌粉末形态的药剂，在无菌氛围下在密封小瓶中冻干的无菌粉末状态的药剂上进行重装的方法；将任意一种冻干的无菌粉末形态的药剂和在无菌氛围下结晶化的无菌粉末形态的药剂，在无菌氛围下进行混合的方法等。
进一步优选为将各自的溶液去除内毒素、在无菌氛围下无菌过滤、依次填充在密封小瓶中并冷冻，在重装后冻干的方法；或分别将化合物的溶液去除内毒素、无菌过滤，在无菌氛围下结晶化的方法。
上述，药物组合物可在直到医疗现场制成静脉注射溶液之前在室温以下的温度下保存，使用时进行溶解使用。再制成的静脉注射溶液中的本发明的化合物浓度，例如为1mg/ml-50mg/ml的范围内。
本发明的药物的给药量与给药次数没有特别的限定，可根据治疗或预防的目的、疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等各种条件，来确定适当的给药量和给药次数。与β-内酰胺系抗生素合并使用的本发明的化合物的有效血中浓度，优选调整为在β-内酰胺系抗生素的给药中维持1μg/ml以上的给药量。本发明的化合物的给药量，在每一次静脉内给药时为2-75mg/kg，经口给药时为4-300mg/kg，与β-内酰胺系抗生素给药次数合并进行一天数次给药，优选为给药2-6次。
在此，可与本发明的化合物合并使用的β-内酰胺系抗生素，可举出青霉素、头孢烯、碳青霉烯类等
作为青霉素类的具体例子，可举出苯甲基青霉素、苯氧乙基青霉素、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、环己西林、阿莫西林、酞氨西林、巴氨西林、仑氨西林、阿朴西林、哌拉西林、磺苄西林、匹美西林、舒他西林、苯氧甲基青霉素、羧苄西林、阿度西林、丙匹西林、依匹西林、替卡西林、吡苄西林、阿洛西林、美洛西林以及其它公知的青霉素等。
头孢烯类的具体例子，可举出头孢克洛、头孢唑啉、头孢曲嗪、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢孟多酯钠、头孢拉定、头孢氨苄、头孢菌素、头孢吡肟、头孢西丁(セフキシチン)、头孢克肟、头孢齐定(セフジジム)、头孢妥仑、头孢地尼、头孢磺啶、头孢噻利、头孢唑兰、头孢噻肟、头孢他啶、头孢洛林、头孢替安、头孢唑肟、头孢布烯、头孢替唑、头孢特坦(セフテタム)、头孢曲松钠、头孢尼西、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢拉宗、头孢丙烯、头孢哌酮、头孢泊肟、头孢米诺、头孢美唑、头孢甲肟、头孢拉定、头孢沙定、头孢呋辛、头孢露唑(セフトロザン)(cxa101)、(6r,7r)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲]-1-甲基-1h-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸硫酸氢盐)以及其它公知的头孢烯类等。
作为碳青霉烯类的例子，有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南、泰比培南等，可根据需要合并使用西司他丁钠等dhp-1抑制剂。
碳青霉烯类、青霉素类以及头孢烯类以外的β-内酰胺系抗生素，可举出氨曲南、卡芦莫南、拉氧头孢、氟氧头孢、氯碳头孢、法罗培南、利替培南等β-内酰胺系抗生素等。
特别适合与本发明的化合物合并使用的青霉素类中，有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林以及替卡西林等。这样的青霉素类，例如可以以钠盐等的药物上容许的盐的形式来使用。作为其它的形态，氨苄西林或阿莫西林可以以注射用悬浮液或注入用悬浮液用的两性离子型(氨苄西林·三水合物或阿莫西林·三水合物)的微粒子的形式，与式(i)合并使用。特别适合与本发明的化合物合并给药的头孢烯类中，有头孢噻肟、头孢曲松钠、头孢他啶以及头孢吡肟等，它们例如可以以钠盐等的药物上容许的盐的形式来使用。特别适合与本发明的化合物合并给药的碳青霉烯类，为亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南以及厄他培南。
特别适合与本发明的化合物合并给药的碳青霉烯类、青霉素类以及头孢烯类以外的β-内酰胺系抗生素的例子为氨曲南。
通过将本发明的化合物和β-内酰胺系抗生素的合并使用，不仅可用于该抗生素的抑菌谱所包含的细菌感染症的治疗，还可以用于因a类型、c类型的β-内酰胺酶产生菌、与esbl、kpc2碳青霉烯酶产生菌所引起的感染症的治疗。
a类型、c类型的β-内酰胺酶产生菌、与esbl、kpc2碳青霉烯酶产生菌是指：大肠杆菌(escherichiacoli)、克雷伯氏肺炎杆菌(klebsiellapnemoniae)、阴沟肠杆菌(enterobactercroacare)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、灵杆菌(serratiamarcescens)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)以及鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)等。
以下，对本申请化合物的一般制备方法进行说明。
供给本发明探索评价的化合物，可以将侧链形成用化合物(a-bh)和式(6b)表示的羧酸根据包括us7112592中记载的方法的下述路线1，考虑每种化合物具有官能团特有的反应性或化合物特有的稳定性，进行反应条件和后处理精制工序的变更或改良等来合成。
[化学式58]
路线1
(上述方案中，obn表示苄氧基。)
即，可在碱存在下，使式(6b)表示的光学活性羧酸和侧链形成用化合物(a-bh)通过选自混合酸酐法、活性酯化法、活性酰胺化法或脱水缩合剂的方法形成式(ia)表示的化合物，使式(ia)的苄氧基的苯甲基在氢气氛围下，在选自氧化铂、氧化钯、钯黑或钯-碳的催化剂存在下，根据需要，在二碳酸二叔丁酯的存在下，通过进行氢化分解反应形成式(ib)表示的化合物，使式(ib)的羟基在选自吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶的碱存在下，通过选自三氧化硫-吡啶络合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺络合物或氯磺酸的硫酸化剂进行硫酸化而形成式(ic)表示的化合物，根据需要使侧链上的氨基保护基(例如，叔丁氧基羰酸(boc))与酸(例如，可选自盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸等)进行温和的处理而脱保护后，使式(id)表示的化合物在适当的ph下通过十八烷基硅胶柱层析、使用了ダイヤイオンhp21(三菱化学)、セパビーズsp207(三菱化学)等合成树脂的柱层析或预(分取)hplc等进行精制来合成。
上述式(6b)表示的光学活性羧酸，可以通过下述路线2以及本发明的实施例所示的方法合成。
[化学式59]
路线2
(上述线路2中，cbz表示苄氧基羰基，t-bu表示叔丁基，tfaa表示三氟乙酸酐，与化合物键合的tfa表示三氟乙酰基，tf2o表示三氟甲磺酸酐，bnonh2表示苄氧基胺，dmap表示4-二甲氨基吡啶，路线中单独记载的tfa表示三氟乙酸、obn表示苄氧基、lioh表示氢氧化锂。)
即，将式(1)表示的已知化合物的苄氧基羰基，在氢气氛围下、在钯-碳等催化剂的存在下，通过氢化分解反应去除，形成式(2)表示的化合物；在三乙基胺的存在下，通过三氟乙酸酐形成式(3)表示的化合物；使5位羟基在2,6-二甲基吡啶的存在下，与三氟甲磺酸酐反应，接着与苄氧基胺反应，形成式(iv)表示的化合物；通过氢氧化钠将三氟乙酰基去除，形成式(4a)表示的化合物，或通过氯化氢-甲醇去除三氟乙酰基，同时进行酯交换反应，形成式(4b)表示的化合物；在三乙基胺、4-二甲氨基吡啶的存在下与双光气或光气反应，形成式(5a)或式(5b)表示的化合物；通过三氟乙酸进行酸处理或氢氧化锂等进行碱处理将2位的酯切断，可得到式(6b)表示的(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。另外，通过同样的方法使式(7)表示的市售的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸或其盐酸盐不经过精制而衍生成式(10)或式(4b)表示的化合物，形成它们的盐酸盐进行分离，进一步进行工序可得到式(6b)表示的(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
侧链形成用化合物a-bh的中ra(rb)n-bh表示的特定肼衍生物，可以通过下述的路线3来合成。即，使酯与肼一水合物反应、使酰氯与n-苄氧基羰基肼在适当的碱的存在下酰胺化、或者使羧酸和n-苄氧基羰基肼通过脱水缩合剂或混合酸酐法酰胺化后，使苄氧基羰基在钯碳等催化剂的存在下进行氢化分解，由此能够容易地合成。
[化学式60]
路线3
(上述路线3中，cbz表示苄氧基羰基。)
此外，rcobh表示的特定烷氧基胺可通过下述路线4表示的方法合成。即，使n-羟基邻苯二甲酰亚胺与适当的醇衍生物通过光延反应而偶联，或与具有卤化烷基、甲基磺酰基氧基等离去基团的烷化剂反应后，使邻苯二甲酰亚胺通过肼·一水合物或甲基胺等有机碱去除，由此，可容易地合成。
[化学式61]
路线4
以下，对本发明提供的下述式(iii)的制备方法进行详细地说明。
[化学式62]
(上述式(iii)中，rc为c1-6烷基或杂环基，b为nh或nc1-6烷基，m为h、无机阳离子或有机阳离子。rc可被0至4个取代基fn1修饰，取代基fn1也可以连续地取代。在此，fn1为c1-6烷基、o＝或rg-(ch2)0-3-，rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、rdo2s-、re(rf)n-、re(rf)nco-、reo-、reoco-或保护基，rd为c1-6烷基或mo-，re和rf各自独立地为h或c1-6烷基。rc-b之间、re-rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环基。)
本发明的制备方法中作为起始物质使用的下述式(iv-a)表示的起始物质中的p1表示的适当的保护基，可以采用protectivegroupsinorganicsynthesis(t.w.greeneet.al.,wiley,newyork(1999).记载的通过酸、碱、亲核试剂可进行脱保护的氨基的保护基。具体地可举出叔丁氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基、1,1-二甲基丙基氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧基羰基、甲酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯硫基、2-硝基苯硫基、2-三甲硅基乙烷磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺酰基、2-萘磺酰基、9-蒽磺酰基、苯噻唑磺酰基，优选为叔丁氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基。
[化学式63]
(上述式(iv-a)中，p1表示可通过酸、碱或亲核试剂去除的保护基，obn表示苄氧基。)
使上述式(iv-a)表示的化合物与侧链形成用化合物rcobh进行偶联，得到下述式(iv-b)表示的化合物的工序，可以使式(iv-a)表示的化合物在适当的溶剂中，通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法来实施。
[化学式64]
(上述式(iv-b)中，p1为可通过酸、碱、亲核试剂去除的保护基，rc和b与上述式(iii)表示的化合物相同，obn表示苄氧基。)
使用脱水缩合剂的偶联，大多为添加活性酯基或活性酰氨基作为催化剂，在反应体系内生成活性酯或活性酰胺来实施，合并记述来对具体例子进行说明。
使用脱水缩合剂时的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，它们可以单独或混合使用。
使用活性酯化剂或活性酰胺化剂时，可根据需要在碱的存在下实施。反应中所使用的碱，可举出三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶，优选为三乙基胺，相对于式(iv-a)表示的化合物，可根据需要在1-3当量的范围使用，优选使用1-1.5当量。
脱水缩合剂可举出n,n’-二异丙基碳化二亚胺、n,n’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等单独的碳化二亚胺，或与咪唑、1-羟基苯并三唑·一水合物、n-羟基丁二酰亚胺、2-羟基吡啶-n-氧化物等活性酰氨基或活性酯基的组合，或羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓等活性酯化剂或活性酰胺化剂，优选选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑·一水合物组合、或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，相对于式(iv-a)表示的化合物，可在1.0-2.0当量的范围使用，优选使用1.0-1.5当量。反应温度为-40℃至室温的范围，优选未-20℃至室温的范围。反应时间为30分钟～1天的范围，优选在2小时～16小时的范围实施。
式(iv-b)表示的化合物，可在反应结束后用适当的溶剂将反应液稀释，可通过依序用水、稀释的酸、碱水溶液(例如稀盐酸、硫酸一氢钾、柠檬酸或碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水等)清洗，将溶剂浓缩进行分离。作为稀释所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯。
接着，使上述式(iv-b)表示的化合物脱保护，形成下述式(iv-c)表示的化合的工序按照以下来实施。
[化学式65]
(上述式(iv-c)中，rc和b与式(iii)表示的化合物相同，obn表示苄氧基。)
酸性下的脱保护条件下所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，优选为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，它们可以单独或混合使用。酸性下的脱保护中所使用的酸，可举出盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。进一步优选为盐酸或三氟乙酸。相对于式(iv-b)表示的化合物，酸可使用1当量-溶剂量的范围，优选为5倍量-溶剂量。反应温度为-25至50℃的范围，优选为-10至30℃的范围。反应时间为30分钟-16小时的范围，优选在30分钟-5小时的范围实施。
在碱性或利用亲核试剂的脱保护条件下使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2,2,2-三氟乙醇等。优选为水、甲醇、四氢呋喃、二噁烷，它们可以单独或混合使用。
在碱性下的脱保护中所使用的碱，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，相对于式(iv-b)表示的化合物，可使用2-5当量的范围，优选为2-4当量的范围。反应温度为-25至50℃的范围，优选为0至10℃。反应时间为30分钟-16小时的范围，优选在30分钟-5小时的范围实施。
利用亲核试剂的脱保护中所使用的亲核试剂，有乙硫醇、巯基乙酸、苯硫酚等硫醇，氟化氢吡啶、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵等氟化物，优选为氟化四丁基铵，相对于式(iv-b)表示的化合物，可在2-4当量的范围使用，优选使用2-3当量。反应温度可在0-100℃的范围内选择，优选为25-60℃。反应时间为2小时-48小时的范围，优选在8小时-24小时内实施。
由于式(iv-c)表示的化合物是rconhco基具有弱酸性的两性物质，因此，在作为游离碱取出时的ph有最适范围。最适ph为ph6-9的范围，优选为ph6-8的范围。
式(iv-c)表示的化合物，可以用有机溶剂稀释反应液，调整至上述的最适ph后，通过溶剂萃取而分离。作为碱性反应液的稀释中所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
接着，将上述式(iv-c)表示的化合物在反应体系内硅烷化，接着进行分子内脲化，形成下述式(iia)表示的化合物的工序按照以下来实施。
[化学式66]
(上述式(iia)中，rc和b与式(iii)表示的化合物相同，obn表示苄氧基。)
反应所使用的溶剂，有乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，优选为乙腈。
反应所使用的碱，可举出三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基吗啉，优选为三乙基胺，相对于式(iv-c)表示的化合物，可在3-6当量的范围使用，优选使用3-4当量。
反应所使用的硅烷化剂，可举出三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷等三烷基氯硅烷，或三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，优选为三甲基氯硅烷等的三烷基氯硅烷，相对于式(iv-c)表示的化合物，可在1-3当量的范围使用，优选使用1-1.5当量。
反应所使用的脲化剂，可举出光气、双光气、三光气、羰基二咪唑，优选为光气和双光气，相对于式(iv-c)表示的化合物，可在0.5-2当量的范围使用，优选使用0.5-1.0当量。此时，为了完成脲化，相对于式(iv-c)表示的化合物，催化剂量的4-二甲氨基吡啶可在0.1-1当量的范围使用，优选使用0.1-0.2当量。
反应温度为-25至50℃的范围，优选为-15至30℃。反应时间为10分钟-24小时的范围，优选实施1小时-16小时。
生成的式(v-2)表示的化合物，可将反应液的有机溶剂浓缩，溶剂稀释后，通过酸、碱清洗，干燥、溶剂浓缩、沉淀化等常规的后处理操作进行分离。
接着，将上述式(iia)表示的化合物，在氢气氛围下使用氢化分解催化剂，切断6位苄氧基的苯甲基，形成下述式(iib)表示的化合物的工序，按照以下来实施。
[化学式67]
(上述式(iib)中，rc和b与式(iii)表示的化合物相同。)
反应所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷，优选为甲醇或四氢呋喃，它们可以单独或混合使用。
氢化分解催化剂可举出氧化铂、氢氧化钯、钯黑或钯碳，优选为钯碳。
相对于式(iia)表示的化合物，催化剂的量可在5-100wt％的范围使用，优选为5-30wt％。
氢化分解所使用的氢的供应源为氢气，氢压可在大气压-1mpa的范围选择，优选为大气压-0.5mpa。氢气供应源也可使用别的方法，可使用甲酸铵、环己烯或环己二烯。
氢气的供应量至少可使用化学理论量以上的量。
氢化分解的反应温度为10-50℃的范围，优选为15-30℃的范围，反应时间为0.5-3小时的范围，优选在0.5-2小时的范围内实施。
式(iia)表示的化合物中的侧链rc中，存在氨基以及作为其保护基的苄氧基羰基时，通过在上述氢化分解反应的同时使二碳酸二叔丁酯存在，可再次通过叔丁氧基羰基进行保护。
相对于式(iia)表示的化合物，添加的二碳酸二叔丁酯的量，为1-2当量，优选使用1-1.2当量。反应结束后，式(iib)表示的化合物可通过催化剂过滤、溶剂浓缩等常规的操作进行分离。
接着，使上述式(iib)表示的化合物，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要将侧链(rc0)中的保护基脱保护，引入至上述式(iii)表示的化合物中的工序按照以下来实施。
硫酸化所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选为二氯甲烷、吡啶、乙腈，它们可以单独或混合使用。
反应所使用的碱，可举出三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、n-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基哌啶、n-甲基咪唑，优选为吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，相对于式(iib)表示的化合物，可使用1.0-溶剂量，优选为3.0-溶剂量的范围。
可作为硫酸化试剂使用的物质，可举出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶络合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺络合物、三氧化硫-三甲基胺络合物、三氧化硫-三乙基胺络合物，优选为三氧化硫-吡啶络合物或三氧化硫-二甲基甲酰胺络合物，相对于式(iib)表示的化合物，可在1-4当量的范围使用，优选使用2-3当量。
反应温度为0-50℃的范围，优选为10-30℃。反应时间为12-48小时的范围，优选在12-24小时的范围内实施。
反应结束后，式(iii)表示的化合物通过过滤、溶剂浓缩，以磺酸吡啶鎓盐得到，进而通过用碳酸氢钠水溶液等含钠的无机碱水溶液处理得到钠盐，在钠盐的水溶液中添加1-3摩尔当量的四丁基硫酸氢铵，通过乙酸乙酯等有机溶剂萃取，得到四丁基铵盐，再将所述水溶液调整至最适ph而形成分子内盐，该分子内盐可供给下一工序或精制形成最终形态的式(iii)表示的化合物。
在此，最适ph是指可使式(iii)表示的化合物稳定地作为分子内盐存在的ph范围。作为分子内盐取出时，可选择ph4-7的范围，进一步优选为ph5-6的范围。
式(iii)的侧链(rco)中存在保护基(例如叔丁氧基羰基)时，可进一步供给到脱保护工序中。
作为将侧链(rco)中的叔丁氧基羰基进行脱保护的工序，可采用酸性下的脱保护。
反应所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或2,2,2-三氟乙醇。
酸性下的脱保护所使用的酸，可举出盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。进一步优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸。相对于式(iii)表示的化合物，酸可在1当量-溶剂量的范围使用，优选为3倍量-溶剂量。反应温度为-25至50℃的范围，优选为-10至30℃。反应时间为30分钟-5小时的范围，优选在30分钟-1小时的范围实施。
脱保护结束后，可将反应液的溶剂浓缩或加入弱溶剂，使粗大物质进行沉淀化后，形成ph5-6的范围的最适ph的水溶液，再次进行沉淀化，或者经过十八烷基硅烷键合硅胶填料(ods)、ダイヤイオンhp-20或セパビーズsp207等合成树脂、dowex50w-x8(na型)等离子交换树脂精制，通过进行再沉淀化或冻干，得到最终形态的式(iii)表示的化合物。
进一步，对上述式(iii)表示的化合物、式(iii-059)表示的(2s,5r)-7-氧代-n-(2-氨基乙氧基)-6-磺氧基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法进行详细地说明。
[化学式68]
上述式(4b)表示的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯及其盐酸盐的制备工序按照如下来实施。
式(7)表示的市售的(2s,5r)-5-羟基哌啶-2-羧酸或其盐酸盐的甲酯化，通过在适当的酸的存在下在甲醇中进行加热来实施。作为所使用的酸，可举出氯化氢、硫酸、过氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，优选为氯化氢。使用氯化氢时，相对于通过式(7)表示的化合物的酸碱消耗量求得的氨基酸摩尔数/重量比，可使用3-6当量，优选使用4-5当量。反应优选回流2-4小时，优选回流3小时来实施。反应结束后，可通过将浓缩的反应液的残渣形成为碱性，用适当的有机溶剂萃取来分离式(8)表示的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯。作为所使用的碱可举出氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾，优选为碳酸钾。作为萃取溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯。分离后的式(8)表示的化合物可不进一步进行精制，而供给下一工序中。
式(8)表示的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯的三氟乙酰化，可通过在三乙基胺的存在下与三氟乙酸酐的反应来实施。所使用的三氟乙酸酐，相对于通过式(8)表示的化合物的预先标记的hplc法求得的摩尔数/重量比和由酸消耗量所求得的氨基酸摩尔数/重量比的总和，可在0.9-1.3当量的范围使用，优选使用1.0当量。此外，相对于三氟乙酸酐，三乙基胺可使用2倍量。反应溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。反应温度可在-70℃至0℃的范围内实施，优选为-40℃至0℃。反应时间可以在60-120分钟的范围内进行，优选为60-90分钟。式(9)表示的(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯，可通过在反应液中加水，仅使5位三氟乙酰氧基水解后，以通常的酸碱清洗后，将溶剂减压浓缩，而由此分离。所分离的式(9)表示的化合物不进一步进行精制，供给到下一工序中。
将式(9)表示的(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯的5位羟基进行苄氧基氨基化的工序，通过在相对于式(9)表示的化合物的hplc滴定度为1-1.2当量、优选为1.1当量的2,6-二甲基吡啶存在下，利用1-1.1当量、优选为1当量的三氟甲磺酸酐在反应体系内形成三氟甲磺酸酯，接着通过在1-1.2当量、优选为1.1当量的2,6-二甲基吡啶的存在下，通过与1-3当量，优选为2当量的苄氧基胺反应来实施。反应溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选为乙腈。反应温度为-50℃至50℃的范围，优选在-35℃至0℃实施。反应时间为1-5天，优选在2-3天内实施。式(10)表示的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯，可将反应液减压浓缩后用乙酸乙酯等溶剂稀释，通过通常的酸·碱清洗进行清洗，使溶剂经减压浓缩得到粗制的式(10)表示的化合物后，将粗制物溶解在乙酸乙酯中，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液后，由此以式(10)表示的化合物的盐酸盐而进行分离精制。
式(10)表示的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯的2,2,2-三氟乙酰基的去除，通过在适当的酸的存在下在甲醇中加热来实施。作为所使用的酸，可以为氯化氢、硫酸、过氯酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，优选为氯化氢。相对于式(10)表示的化合物，氯化氢的量可使用10-20当量，优选使用13-18当量。反应时间为1-4天，优选为1-3天。作为酸使用氯化氢以外的酸时，可将反应液减压浓缩所得到的残渣形成碱性，暂时形成式(4b)表示的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯的自由碱，用适当的有机溶剂萃取，接着加入选自草酸、氯化氢的酸而形成盐，从而进行分离精制。使用了氯化氢时，将反应液浓缩，添加乙酸乙酯作为弱溶剂，以式(4b)表示的化合物的盐酸盐进行分离精制。
在此，式(4b)表示的化合物，由于作为盐酸盐通过结晶化的分离精制操作容易，因此是工业上非常有利的中间体。
下述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可由光学活性羧酸(6b)的合成路线2中的式(iv)或式(4b)表示的化合物，通过下述路线5以及实施例所示的方法来制备。
[化学式69]
(上述式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
[化学式70]
路线5
(上述路线5中，游离的tfa表示三氟乙酸、化学式上键合的tfa表示三氟乙酰基、t-bu表示叔丁基、obn表示苄氧基、boc2o表示二碳酸二叔丁酯、teoco-su表示n-(2-三甲基硅基乙氧基羰基)丁二酰亚胺、boc表示叔丁氧基羰基、teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基。)
即，式(iv-a2)表示的化合物，可以将式(iv)表示的化合物在二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂中，通过溶剂量的三氟乙酸切断叔丁酯来制备。
此外，式(iv-a1)表示的化合物，可将式(iv)表示的化合物通过选自含水二噁烷中的氢氧化钠或氢氧化钾的碱去除三氟乙酰基，通过利用选自盐酸、硫酸、三氟乙酸或甲磺酸的酸将叔丁酯切断，形成式(iv-a1)表示的化合物的盐，并进行分离或不进行分离而进入下一工序。此外，也可将式(4b)表示的化合物的盐酸盐，在同样的碱性条件将甲酯切断，形成式(iv-a1)表示的化合物的溶液，并可不进行分离而进入下一工序。
式(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可将式(iv-a1)表示的化合物溶解在含水二噁烷或含水四氢呋喃中，在选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙基胺等的碱的存在下，通过与选自boc2o(二碳酸二叔丁酯)、boc-on(2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈)、boc-osu(n-(叔丁氧基羰基氧基)丁二酰亚胺)的叔丁氧基羰基化剂或n-(2-三甲基硅基乙氧基羰基氧基)丁二酰亚胺反应来制备。
上述路线5中的式(iv-a1)、(iv-a2)、(iv-a3)、(iv-a4)：(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸、(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸，任意一种均为新型化合物，不仅在本发明领域中其有用性也高，即使作为一般原料其有用性也高。
上述式(iv-a2)、(iv-a3)和(iv-a4)中，式(iv-a2)和(iv-a4)表示的化合物通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法与2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯进行偶联，式(iv-a3)表示的化合物通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法与2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯进行偶联，形成下述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)表示的化合物的工序，按照以下来实施。
[化学式71]
(上述式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)中，tfa表示三氟乙酰基、boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、teco表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、obn表示苄氧基。)
2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯或2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯的使用量，相对于式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可使用1-2当量，优选为1.0-1.5当量。
使用了脱水缩合剂的偶联，大多通过添加活性酯基、活性酰氨基作为催化剂，在反应体系内生成活性酯、活性酰胺来实施，在此一并记载在具体例子中。
使用脱水缩合剂时的溶剂，可举出乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
使用活性酯化剂或活性酰胺化剂时，可根据需要在碱存在下实施。反应所使用的碱，可举出三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶，优选为三乙基胺，相对于式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)表示的化合物，可根据需要在1-3当量的范围使用，优选使用1-1.5当量。
脱水缩合剂可举出n,n’-二异丙基碳化二亚胺、n,n’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等单独的碳化二亚胺，或碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑·一水合物、n-羟基丁二酰亚胺、2-羟基吡啶-n-氧化物等活性酯基的组合，或羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓等活性酰胺化剂或活性酯化剂，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑·一水合物的组合，或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，相对于式(iv-a2)、(iv-a3)或(iv-a4)表示的化合物，可使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1-2摩尔当量与1-羟基苯并三唑·一水合物1-2当量的范围，优选使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1-1.3当量与1-羟基苯并三唑·一水合物0.1-0.3当量。反应温度为-40℃至室温的范围，优选为-20℃至室温的范围。反应时间为30分钟-1天的范围，优选在2小时-16小时的范围内实施。
作为偶联产物的式(iv-b2-boc-059)、(iv-b3-cbz-059)、(iv-b4-boc-059)，可通过在反应结束后用适当的溶剂将反应液稀释，依序用水、稀释的酸、碱水溶液(例如，稀盐酸、硫酸一氢钾、柠檬酸或碳酸氢钠水溶液等)清洗，将溶剂浓缩，由此来进行分离。作为稀释所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯。
接着，通过碱处理将上述式(iv-b2-boc-059)表示的化合物的三氟乙酰基去除，形成下述式(iv-c-boc-059)的工序按照以下来实施。
[化学式72]
(上述式(iv-c-boc-059)、(iv-c-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
去除三氟乙酰基所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，优选为水、甲醇、四氢呋喃、二噁烷，它们可以单独或混合使用。进一步优选为含水二噁烷或四氢呋喃。
所使用的碱，可举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，进一步优选为氢氧化钠，相对于式(iv-b2)表示的化合物，可使用2-4当量，优选在2-3当量的范围使用。
反应温度为-20至30℃的范围，优选为0-10℃的范围。反应时间为1-16小时的范围，优选在1-3小时的范围内实施。
由于式(iv-c-boc-059)表示的化合物为rconhco基具有弱酸性的两性物质，因而作为游离碱取出时的ph有最适范围。最适ph是指ph6-9，优选为ph6-8的范围。
式(iv-c-boc-059)表示的化合物，可通过将反应液用有机溶剂稀释，调整至最适ph后，用溶剂萃取，由此进行分离。碱性的反应液的稀释所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
此外，通过酸处理将上述式(iv-b3-boc-059)表示的化合物的叔丁氧基羰基去除，形成上述式(iv-c-cbz-059)的工序，按照以下来实施。
叔丁氧基羰基的去除所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷，它们可以单独或混合使用。
反应所使用的酸，可举出盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，优选为盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸。进一步优选为盐酸或三氟乙酸。相对于(iv-b3-cbz-059)表示的化合物，酸可以在1当量至溶剂量的范围使用，优选为5倍量至溶剂量。
反应温度为-25至50℃的范围，优选为-10至30℃的范围。反应时间为1-6小时的范围，优选在1-3小时的范围内实施。
由于式(iv-c-cbz-059)表示的化合物为rconhco基具有弱酸性的两性物质，因而作为游离碱取出时的ph有最适范围。最适ph是指ph6-9，优选为ph6-8的范围。
式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可通过将反应液用有机溶剂稀释，调整至最适ph后，用溶剂萃取，由此进行分离。碱性的反应液的稀释所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
通过氟化物将上述式(iv-b4-boc-059)表示的化合物的2-三甲基硅基乙氧基羰基去除，形成上述式(iv-c-boc-059)所示的化合物的工序，按照以下来实施。
2-三甲基硅基乙氧基羰基的去除所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，优选为二噁烷、四氢呋喃、乙腈。作为反应所使用的氟化物，可举出氟化钠、氟化钾、氟化铯、氢氟酸、氟化氢-吡啶、氟化四丁基铵，优选为氟化四丁基铵，相对于式(iv-b4-boc-059)表示的化合物，可使用2-6当量，优选为2-3当量。
反应温度为0-100℃的范围，优选为25-60℃的范围。反应时间为1-48小时的范围，优选在12-24小时的范围内实施。
式(iv-c-boc-059)表示的化合物，与从式(iv-b2-boc-059)得到的物质同样地，可通过将反应液用有机溶剂稀释，调整至最适ph后，用溶剂萃取，由此进行分离。作为碱性的反应液的稀释所使用的有机溶剂，可举出二乙基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选为乙酸乙酯。
接着，将上述的式(iv-c-boc-059)或式(iv-c-cbz-059)表示的化合物在反应体系内进行硅烷化，接着进行分子内脲化，形成下述式(iia-boc-059)或(iia-cbz-059)表示的化合物的工序，按照以下来实施。
[化学式73]
(上述式(iia-boc-059)、式(iia-cbz-059)中，boc表示叔丁氧基羰基、cbz表示苄氧基羰基、obn表示苄氧基。)
反应所使用的溶剂，有乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，优选为乙腈。
反应所使用的有机碱，可举出三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、n-甲基吗啉，优选为三乙基胺，相对于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在3-6当量的范围使用，优选使用3-4当量。
反应所使用的硅烷化剂，可举出三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷等三烷基氯硅烷，或三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，优选使用三甲基氯硅烷，相对于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在1-3当量的范围使用，优选使用1-2当量。
反应所使用的脲化剂，可举出光气、双光气、三光气、羰基二咪唑，优选为光气和双光气，相对于式(iv-c-boc-059)、式(iv-c-cbz-059)表示的化合物，可在0.5-2当量的范围使用，优选使用0.5-1.0当量。此时，为了使脲化完成，相对于式(iv-c)表示的化合物，催化剂量的4-二甲氨基吡啶为可在0.1-1当量的范围使用，优选使用0.1-0.2当量。反应温度为-25至50℃的范围，优选为-15至30℃。反应时间为10分钟-24小时的范围，优选在10分钟-16小时的范围内实施。
生成的式(iia-boc-059)、式(iia-cbz-059)表示的化合物，可将反应液的有机溶剂浓缩、溶剂稀释后，通过酸、碱清洗，干燥、溶剂浓缩等常规的后处理操作进行分离。
接着，式(iia-boc-059)表示的化合物，在氢气氛围下，利用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基切断；式(iia-cbz-059)表示的化合物，在二碳酸二叔丁酯存在下、在氢气氛围下，利用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，同时进行叔丁氧基羰基化，形成下述式(iib-boc-059)的工序按照以下来实施。
[化学式74]
(上述式(iib-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基。)
反应所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷，优选为甲醇或四氢呋喃，它们可以单独或混合使用。
氢化分解催化剂可举出氧化铂、氢氧化钯、钯黑或钯碳，优选为钯碳。
催化剂的量，相对于式(v-2)表示的化合物，以干燥重量计可在5-50wt％的范围使用，优选为5-20wt％。
氢化分解所使用的氢气的供应源为氢气，氢气压可在大气压-1mpa的范围内选择，更优选为大气压-0.5mpa，作为氢气供应源中的其它方法，也可使用甲酸铵、环己烯或环己二烯。
氢气的供应量至少使用化学理论量以上的量。
氢化分解的反应温度为10-50℃的范围，优选为15-30℃的范围。反应时间为0.5-3小时的范围，优选在0.5-2小时的范围内实施。
如式(iia-cbz-059)表示的化合物中一样，在具有与6位苄氧基不同的苄氧基羰基时，在上述氢化分解反应的同时，可通过使二碳酸二叔丁酯存在，再次用叔丁氧基羰基保护。
添加的二碳酸二叔丁酯的量，可使用相对于式(iia-cbz-059)表示的化合物为1-2当量，优选为1-1.2当量。反应结束后，在反应体系内生成的式(iib-boc-059)表示的化合物，可以通过催化剂过滤、溶剂浓缩等常规的操作进行分离。
接着，使式(iib-boc-059)表示的化合物在有机碱存在下，将6位羟基进行硫酸化，形成下述式(iii-boc-059)表示的化合物的工序，按照以下来实施。
[化学式75]
(上述式(iii-boc-059)中，boc表示叔丁氧基羰基，m表示h、吡啶鎓、钠或四丁基铵。)
硫酸化所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选为二氯甲烷、吡啶或乙腈。
反应所使用的有机碱，可举出三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、n-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基哌啶、n-甲基咪唑，优选为吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，相对于式(iib-boc-059)表示的化合物，可在1.0-溶剂量的范围使用，优选在3.0-溶剂量的范围使用。
可作为硫酸化试剂使用的物质中，可举出氯化磺酸、三氧化硫-吡啶络合物、三氧化硫-二甲基甲酰胺络合物、三氧化硫-三甲基胺络合物、三氧化硫-三乙基胺络合物，优选为三氧化硫-吡啶络合物，相对于式(iib-boc-059)表示的化合物，可在1-4当量的范围使用，优选使用1-3当量。
反应温度为0-50℃的范围，优选为10-30℃。反应时间为12-48小时的范围，优选在12-24小时的范围内实施。
反应结束后，式(iii-boc-059)表示的化合物可通过过滤、溶剂浓缩，以磺酸吡啶盐得到，通过用碳酸氢钠水溶液等含钠的无机碱水溶液处理而形成钠盐，通过溶剂清洗去除过量的有机碱，进一步加入1-3摩尔当量、优选为1-2当量范围的四丁基硫酸氢铵，通过乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取，形成四丁基铵盐，可不进行溶剂萃取、精制，而供给到下一工序。
接着，式(iii-boc-059)表示的化合物，通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、四氟硼酸的酸将叔丁氧基羰基脱保护，形成上述(iii-059)的工序，按照以下来实施。
反应所使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇，优选为二氯甲烷或2,2,2-三氟乙醇。
酸性下脱保护所使用的酸，可举出盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲烷磺酸、四氟硼酸等，优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。相对于式(iii-boc-059)表示的化合物，酸可在1当量-溶剂量的范围使用，优选为5倍量-溶剂量。反应可在-20至50℃的范围进行，优选为-10至30℃。反应时间为30分钟-5小时的范围，优选在30分钟-1小时的范围内实施。
脱保护结束后，使反应液的溶剂浓缩后，将所得到的残渣形成最适ph的水溶液，经过用十八烷基硅烷键合硅胶填料(ods)、hp-20或sp207等合成树脂、dowex50w-x8(na型)离子交换树脂进行精制，溶剂浓缩后通过再沉淀化或冻干，可得到式(iii-059)表示的化合物。
在此，最适ph是指可使式(iii-059)表示的化合物稳定地形成分子内盐存在的ph范围。为了以分子内盐的形式取出，可选择ph4-7的范围，优选为ph5-6的范围。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明并不限于实施例，可以有各种的变形例。
参考例1
(2s,5s)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)
工序1：(s)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯
使(s)-1-(苄氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(100g)溶解于脱水二氯甲烷(2l)中，在冰冷下加入浓硫酸(10ml)、异丁烯(213g)，在+20℃以下搅拌一整夜。在将反应混合物加入冷碳酸钠水溶液中的同时注意发泡，将有机相分液，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压浓缩。将残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，用己烷/乙酸乙酯进行结晶化得到无色结晶性粉末的标题化合物80g(产率67％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝2/1，流速1ml/min，保留时间4.2min)。
[α]20d-43.3°(c0.52在chcl3中)，根据非专利文献[journalofmedicinalchemistry1991,34(3),956-968.dolence,ek.；lin,ce.；miller,mj.；payne,sm."synthesisandsiderophoreactivityofalbomycin-likepeptidesderivedfromn5-acetyl-n5-hydroxy-l-ornithine"]，为：-41.8°(c6.71，chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.39(s,9h),2.04(m,1h),2.32(m,1h),2.51(ddd,j＝17.6,9.5,3.2hz,1h),2.62(ddd,j＝17.6,10.5,9.5hz,1h),4.55(dd,j＝9.5,2.7hz,1h),5.25(d,j＝12.2hz,1h),5.30(d,j＝12.2hz,1h),7.26-7.41(m,5h)；msm/z320(m+h).
工序2：(s)-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧基鎓己酸叔丁酯
在三甲基碘化亚砜(70.2g)的脱水n,n-二甲基甲酰胺(585ml)中，在氩气氛围下，加入叔丁醇钾(36.8g，279mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，在5℃以下用20分钟加入(s)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(87.0g)(用脱水n,n-二甲基甲酰胺(87ml)清洗)，在该温度下反应1小时。将反应混合物加入冰水(2.6l)中，用食盐进行饱和，用乙酸乙酯萃取(2.6l×1次，1.3l×2次，650ml×4次)，将有机层的溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/甲醇＝19/1→9/1)，得到淡黄色油状的标题化合物112.3g(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.46(s,9h),1.95(m,1h),2.09(m,1h),2.23-2.32(m,2h),3.32(s,3h),3.33(s,3h),4.22(m,1h),4.37(s,1h),5.07(d,j＝12.0hz,1h),5.13(d,j＝12.0hz,1h),5.75(brd,j＝8.0hz,1h),7.30-7.36(m,5h)；msm/z412(m+h).
工序3：(s)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯
使(s)-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧鎓己酸叔丁酯(24.8g)溶解于1,2-二氯乙烷(774ml)中，脱气后在氩气氛围下加入二-μ-氯双-[(η-环辛-1,5-二烯)]二铱(i)(388.5mg)，升温并在+70℃下反应2小时。将反应混合物的溶剂减压馏去，将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到红色油状的标题化合物14.55g(产率76％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.38(s,4.5h),1.47(s,4.5h),2.12-2.48(m,4h),3.93(d,j＝19.0hz,0.5h),4.00(d,j＝18.8hz,0.5h),4.37(d,j＝18.8hz,0.5h),4.46(d,j＝19.0hz,0.5h),4.62(dd,j＝7.3,6.6hz,0.5h),4.77(dd,j＝6.6,5.9hz,0.5h),5.10-5.23(m,2h),7.34-7.35(m,5h)；msm/z334(m+h).
工序4：(2s,5s)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)
使(s)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(14.55g)的乙醇(437ml)溶液冰冷，加入硼氢化钠(1.65g)，在冰冷下反应20分钟。在反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液直至开始发泡，加水溶解生成的盐。将混合物的有机溶剂在减压下馏去，用乙酸乙酯萃取残渣的水层。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到无色油状的标题化合物13.35g(产率91％)。光学活性体过量率为98.8％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝4/1，流速1ml/min，保留时间9.1min)。
[α]20d-29.7°(c1.3，chcl3)，根据非专利文献[tetrahedronasymmetry2006,17(17),2479-2486.jung,jc.；avery,ma."diastereoselectivesynthesisof(2s,5s)-and(2s,5r)-n-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolicacidsfromtrans-4-hydroxy-l-proline"]，为：-27.9°(c2.0，chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.42(s,4.5h),1.46(s,4.5h),1.66-1.75(m,2h),1.96-2.00(m,2h),2.24-2.30(m,1h),2.74-2.80(m,0.5h),2.84-2.90(m,0.5h),3.64(brs,1h),4.15-4.20(m,0.5h),4.23-4.27(m,0.5h),4.65(d,j＝5.4hz,0.5h),4.78(d,j＝4.6hz,0.5h),5.07(d,j＝12.5hz,1h),5.21(d,j＝12.5hz,1h),7.26-7.37(m,5h)；msm/z334(m+h).
(2s,5s)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(1)的连续合成
使(s)-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基磺氧鎓己酸叔丁酯(112.3g，272mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(3.4l)中，脱气后在氩气氛围下加入二-μ-氯双-[(η-环辛-1,5-二烯)]二铱(i)(1.83g)，用1.75小时升温至+70℃并反应1小时。冷却至室温后，将反应混合物的溶剂减压馏去，将所得到的残渣溶解于乙醇(1.1l)中。使混合物冰冷，用10分钟加入硼氢化钠(5.14g)，在冰冷下反应20分钟。在反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液(265ml)直到开始发泡，加水(250ml)将生成的盐溶解。使混合物的有机溶剂在减压下馏去，用乙酸乙酯(0.9l×3次)萃取残渣的水层。将减压馏去溶剂所得到的残渣进行硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到无色油状的标题化合物66.82g(产率73％)。仪器数据与参考例1的工序4的数据一致。
参考例2
四氢-2h-吡喃-4-碳酰肼
将四氢-2h-吡喃-4-羧酸甲酯(1.44g，10.0mmol)的甲醇(50ml)溶液在50℃下搅拌。在反应混合液中投入肼一水合物(0.675g)，在该温度下搅拌2小时。反应结束后浓缩，将用二氯甲烷稀释的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸镁将有机层干燥，将溶剂减压馏去后，得到标题化合物952mg(产率66.1％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.59-1.83(m,4h),2.37-2.60(m,1h),3.38-3.47(m,2h),3.87-3.96(m,2h)；msm/z145[m+h]+.
参考例3
2-(呋喃-2-羰基)肼羧酸苯甲酯
使肼羧酸苯甲酯(1.66g，10.0mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)、水(20ml)中，投入碳酸氢钠(1.68g)。冰冷下缓缓加入呋喃-2-甲酰氯(1.30g，10mmol)，搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯300ml，用饱和氯化铵溶液、饱和食盐水清洗。用硫酸镁将有机层干燥，在减压馏去溶剂后所得到的残渣中，缓缓加入溶解在乙酸乙酯5ml的己烷(100ml)后，得到固体的标题化合物2.30g(产率88.4％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:5.18(s,2h),6.51(m,1h),6.91(brs,1h),7.17(m,1h),7.33(m,5h),7.47(m,1h),8.17(brs,1h)；msm/z261[m+h]+.
参考例4
(r)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使(r)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.146g，5.00mmol)的脱水二氯甲烷(25ml)溶液，在氩气氛围下冷却至0℃，使不超过0℃的条件下将氯甲酸异丁酯(0.682g)缓缓地滴加。接着，使其以不超过0℃的方式缓缓地加入三乙基胺(0.505g)，并搅拌30分钟，由此在反应体系内调制混合酸酐。在该反应物中缓缓加入肼羧酸苯甲酯(0.830g)，投入结束后升温至室温，搅拌1小时。将该反应混合物用0.5m盐酸清洗、饱和食盐水清洗，用硫酸镁将有机层干燥后，减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物1.53g(产率80.1％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),2.20(m,2h),2.45(m,1h),2.63(m,1h),4.59(brs,1h),5.16(m,2h),6.84(brs,1h),7.33(m,5h),8.17(brs,1h)；msm/z378[m+h]+.
参考例5
(s)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使(s)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(1.076g，5.00mmol)在氩气氛围下、在室温下用脱水二氯甲烷(16ml)搅拌。接着，投入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edc，1.15g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(hobt·h2o，0.918g)、三乙基胺(1.01g)，搅拌10分钟。加入肼羧酸苯甲酯(1.66g)，搅拌18小时。反应结束后，用0.5m盐酸、饱和食盐水清洗反应液后，用硫酸镁将有机层干燥，使溶剂减压馏去后，将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到标题化合物1.48g(产率81.6％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.64(m,1h),1.87-2.16(m,2h),2.38(m,1h),3.31-3.45(m,2h),4.32(m,1h),5.14-5.19(m,2h),6.68(brs,1h),7.34-7.40(m,5h),8.76(brs,1h)；msm/z364[m+h]+.
参考例6
(s)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使参考例5记载的(s)-2-(2-((苄氧基)羰基)肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.089g，3.00mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，200mg)在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物595.5mg(产率86.6％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41-1.45(m,9h),1.80-1.99(m,3h),2.15-2.22(m,1h),2.26-3.50(m,2h),4.08-4.15(m,1h)；msm/z230[m+h]+.
参考例7
(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.61g，10.0mmol)在氩气氛围下、在室温下用脱水四氢呋喃(50ml)搅拌。接着，加入三苯基膦(2.75g)、n-羟基酞酰亚胺(phtoh，1.71g)。使反应混合液为冰冷下后，缓缓滴加偶氮二甲酸二乙酯(dead，1.82g)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，将溶剂减压馏去后所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)，得到标题化合物2.61g(产率85.2％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),3.40-3.44(m,2h),4.22-4.24(m,2h),5.62(brs,1h),7.73-7.85(m,4h)；msm/z307[m+h]+.
参考例8
(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，23.5mmol)在氩气氛围下、在室温下用乙腈(74ml)搅拌。接着，加入n-羟基酞酰亚胺(phtoh，3.83g)、三乙基胺(5.64g)，在70℃下将反应混合液搅拌24小时。反应结束后，将反应液浓缩并用乙酸乙酯稀释，用0.5m盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁将有机层干燥，在减压馏去溶剂后所得到的残渣中，加入乙酸乙酯(10ml)，投入己烷，由此得到标题化合物4.72g(产率65.7％)。该化合物的仪器数据与参考例7的化合物一致。
参考例9
2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在参考例7记载的(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.83g，6.00mmol)的二氯甲烷(11ml)溶液中，缓缓加入9.8m甲基胺甲醇溶液(1.83ml)并搅拌2小时。将反应液过滤，将滤液减压馏去后用0.5m盐酸(24ml)萃取。在所得到的水层中投入二氯甲烷与1m氢氧化钠(18ml)，用二氯甲烷萃取出目标物。将所得到的有机层用硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。得到粗精制物的标题化合物1.038g(产率98％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),3.35-3.36(m,2h),3.70-3.72(m,2h),4.91(brs,1h),5.47(brs,2h)；msm/z177[m+h]+.
参考例10
(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯
将(2-羟基乙基)氨基甲酸苯甲酯(5.857g，30.0mmol)在氩气氛围下、在室温下用脱水四氢呋喃(150ml)搅拌。接着，加入三苯基膦(7.90g)、n-羟基酞酰亚胺(phtoh，4.89g)。使反应混合液为冰冷下后，缓缓滴加2.2m偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(13.7ml)，在室温下搅拌一整夜。反应结束后，将溶剂减压馏去后所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物9.36g(产率92％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:3.50-3.54(m,2h),4.26-4.34(m,2h),5.14(brs,2h),5.98(brs,1h),7.18-7.40(m,5h),7.75-8.06(m,4h)；msm/z358[m+h]+.
参考例11
2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯
在参考例10记载的(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(9.36g，27.50mmol)的二氯甲烷(51ml)溶液中，缓缓加入9.8m甲基胺甲醇溶液(8.50ml)并搅拌2小时。将反应液减压馏去，加入二氯甲烷(50ml)、水(80ml)，用5m盐酸调整至ph1，将水层分层，进一步用二氯甲烷(50ml)清洗。在所得到的水层中加入二氯甲烷(50ml)，用5m氢氧化钠调整至ph11，将有机层分层，进一步用甲烷(50ml)萃取水层2次。合并有机层，用50％碳酸钾水溶液清洗，用无水碳酸钾干燥，将溶剂减压馏去。所得到的残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物5.61g(产率97％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:3.42-3.46(m,2h),3.72-3.74(m,2h),5.10(s,2h),5.15(brs,1h),7.29-7.39(m,5h)；msm/z211[m+h]+.
参考例12
2-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
工序1
2-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在n-羟基酞酰亚胺(2.20g，13.5mmol)和乙酸钠(3.30g)的二甲基亚砜(40ml)溶液中，在氩气氛围下、在室温下加入2-溴乙醇(2.88ml)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时后，冷却至室温，加入水(40ml)并用二氯甲烷萃取。用水、2.5m盐酸、饱和食盐水清洗所得到的有机层。用硫酸镁干燥经清洗的有机层，将溶剂减压馏去后所得到的残渣用乙醇和水再结晶后，得到标题化合物1.86g(产率66％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:3.84(t,j＝4.6hz,2h),4.26(t,j＝4.6hz,2h),7.89-7.80(m,4h)；msm/z208[m+h]+.
工序2
2-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在2-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(622mg，3.00mmol)的脱水二氯甲烷(6ml)溶液中，在氩气氛围下、在室温下加入咪唑(306mg)及三异丙基氯硅烷(tipsci，936μl)。将反应混合物在室温下搅拌一整夜后，加入2m盐酸使反应停止，将二氯甲烷减压馏去。用乙酸乙酯萃取所得到的水层，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1)，得到标题化合物1.04g(产率95％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.93-1.06(m,21h),4.09(t,j＝4.8hz,2h),4.33(t,j＝4.8hz,2h),7.70-7.76(m,2h),7.80-7.86(m,2h)；msm/z364[m+h]+.
参考例13
(r)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使由(r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与参考例7相同的方法调制的(r)-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.73g，8.21mmol)在甲醇(43ml)中缓缓地加入肼一水合物(1.54g)，并搅拌2小时。将反应液过滤，将减压馏去滤液后所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到标题化合物1.30g(产率78.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.86-1.88(m,1h),2.01-2.06(m,1h),3.26-3.60(m,4h),4.42(brs,1h)；msm/z203[m+h]+.
参考例14
4-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙酰基)-1,4-二氮杂环庚环-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛围下、在冰冷下，将1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.0mmol)在脱水四氢呋喃(50ml)中搅拌。接着，在投入三乙基胺(1.01g)后，缓缓加入氯乙酰氯(1.01g)，反应结束后，加入n-羟基酞酰亚胺(1.95g)、三乙基胺(2.22g)。将反应混合液在60℃下搅拌22小时。反应结束后，将反应液浓缩并用乙酸乙酯稀释，以8％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用硫酸镁将有机层干燥，将减压馏去溶剂后所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到标题化合物3.74g(产率93.0％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.85-1.99(m,2h),3.37-4.11(m,8h),4.84(brs,2h),7.71-7.84(m,4h)；msm/z404[m+h]+.
参考例15
4-(2-(氨基氧基)乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
使参考例14记载的4-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在甲醇(16ml)中，缓缓加入9.8m甲基胺甲醇(1.62ml)，并搅拌2小时。使反应液减压馏去后所得到的残渣溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用0.25m盐酸(20ml)萃取。在所得到的水层中投入二氯甲烷和0.3m氢氧化钠(40ml)，用二氯甲烷萃取出目标物。用硫酸镁干燥所得到的有机层，将溶剂减压馏去。得到粗精制物的标题化合物1.298g(产率89.6％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(m,9h),1.85-1.99(m,2h),3.36-3.63(m,8h),4.37(m,2h),5.92(brs,2h)；msm/z274[m+h]+.
参考例16
2-(氨基氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
由2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯通过与参考例7和参考例13相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),2.88(brs,3h),3.36-3.53(m,2h),3.75(t,j＝6.2hz,2h),5.30-5.75(m,2h)；msm/z191[m+h]+.
参考例17
(2-(氨基氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯
由2-羟基乙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯通过与参考例7和参考例15相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15(d,j＝6.4hz,6h),1.47(s,9h),3.22-3.44(m,2h),3.72(t,j＝6.4hz,2h),3.82-4.45(m,1h),5.30-5.71(m,2h)；msm/z219[m+h]+.
参考例18
2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙胺二盐酸盐
参考j.med.chem.,2000,43(15)，第2332-2349页进行调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:2.80(s,6h),3.43(t,j＝4.6hz,2h),4.44(d,j＝4.6hz,2h),11.2(brs,2h)；msm/z105[m-2hcl+h]+.
参考例19
(s)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
由(s)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯通过与参考例7和参考例15相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.12(d,j＝6.8hz,3h),1.45(s,9h),3.43-3.54(m,1h),3.64(dd,j＝11.2,4.0hz,1h),4.00(brs,1h),4.64(brs,1h),5.57(brs,1h),6.64(brs,1h)；msm/z191[m+h]+.
参考例20
3-(氨基氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
由3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯通过与参考例7和参考例13相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.68-1.82(m,2h),3.14-3.27(m,2h),3.73(t,j＝6.0hz,2h),4.77(brs,1h),5.40(brs,2h)；msm/z191[m+h]+.
参考例21
(s)-2-((氨基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
由(s)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯通过与参考例7和参考例15相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.97-2.11(m,1h),2.19-2.30(m,1h),3.78-3.93(m,4h),4.42(brs,1h),5.62(brs,1h)；msm/z203[m+h]+.
参考例22
(r)-2-(氨基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
由(r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过与参考例7和参考例13相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.47(s,9h),1.68-1.97(m,4h)3.33(brs,2h),3.56(brs,1h),3.61-3.82(m,1h),3.88-4.26(m,1h),5.37-5.74(m,2h)；msm/z217[m+h]+.
参考例23
(s)-2-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
由(s)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯通过与参考例7和参考例15相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.32-1.76(m,6h),1.47(s,9h),2.71-2.84(m,1h),3.56(dd,j＝11.2,5.2hz,1h),3.86-4.04(m,2h),4.59(brs,1h),5.64(brs,2h)；msm/z231[m+h]+.
参考例24
(s)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将由(r)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过与参考例7相同的方法调制的(s)-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.91g，8.77mmol)，在甲醇(43ml)中缓缓加入肼一水合物(1.54g)，并搅拌3小时。将反应液过滤，使滤液减压馏去后得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1)，得到标题化合物1.75g(产率98.7％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.42(m,9h),1.86(m,1h),2.01-2.06(m,1h),3.28-3.60(m,4h),4.23(brs,1h)；msm/z203[m+h]+.
参考例25
3-((氨基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
由3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯通过与参考例7和参考例15相同的方法调制。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),2.68-2.90(m,1h),3.57-3.88(m,4h),3.88-4.09(m,2h),5.43(brs,2h)；msm/z203[m+h]+.
实施例1
(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁酯(2)
在参考例1记载的(2s,5s)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸-1-苯甲酯-2-叔丁酯(67.2g)的乙醇(900ml)溶液中加入10％钯-碳(水份约为50％，10.1g)，在氢气氛围下、在室温下整夜激烈搅拌。将混合物的催化剂用硅藻土过滤，在将滤液浓缩时，得到无色固体的标题化合物39.3g(产率97％)。光学活性体过量率为99％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，二乙基胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20，流速1ml/min，保留时间6.3min)。
[α]20d-28.7°(c1.01,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.47(s,9h),1.63(m,1h),1.79-1.84(m,3h),2.82(dd,j＝12.2,2.2hz,1h),3.02(ddd,j＝12.2,3.7,1.7hz,1h),3.21(m,1h),3.80(m,1h)；msm/z202[m+h]+.
实施例2
(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(3)
使(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁酯(39.14g，194mmol)的脱水四氢呋喃(450ml)溶液，在氩气氛围下冷却至-3～-5℃，加入三乙基胺(78.7g)，花费30分钟滴加三氟乙酸酐(81.5g)。使反应混合物在-3～-5℃下反应1小时，加入水(90ml)，升温至室温搅拌1小时。在反应混合物中加水(740ml)，用乙酸乙酯(450ml×3次)萃取，合并有机层，用5％柠檬酸水溶液(450ml)、6.5％碳酸氢钠水溶液(450ml)及水(450ml)依序清洗。将减压馏去溶剂所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黄色固体的标题化合物50.06g(产率87％)。光学活性体过量率为99％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝4/1，流速1ml/min，保留时间4.2min)。
[α]20d-54.1°(c0.73,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):以两种旋转异构体的混合物(7：3)进行观测。1.26-1.43(m,1h),1.46(s,2.7h),1.47(s,6.3h),1.68-1.77(m,1h),1.81(d,j＝4.8hz,0.3h),1.89(d,j＝5.2hz,0.7h),2.05-2.08(m,1h),2.36-2.42(m,1h),2.77(dd,j＝12.2,12.0hz,0.3h),3.12(dd,j＝13.2,10.7hz,0.7h),3.68-3.77(m,1h),4.00(m,1h),4.52-4.60(m,0.6h),5.07(d,j＝5.9hz,0.7h)；msm/z298[m+h]+.
实施例3
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(iv)
使(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(10.22g，34.38mmol)的脱水乙腈(113ml)溶液，在氩气氛围下冷却至-30～-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(4.4ml)，接着花费10分钟滴加三氟甲磺酸酐(5.92ml)，进一步在-30℃下反应15分钟。在该反应混合物中加入苄氧基胺(8.46g)(用乙腈(5ml)洗入)，用30分钟升温至0℃，进一步加入2,6-二甲基吡啶(4.4ml)，在0至5℃下反应3.5天。将该反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(200ml)稀释所得到的残渣，用水(200ml)、10％柠檬酸水溶液(200ml×3次)、6.5％碳酸氢钠水溶液(100ml)及饱和食盐水(100ml)依序清洗。用乙酸乙酯(100ml)逆萃取各水层，合并有机层，用硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到无色油状的标题化合物11.69g(产率85％)。光学活性体过量率为99.0％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，己烷/乙醇＝9/1，流速1ml/min，保留时间4.5min)。
[α]20d-45.6°(c0.73,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):以两种旋转异构体的混合物(7比3)进行观测。1.46(s,2.7h),1.48(s,6.3h),1.62-1.65(m,2h),1.93-2.05(m,2h),3.13(m,0.3h),3.24-3.29(m,1h),3.46(m,0.7h),4.12(m,0.3h),4.58-4.77(m,2.7h),5.06(m,0.7h),5.38(m,1h),7.30-7.36(m,5h)；msm/z403[m+h]+.
实施例4
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4a)
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(6.91g，17.17mmol)的1,4-二噁烷(34ml)溶液中加水(9.2ml)，冰冷下将2.5m氢氧化钠(13.7ml)滴加，在该温度下反应0.5小时。在反应混合物中加入乙酸(约1ml)，减压浓缩后，用乙酸乙酯(58ml、29ml)萃取所得到的浓缩残渣。用50％碳酸钾水溶液分别清洗有机层后，合并有机层并用无水硫酸钠脱水，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到无色油状的标题化合物4.74g(产率90％)。光学活性体过量率为98.9％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，uv210nm，二乙基胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20，流速1ml/min，保留时间5.5min)。
[α]20d-2.8°(c0.73,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.28(m,1h,1.42-1.46(m,10h),1.92(m,1h),2.04(ddd,j＝12.9,7.3,4.0hz,1h),2.43(dd,j＝12.0,9.8hz,1h),2.98(m,1h),3.16(dd,j＝11.0,3.2hz,1h),3.57(ddd,j＝12.0,4.2,2.0hz,1h),4.68(s,2h),7.29-7.35(m,5h)；msm/z307[m+h]+.
实施例5
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4a)的连续合成
使(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(47.9g，161mmol)的脱水乙腈(318ml)溶液，在氩气氛围下冷却至-30～-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(20.5ml)，接着花费40分钟滴加三氟甲磺酸酐(28.4ml)，进一步在-30℃反应15分钟。在该反应混合物中用8分钟加入苄氧基胺(39.7g)(用乙腈(11ml)洗入)，用30分钟升温至0℃，进一步加入2,6-二甲基吡啶(20.5ml)，在0至5℃下反应2天。将该反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(960ml)稀释所得到的残渣，用水(960ml)、10％柠檬酸水溶液(960ml×3次)、6.5％碳酸氢钠水溶液(480ml)及饱和食盐水(480ml)依序清洗。用乙酸乙酯(960ml)逆萃取各水层，合并有机层，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣在1,4-二噁烷(320ml)溶液中溶解于水(86ml)，冰冷下滴加2.5m氢氧化钠(128ml)，在该温度下反应0.5小时。在反应混合物中加入乙酸(约9.3ml)，减压浓缩后，用乙酸乙酯(580ml、290ml)萃取所得到的浓缩残渣。将有机层分别用50％碳酸钾水溶液(580ml)清洗后，合并有机层并将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝100/11→19/1)，得到无色油状的标题化合物36.58g(产率74％)。仪器数据与实施例4的数据一致
实施例6
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-羧酸叔丁酯(5a)
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(4.14g，13.51mmol)的脱水乙腈(615ml)溶液中，在氩气氛围下在0℃下加入三乙基胺(4.9ml)，接着用5分钟滴加双光气(1.18ml)，在该温度下搅拌10分钟。在该溶液中加入4-二甲氨基吡啶(182mg)，升温至室温反应3小时。将反应混合物减压浓缩至1/10的体积，用乙酸乙酯稀释所得到的浓缩液，用水、5％柠檬酸水溶液、6.5％碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依序清洗，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物3.09g(产率69％)。通过乙酸乙酯-己烷使所得到的固体再结晶，滤取生成的沉淀，用己烷清洗湿结晶后，在室温减压下干燥，得到无色结晶性粉末的标题化合物。光学活性体过量率为99.4％ee(chiralpakad-h，4.6×150mm，己烷/乙醇＝2/1，uv210nm，流速1ml/min，保留时间8.0min)。
mp83℃；[α]20d+5.9°(c0.61,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.48(s,9h),1.62(m,1h),2.00-2.10(m,3h),2.98(d,j＝11.7hz,1h),3.03(m,1h),3.30(m,1h),4.01(m,1h),4.90(d,j＝11.5hz,1h),5.06(d,j＝11.5hz,1h),7.35-7.42(m,5h)；msm/z333[m+h]+.
标题化合物的结晶在粉末x射线衍射图形中，显示出如下述表1所示的特征峰型。另外，测定时粉末x射线衍射装置使用株式会社リガク的rint2100，以x射线源为cukα1、管电压为40kv、管电流为40ma、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°进行测定。
[表1]
化合物(5a)的粉末x射线衍射
实施例7
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯(5a)：利用光气气体的反应
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(3.0g，9.791mmol)的脱水乙腈(150ml)溶液中，在氩气氛围下在室温下加入三乙基胺(3.82ml)和4-二甲氨基吡啶(120mg)，通过氩气流导入光气气体(将双光气(1.548g)用1.5小时滴加到加热至60℃的活性炭(1g)上而产生)，并搅拌一整夜。用浓氨水(0.6ml)将过量的光气分解，将反应混合物的溶剂减压浓缩。用乙酸乙酯(50ml)稀释残渣，用水(50ml)、5％柠檬酸水溶液(50ml)、6.5％碳酸氢钠水溶液(25ml)及饱和食盐水(25ml)依序清洗后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物2.25g(产率69％)。通过乙酸乙酯-己烷使所得到的固体再结晶，滤取生成的沉淀，用己烷清洗湿结晶后，在室温减压下干燥，得到无色结晶性粉末的标题化合物。仪器数据与实施例6的标题化合物的数据一致。
实施例8
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己基胺盐(6a)
在(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯(270mg，0.842mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在氩气氛围下在0℃下加入三氟乙酸(2ml)，升温至室温并反应4小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释所得到的残渣后，用水及饱和食盐水依序清洗，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将所得到的残渣溶解在乙酸乙酯(2.5ml)中，在室温下加入环己基胺(149mg)的二乙基醚溶液，并在0℃下搅拌1小时。滤取生成的沉淀，用二乙基醚清洗滤饼后，在室温减压下干燥，得到无色结晶性粉末的标题化合物270mg(产率86％)。
mp175℃；[α]20d-36.8°(c0.50,h2o)；1hnmr(400mhz,二甲基亚砜-d6,δ):1.00-1.30(m,5h),1.53-1.95(m,8h),2.04-2.09(m,1h),2.76(d,j＝11.6hz,1h),2.80-2.93(m,1h),3.19(d,j＝11.2hz,1h),3.33(brs,2h),3.40(d,j＝7.2hz,1h),3.51(brs,1h),4.87(d,j＝11.6hz,1h),4.93(d,j＝11.6hz,1h),7.30-7.45(m,5h),8.04(brs,1h)；msm/z100,277[m-c6h13n+h]+.
标题化合物的结晶在粉末x射线衍射图形中，显示出如下述表2中所示的特征峰型。另外，测定时粉末x射线衍射装置使用株式会社リガク的rint2100，以x射线源为cukα1、管电压为40kv、管电流为40ma、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°进行测定。
[表2]
化合物(6a)的粉末x射线衍射
实施例9
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)
使(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己基胺盐(230mg)溶解于饱和磷酸二氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层并用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去，真空干燥后得到无色泡状固体的标题化合物161mg(产率87％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(chiralpakad-h，4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20，uv210nm，流速1ml/min，保留时间10.5min)。
[α]20d+11.5°(c0.56,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.67(m,1h),2.04-2.26(m,3h),2.85(d,j＝12.0hz,1h),3.13(m,1h),3.35(m,1h),4.12(m,1h),4.91(d,j＝11.3hz,1h),5.06(d,j＝11.3hz,1h),7.37-7.44(m,5h)；msm/z277[m+h]+.
实施例10
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)；稀盐酸处理以及结晶化
使(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸环己基胺盐(3.75g，10.0mmol)溶解于水(50ml)中，加入乙酸乙酯(100ml)和1m盐酸(20ml)并搅拌后，用乙酸乙酯(各100ml)萃取3次。用硫酸镁将有机层干燥，将溶剂减压浓缩至10ml，在冰冷下一边搅拌一边缓缓地投入己烷120ml，滤取生成的沉淀。用己烷清洗湿结晶，室温下减压干燥得到无色结晶性粉末的标题化合物2.44g。mp116℃；其它的仪器数据与实施例9的化合物一致。
标题化合物的结晶在粉末x射线衍射图形中，显示出如下述表3中所示的特征峰型。另外，测定时粉末x射线衍射装置使用株式会社リガク的rint2100，以x射线源为cukα1、管电压为40kv、管电流为40ma、扫描速度为4°/分钟、扫描范围为2θ＝3至40°进行测定。
[表3]
化合物(6b)的粉末x射线衍射
实施例11
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)吡啶-2-羧酸(iv-a1)的二盐酸盐
[化学式76]
在5m盐酸(500ml)中加入(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(46.69g)，在65℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，将溶剂减压浓缩所得到的残渣溶解于水(500ml)中，加入活性炭(2.7g)并搅拌30分钟。将活性炭过滤去除，将滤液浓缩干燥，并真空干燥一整夜，得到淡黄色固体的标题化合物49.3g(定量)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.39-1.49(m,1h),1.59-1.70(m,1h),1.88-1.95(m,1h),2.20-2.28(m,1h),2.78(t,j＝11.8hz,1h),3.19-3.28(m,1h),3.48-3.52(m,1h),3.68-3.72(m,1h),3.57(s,3h),3.70(dd,j＝3.4,12.6hz),4.68(s,2h),7.26-7.32(m,5h)；msm/z251[m-2hcl+h]+.
实施例12
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐
[化学式77]
在2m氯化氢甲醇(7ml)中，加入(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸的二盐酸盐(176mg)，回流3小时后，将反应液减压浓缩，真空干燥一整夜，得到淡黄色固体的标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.40-1.51(m,1h),1.61-1.72(m,1h),1.90-1.94(m,1h),2.25-2.30(m,1h),2.80(t,j＝11.2hz,1h),3.19-3.27(m,1h),3.51-3.55(m,1h),3.66(s,3h),3.87-3.91(m,1h),4.68(s,2h),7.27(s,5h)；msm/z265[m-2hcl+h]+.
实施例13
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)
[化学式78]
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的二盐酸盐(1.319g)中加入乙酸乙酯(20ml)、50％碳酸钾水溶液(20ml)，进行分液，用乙酸乙酯(15ml)萃取水层3次。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，真空干燥一整夜，得到标题化合物975mg(产率94％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.25-1.35(m,1h),1.49-1.59(m,1h),1.89-2.11(m,2h),2.45(t,j＝11.7hz,1h),2.96-3.03(m,1h),3.28-3.92(m,2h),3.72(s,3h),4.68(s,2h),7.26-7.35(m,5h)；msm/z265[m+h]+.
实施例14
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐的直接合成
[化学式79]
使实施例3记载的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯的粗物质(507mg，1.26mmol)溶解于2m氯化氢甲醇溶液(10.3ml)中，回流33小时。将反应混合物减压浓缩至约3.6ml，在浓缩液中加入乙酸乙酯(10.3ml)使其生成沉淀。通过抽滤使沉淀聚集，用少量的乙酸乙酯清洗滤渣，通气干燥，得到白色粉末的标题化合物290mg(产率68％)。该化合物的仪器数据与实施例12的分析数据一致。
实施例15
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(5b)
[化学式80]
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(1.154g，4.37mmol)中加入脱水乙腈(198ml)，进行冰冷。在5℃以下依序滴加三乙基胺(1.60ml)、双光气(0.389ml)，在2℃下搅拌20分钟。接着，在反应液中加入4-二甲氨基吡啶(70.0mg)，在室温下搅拌10小时。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯进行置换浓缩3次后，将溶液浓缩至30ml。向其中加入乙酸乙酯(20ml)、水(40ml)，进行分液，将分离的水层用乙酸乙酯(30ml)萃取2次。用5％柠檬酸水溶液(40ml)、6.5％碳酸氢钠水溶液(30ml)、5％食盐水(30ml)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。用乙酸乙酯(5.5ml)稀释所得到的残渣1.16g，加入正己烷(11ml)，接种晶种进行结晶化。进一步加入正己烷(49ml)，在0℃下搅拌1小时后，将结晶过滤，用正己烷(60ml)清洗后，真空干燥得到无色结晶性粉末的标题化合物882.3mg(产率71％)。
mp86℃；[α]20d+5.3°(c1.10,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3,δ):1.65-1.70(m,1h),2.03-2.12(m,3h),2.90(d,j＝12.0hz,1h),3.07(m,1h),3.79(s,3h),4.12(dd,j＝4.6,4.4hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.44(m,5h)；msm/z291[m+h]+.
标题化合物的结晶在粉末x射线衍射图形中，显示出如下述表4中所示的特征峰型。另外，测定时粉末x射线衍射装置使用株式会社リガク的rint2100，以x射线源为cukα1、管电压为40kv、管电流为40ma、扫描速度为4°/分钟、扫描范围为2θ＝3至40°进行测定。
[表4]
化合物(5b)的粉末x射线衍射
实施例16
(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(6b)：由(5b)合成
在(2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0mg，2.79mmol)中加入四氢呋喃(8ml)、水(3.6ml)，在4.9℃以下花费10分钟滴加0.5m氢氧化锂水溶液(6.41ml)。在2℃下将反应液搅拌2小时后，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(25ml)清洗。在分离的水层中加入乙酸乙酯(15ml)，用1m盐酸水溶液将水层调整至ph4.0，用乙酸乙酯萃取2次(乙酸乙酯：共65ml)。用1m盐酸水溶液将分离的水层调整至ph3.4，用乙酸乙酯萃取1次后，将水层调整至ph2.4，进行乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水(40ml)清洗共计5次的乙酸乙酯萃取液(175ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。用乙酸乙酯(5ml)稀释所得到的残渣759.1mg，加入己烷(3ml)，接种晶种进行结晶化。进一步加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)溶液(8ml)并搅拌后，加入正己烷(20ml)，在4℃下搅拌14小时。将结晶过滤，用正己烷(55ml)清洗后，真空干燥得到无色结晶性粉末的标题化合物633.6mg(产率82％)。该化合物的仪器数据与实施例9的化合物一致。
实施例17
(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯
在实施例9或16的羧酸(6b，371mg，1.34mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.227ml)、氯甲酸异丁酯(218μl)，在0℃下搅拌15分钟。在0℃下在反应溶液中加入肼甲酸叔丁酯(245mg)，在室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱层析精制(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到标题化合物583g(产率98％)。
[α]d20+54.3°(c0.56,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.47(s,9h),1.56-1.67(m,1h),1.90-2.05(m,2h),2.34-2.41(m,1h),3.04-3.17(m,2h),3.26-3.31(m,1h),4.00(d,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.31(brs,1h),7.34-7.46(m,5h),8.14(d,j＝2.8hz,1h)；msm/z391[m+h]+.
工序2
2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯
使上述工序1的化合物(573mg，1.47mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，126mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌55分钟。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物423mg(产率96％)
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.48(s,9h),1.70-1.82(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.27(brdd,j＝14.6,6.6hz,1h),3.11-3.25(m,2h),3.70(brs,1h),3.91(brd,j＝7.2hz,1h)；msm/z301[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在上述工序2的化合物(421mg，1.40mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入三氧化硫-砒啶络合物(1.01g)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷并过滤后，减压浓缩，用半饱和碳酸氢钠水溶液调整ph至8，用二氯甲烷清洗水层后，在水层中加入四丁基硫酸氢铵(564mg)和二氯甲烷，搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取水层后，用无水硫酸钠干燥所得到的有机层，过滤后，减压浓缩，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯四丁基铵841mg。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.40-1.53(m,8h),1.49(s,9h),1.60-1.75(m,9h),1.84-1.98(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.35-2.44(m,1h),3.06-3.18(m,1h),3.24-3.36(m,8h),3.39(brd,j＝11.6hz,1h),3.97(brd,j＝7.2hz,1h),4.36(brs,1h),6.31(brs,1h),8.59-8.67(m,1h)；msm/z381[m-bu4n+2h]+.
将上述四丁基铵盐的全部溶解于二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，在室温下搅拌1小时后，将反应液减压浓缩，用二乙基醚清洗所得到的残渣，使其干燥。用碳酸氢钠水溶液调整所得到的粗精制物至ph8，并进行十八烷基硅胶柱层析，得到标题化合物227mg(2工序产率58％)。
[α]d20-52.9°(c0.15,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.73(m,1h),1.76-1.87(m,1h),1.90-1.99(m,1h),2.00-2.09(m,1h),2.97(d,j＝12.2hz,1h),3.17(brd,j＝12.2hz,1h),3.92(d,j＝7.2hz,1h),4.04-4.08(m,1h)；msm/z281[m+h]+.
实施例18
1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠
工序1
2-{[(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯
在(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(400mg，1.45mmol)和1-甲基肼羧酸叔丁酯(232mg)的四氢呋喃(14ml)溶液中，加入三乙基胺(972μl)、碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(554mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层用硫酸钠干燥后浓缩。用硅胶柱层析精制所得到的粗生成物，得到标题化合物458mg(收率78％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.29-1.40(m,10h),1.53-1.60(m,2h),2.24-2.30(m,1h),2.96-3.24(m,6h),3.87(d,j＝1.7,1h),4.83(d,j＝2.8,1h),4.97(d,j＝2.8,1h),7.26-7.36(m,5h).
工序2
2-{[(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯
在上述工序1的化合物(485mg，1.20mmol)的甲醇(14ml)溶液中，加入50％钯-碳(含水50％，50mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌2小时。用ptfe膜过滤反应混合物中的催化剂，减压浓缩。用硅胶柱层析精制所得到的粗生成物，得到标题化合物359mg(产率95％)。msm/z315[m+h]+。
工序3
1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠
在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(10.0ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(842μl)、三氧化硫-吡啶络合物(273mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入氯仿用水进行分液，用饱和碳酸氢钠水溶液将水层所得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-1-甲基肼羧酸叔丁酯吡啶鎓中和，用十八烷基硅胶柱层析精制，得到标题化合物114mg(产率23％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.47(s,9h),1.84(m,1h),1.96-2.04(m,1h),2.11-2.15(m,1h),2.23-2.28(m,1h),3.11(s,3h),3.18(d,j＝3.0,1h),3.41(d,j＝2.7,1h),4.15(d,j＝1.9,1h),4.25(brs,1h)；msm/z393[m-na]-.
实施例19
(2sr,5rs)-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
将实施例18的1-甲基-2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠(100mg，0.24mmol)用三氟乙酸脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物41mg(产率58％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.71(m,1h),1.74-1.84(m,1h),1.90-1.96(m,1h),2.00-2.06(m,1h),3.40(s,3h),2.95(d,j＝3.0,1h),3.15(d,j＝3.0,1h),3.89(d,j＝1.6,1h),4.04(brs,1h),msm/z293[m-h]-.
实施例20
(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2sr,5rs)-6-苄氧基-n’,n’-二甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例18相同的方法，由(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.72mmol)和1,1-二甲基肼(48mg)，得到标题化合物150mg(产率65％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.53(m,1h),1.75-1.88(m,2h),2.21-2.27(m,1h),2.46(s,6h),2.61(d,j＝2.6,1h),2.89(d,j＝2.6,1h),3.19-3.21(m,1h),3.75(d,j＝1.9,1h),4.78(d,j＝2.9,1h),4.92(d,j＝2.9,1h),7.16-7.31(m,5h).
工序2
(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到标题化合物101mg(产率94％)。msm/z229[m+h]+。
工序3
(2sr,5rs)-n’,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例18的相同方法，将由上述工序2的全量的化合物得到的(2sr,5rs)-n,n’-二甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物65mg(产率44％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.80-1.98(m,2h),2.07-2.20(m,2h),2.59(s,6h),3.11(d,j＝3.0,1h),3.33(d,j＝3.0,1h),4.01(d,j＝1.3,1h),4.22(brs,1h)；msm/z307[m-na]-.
实施例21
(2s,5r)-n’-乙酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-n’-乙酰基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在实施例9或16的羧酸(6b，2.37g，8.57mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(1.39ml)、氯甲酸异丁酯(1.32ml)，在0℃下搅拌20分钟。在0℃下在反应溶液中加入乙酰肼(807mg)，在室温下搅拌40分钟后，减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析精制(己烷/乙酸己酯＝9/1)，得到标题化合物2.61g(产率92％)。
[α]d20+92.3°(c0.65,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.70(m,1h),1.90-2.15(m,2h),2.06(s,3h),2.30-2.39(m,1h),3.08(brd,j＝12.0hz,1h),3.13(d,j＝12.0hz,1h),3.31-3.37(m,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.50(m,5h),7.72(brs,1h),8.55(brs,1h)；msm/z333[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n’-乙酰基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
使上述工序1的化合物(2.48g，7.46mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，313mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌40分钟。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物1.88g(定量)。
[α]d20-30.5°(c0.59,meoh)；1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.79(m,1h),1.87-2.11(m,2h),2.00(s,3h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.15(brd,j＝12.0hz,1h),3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.95(d,j＝7.2hz,1h)；msm/z243[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n’-乙酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
在上述工序2的化合物(1.87g，7.71mmol)的吡啶(35ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶络合物(5.51g)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷、过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，浓缩干燥固化。将混合物加入饱和磷酸二氢钠水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯清洗后，加入四丁基硫酸氢铵(3.17g)和乙酸乙酯，搅拌10分钟后进行分层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，减压浓缩。用硅胶柱层析将所得到的残渣精制(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺＝49/49/2)，得到(2s,5r)-n’-乙酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼四丁基铵3.27g。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.3hz,12h),1.45(sex,j＝7.3hz,8h),1.60-1.82(m,9h),1.86-1.98(m,1h),2.08(s,3h),2.13-2.24(m,1h),2.35(brdd,j＝15.2,6.8hz,1h),3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.40(m,8h),3.37(brd,j＝12.0hz,1h),4.00(d,j＝7.6hz,1h),4.34(brs,1h),7.92(brs,1h),8.62(brs,1h)；msm/z323[m-bu4n+2h]+.
将上述四丁基铵盐进行dowex(na型)处理，进行十八烷基硅胶柱层析(水)，得到标题化合物1.73g(产率65％)。
[α]d21-44.9°(c0.55,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.75(m,1h),1.75-1.91(m,1h),1.91-2.02(m,1h),1.95(s,3h),2.05-2.14(m,1h),3.09(d,j＝12.6hz,1h),3.23(brd,j＝12.6hz,1h),4.05(brd,j＝7.2hz,1h),4.09(brdd,j＝5.8,3.0hz,1h)；msm/z323[m-na+2h]+；na含量8.2％.
实施例22
(2s,5r)-7-氧代-n’-丙酰基-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-丙酰基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在实施例9或16的羧酸(6b，354mg，1.28mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.216ml)、氯甲酸异丁酯(208μl)，在0℃下搅拌15分钟。在0℃下在反应溶液中加入丙酰肼(161mg，通过与参考例3和参考例6相同的方法调制)的四氢呋喃(3ml)溶液，在室温下搅拌1小时后，减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析精制(己烷/乙酸己酯＝1/1至0/1)，得到标题化合物425mg(产率96％)。
[α]d21+95.6°(c0.46,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.20(t,j＝7.6hz,3h),1.56-1.66(m,1h),1.91-2.05(m,2h),2.25-2.40(m,3h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.29-3.34(m,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.46(m,5h),7.58(brd,j＝3.0hz,1h),8.50(brd,j＝3.0hz,1h)；msm/z347[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-丙酰基-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
使上述工序1的化合物(417mg，1.20mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，110mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌50分钟。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物297mg(产率96％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.17(t,j＝7.6hz,3h),1.69-1.79(m,1h),1.88-1.99(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.24-2.32(m,1h),2.28(q,j＝7.6hz,2h),3.16(brd,j＝11.6hz,1h),3.26(d,j＝11.6hz,1h),3.68-3.72(m,1h),3.95(d,j＝7.6hz,1h)；msm/z257[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-丙酰基-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
在上述工序2的化合物(296mg，1.15mmol)的吡啶(7.5ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶络合物(843mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷、过滤，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-丙酰基-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用半饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物357mg(产率86％)。
[α]d21-46.7°(c0.28,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.02(t,j＝7.6hz,3h),1.64-1.76(m,1h),1.78-1.90(m,1h),1.93-2.02(m,1h),2.10(brdd,j＝15.6,7.2hz,1h),2.22(q,j＝7.6hz,2h),3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),4.04(d,j＝7.2hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z337[m-na+2h]+.
实施例23
(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，363mg，1.31mmol)和异丁肼(190mg)得到标题化合物440mg(产率93％)。
[α]d20+86.6°(c0.50,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.21(d,j＝6.8hz,3h),1.23(d,j＝6.8hz,3h),1.55-1.63(m,1h),1.91-2.07(m,2h),2.30-2.38(m,1h),2.48(sep,j＝6.8hz,1h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.28-3.32(m,1h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.53(m,6h),8.47(brd,j＝3.6hz,1h)；msm/z361[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(426mg，1.18mmol)，得到标题化合物308mg(产率97％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.16(d,j＝7.0hz,3h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.70-1.79(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.53(sep,j＝7.0hz,1h),3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.27(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.94(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z271[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(303mg，1.12mmol)，得到(2s,5r)-n’-(2-甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物261mg(产率62％)。
[α]d20-40.3°(c0.94,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.01(d,j＝6.8hz,6h),1.62-1.73(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.91-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.6,6.8hz,1h),2.46(sep,j＝6.8hz,1h),3.09(d,j＝12.4hz,1h),3.21(brd,j＝12.4hz,1h),4.03(d,j＝7.6hz,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z351[m-na+2h]+.
实施例24
(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例18的相同方法，由实施例9或16的羧酸(6b，400mg，1.44mmol)和2,2-二甲基丙酰肼(185mg，1.59mmol)得到标题化合物506mg(产率93％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.14(s,9h),1.49-1.54(m,1h),1.77-1.88(m,2h),2.14-2.19(m,1h),2.93(d,j＝2.9,1h),3.11(d,j＝2.9,1h),3.18(brs,1h),3.85(d,j＝1.8,1h),4.78(d,j＝2.8,1h),4.92(d,j＝2.8,1h),7.18-7.31(m,5h),8.51(s,1h),5.52(s,1h)；msm/z375[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物，得到标题化合物(定量)。
工序3
(2s,5r)-n’-(2,2-二甲基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物404mg(产率77％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.09(s,3h),1.10(s,3h),1.11(d,j＝0.2,3h),1.67-1.73(m,1h),1.74-1.88(m,1h),1.95-1.99(m,1h),2.08-2.14(m,1h),3.14(d,j＝3.1,1h),3.22(d,j＝3.2,1h),3.70(d,j＝0.6,1h),4.04(d,j＝1.9,1h),4.10(d,j＝0.7,1h)；msm/z365[m-na+2h]+,363[m-na]-.
实施例25
(2sr,5rs)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2sr,5rs)-n’-乙酰基-6-苄氧基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(148mg，0.536mmol)和n-甲基乙酰肼(64.08mg，由甲基肼与乙酸酐调制)，得到标题化合物221mg(产率88％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.59-1.73(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.02(s,1.8h),2.17(s,1.2h),2.31-2.39(m,1h),2.69(d,j＝11.6hz,0.6h),3.07(brd,j＝11.6hz,0.4h),3.11-3.38(m,2h),3.13(s,1.8h),3.30(s,1.2h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.06(d,j＝11.6hz,0.4h),5.07(d,j＝11.2hz,0.6h),7.31-7.53(m,5h),8.49(brs,0.4h),8.58(brs,0.6h)；msm/z347[m+h]+.
工序2
(2sr,5rs)-n’-乙酰基-6-羟基-n’-甲基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(216mg，0.624mmol)，得到标题化合物156mg(产率98％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.83(m,1h),1.89-2.04(m,1h),2.01(s,2.5h),2.06-2.14(m,1h),2.17(s,0.5h),2.22-2.32(m,1h),2.96(d,j＝11.6hz,0.8h),3.06-3.24(m,1.2h),3.11(s,2.5h),3.28(s,0.5h),3.68-3.74(m,1h),3.96(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z257[m+h]+.
工序3
(2sr,5rs)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(150mg，0.585mmol)，得到(2sr,5rs)-n’-乙酰基-n’-甲基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用碳酸氢钠水溶液中和后，用ダイヤイオンhp21(三菱化学)柱层析精制后，得到标题化合物148mg(产率71％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.80(m,1h),1.80-2.04(m,2h),1.93(s,2.4h),2.05-2.16(m,1h),2.09(s,0.6h),2.98(d,j＝12.0hz,0.8h),3.00(s,2.4h),3.11(d,j＝12.0hz,0.2h),3.18(s,0.6h),3.20(brd,j＝12.0hz,0.2h),3.28(brd,j＝12.0hz,0.8h),4.01-4.15(m,2h)；msm/z337[m-na+2h]+.
实施例26
(2sr,5rs)-n’-(氨基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
[2-(2-{[(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
在(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(153mg，0.554mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中，在冰冷下加入三乙基胺(0.232ml)、氯甲酸异丁酯(89.1μl)，在0℃下搅拌45分钟。在0℃下在反应溶液中加入2-肼基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(129mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)的四氢呋喃(3ml)溶液，在室温下搅拌2.5小时后，减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱层析精制(己烷/乙酸己酯＝7/3至0/10)，得到标题化合物179mg(产率72％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.57-1.70(m,1h),1.91-2.06(m,2h),2.28-2.38(m,1h),3.07(brd,j＝12.0hz,1h),3.12(d,j＝12.0hz,1h),3.29-3.34(m,1h),3.88(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),3.92(dd,j＝16.3,6.1hz,1h),4.02(brd,j＝7.2hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.05(d,j＝11.2hz,1h),5.24(brt,j＝6.1hz,1h),7.34-7.46(m,5h),8.42(brs,1h),8.53(brs,1h)；msm/z448[m+h]+.
工序2
[2-(2-{[(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
使上述工序1的化合物(176mg，0.394mmol)溶解在甲醇(4ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，42.4mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌40分钟。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物140mg(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.69-1.79(m,1h),1.87-2.00(m,1h),2.01-2.11(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.67-3.73(m,1h),3.81(s,2h),3.95(brd,j＝7.2hz,1h)；msm/z358[m+h]+.
工序3
(2sr,5rs)-n’-(氨基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在上述工序2的化合物(137mg，0.382mmol)的吡啶(4ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶络合物(276mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，得到[2-(2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓405mg。msm/z438[m-c5h5n+h]+。
将该吡啶鎓盐全部溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1.7ml)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，用二乙基醚清洗所得到的残渣后，用碳酸氢钠调整至ph7，冻干。用セパビーズsp207(三菱化学)精制所得到的粗精制物(乙腈/水＝0/100-10/90)，冻干后，得到标题化合物42.6mg(2工序产率33％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.74(m,1h),1.78-1.89(m,1h),1.92-2.02(m,1h),2.05-2.14(m,1h),3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.23(brd,j＝12.4hz,1h),4.06(brd,j＝6.4hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z338[m+h]+.
实施例27
(2s,5r)-n’-(3-氨基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
[3-(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
在实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)的二氯甲烷(14.1ml)溶液中，加入三乙基胺(393μl)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(406mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(324.6mg)、(3-肼基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(430.8mg，通过与参考例2的相同方法调制)，在室温下搅拌一整夜。将反应液减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱层析精制(乙酸己酯)，得到标题化合物347.3mg(产率53.3％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.32(s,9h),1.55-1.63(m,1h),1.75-1.91(m,2h),2.11-2.17(m,1h),2.31-2.34(t,j＝6.4hz,2h),2.92-2.95(brd,j＝11.6hz,1h),3.09-3.12(d,j＝11.6hz,1h),3.20-3.26(t,j＝6.4hz,2h),3.47(brs,1h),3.86-3.88(d,j＝7.6hz,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.31(m,3h),7.35-7.38(m,2h)；msm/z462[m+h]+.
工序2
[3-(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
使上述工序1的全量的化合物溶解在甲醇(7.5ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，69mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物(定量)。
工序3
(2s,5r)-n’-(3-氨基丙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在上述工序2的全量的化合物的吡啶(7.5ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶络合物(598.4mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，得到[3-(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。msm/z450[m-c5h5n-h]+。
使上述吡啶盐全部通过三氟乙酸脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物191mg(产率72.3％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-1.70(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-1.95(m,1h),2.04-2.09(m,1h),2.60-2.63(t,j＝6.8hz,2h),3.04-3.07(d,j＝12.0hz,1h),3.13-3.16(t,j＝6.8hz,2h),3.18-3.22(d,j＝11.6hz,1h),4.02-4.03(d,j＝7.2hz,1h),4.06(brs,1h)；msm/z352[m+h]+.
实施例28
(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙酰基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(4-(2-肼基-2-氧代乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(682.6mg，通过与参考例5和参考例6相同方法调制)，得到标题化合物550.8mg(产率74.6％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.56-1.64(m,1h),1.86-1.97(m,2h),2.27-2.33(m,1h),3.03-3.06(brd,j＝11.6hz,1h),3.12-3.15(d,j＝11.6hz,1h),3.27(brs,1h),3.75(s,2h),3.96-3.98(d,j＝6.8hz,1h),4.87-4.89(d,j＝11.2hz,1h),5.01-5.04(d,j＝11.6hz,1h),6.47(s,1h),7.21-7.24(brd,j＝10.8hz,2h),7.32-7.49(m.7h),8.47(brs,1h)；msm/z524[m+h]+.
工序2
{4-[2-(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物425mg(产率93.2％)。msm/z434[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-[(4-氨基苯基)乙酰基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的化合物的全量，得到{4-[2(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z512[m-bu4n]+。
通过三氟乙酸使该四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物226mg(产率55.8％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.61-1.69(m,1h),1.74-1.84(m,1h),1.90-1.94(m,1h),2.03-2.08(m,1h),3.03-3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.16-3.19(d,j＝12.0hz,1h),3.43(brs,2h),3.99-4.01(d,j＝7.6hz,1h),4.05(brs,1h),6.67-6.69(d,j＝8.4hz,1h),7.00-7.02(d,j＝8.4hz,1h)；msm/z412[m-h]-.
实施例29
(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和2-甲氧基乙酰肼(220.7mg)，得到标题化合物397.1mg(产率77.7％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.59(m,1h),1.85-1.94(m,2h),2.26-2.33(m,1h),3.01-3.04(brd,j＝12.4hz,1h),3.06-3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.24(s,1h),3.39(s,3h),3.97-4.00(m.3h),4.83-4.86(d,j＝11.6hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.6hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.22(m,1h),8.44(m,1h)；msm/z363[m+h]+
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z273[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(甲氧基乙酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用碳酸氢钠水溶液中和后，用セパビーズsp207(三菱化学)柱层析精制后，得到标题化合物134.4mg(产率32.7％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.77-1.87(m,1h),1.93-1.96(m,1h),2.05-2.11(m,1h),3.06-3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.8hz,1h),3.31(s,3h),3.97-4.04(m.3h),4.07(s,1h)；msm/z353[m-na+2h]+.
实施例30
(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(100.0mg，0.36mmol)、苯甲肼(54.2mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中，加入三乙基胺(231μl)、碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(138.7mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层后浓缩。将所得到的粗生成物用硅胶柱层析精制，得到标题化合物123.0mg(产率86％)。msm/z395[m+h]+。
工序2
(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在上述工序1的全量的化合物的甲醇(3ml)溶液中，加入50％钯-碳(含水50％，20mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。用ptfe膜过滤反应混合物中的催化剂，并进行减压浓缩。得到的粗生成物用硅胶柱层析精制，得到标题化合物30mg(产率32％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.76-1.80(m,1h),1.94-2.00(m,1h),2.29-2.31(m,1h),3.20-3.38(m,1h),3.73(brs,1h),4.02(d,j＝1.9,1h),7.47-7.90(m,1h)；m/z305[m+h]+.
工序3
(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(2.0ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(145μl)、三氧化硫-吡啶络合物(63mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入氯仿并用水进行分液，将水层减压浓缩至1ml，用十八烷基硅胶柱层析精制。用dowex-na型将所得到的(2sr,5rs)-n’-苯甲酰基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓进行盐交换，得到标题化合物14mg(产率37％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.73-1.75(m,1h),1.82-1.95(m,1h),2.10-2.15(m,1h),3.16(d,j＝3.2,1h),3.26(d,j＝3.0,1h),4.09(m,2h),7.39-7.54(m,5h)；msm/z385[m-na+2h]+.
实施例31
(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
{4-[2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(4-(肼羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(653mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物689.5mg(产率96.0％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.52(s,9h),1.68-1.75(m,1h),1.89-2.00(m,2h),2.24-2.30(m,1h),3.07-3.10(d,j＝10.8hz,1h),3.30(m,1h),3.58(brs,1h),4.02-4.04(d,j＝7.6hz,1h),4.93-4.59(d,j＝11.6hz,1h),5.00-5.03(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.41(m,3h),7.46-7.48(m,2h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h)；msm/z510[m+h]+.
工序2
{4-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z420[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-(4-氨基苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]苯基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z498[m-bu4n]-。
通过三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物127.4mg(产率23.6％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.08-2.13(m,1h),3.14-3.17(d,j＝12.0hz,1h),3.26-3.26(d,j＝12.0hz,1h),4.07(m,2h),6.69-6.71(d,j＝8.4hz,2h),7.52-7.54(d,j＝8.4hz,2h)；msm/z400[m+h]+.
实施例32
(2sr,5rs)-n’-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
{4-[(2-{[(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(200mg，0.724mmol)和4-(肼羰基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(226mg，通过与参考例5和参例6相同的方法调制)，得到标题化合物288.7mg(产率76.1％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.49(s,9h),1.62(m,1h),1.95-2.05(m,2h),2.34-2.39(m,1h),3.14(brd,j＝11.6hz,1h),3.20(d,j＝11.6hz,1h),3.34(s,1h),4.07(d,j＝6.8hz,1h),4.36(brd,j＝5.6hz,2h),4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.52(m,7h),7.83(d,j＝8.4hz,2h)；msm/z524[m+h]+.
工序2
{4-[(2-{[(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛基-2基]羰基}肼基]羰基]苯甲基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物216.1mg(产率90.4％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.74-1.82(m,1h),1.91-2.03(m,1h),2.09-2.20(m,1h),2.29-2.34(m,1h),3.20-3.30(m,2h),3.74(s,1h),4.02(d,j＝7.6hz,1h),4.29(brs,2h),7.39(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.0hz,2h).
工序3
(2sr,5rs)-n’-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{4-[(2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基]羰基}苯甲基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.29(s,9h),1.74-1.76(m,1h),1.81-1.89(m,1h),1.96-1.91(m,1h),2.11-2.15(m,1h),3.18(d,j＝12.8hz,1h),3.27(d,j＝12.8hz,1h),3.59(s,1h),4.12(d,j＝4.4hz,1h),4.19(brs,2h),7.32(d,j＝7.6hz,2h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.91-8.63(m,5h).
通过三氟乙酸将上述吡啶鎓盐全部脱保护，用ダイヤイオンhp21(三菱化学)精制后，得到标题化合物100.3mg(产率48.7％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.80-1.88(m,1h),1.94-2.00(m,1h),2.08(m,1h),2.24-2.28(m,1h),3.30(d,j＝12.4hz,1h),3.40(d,j＝12.0hz,1h),4.20-4.24(m,4h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.93(d,j＝8.0hz,2h)；msm/z414[m+h]+.
实施例33
(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(164mg，0.594mmol)和1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(101mg)，得到标题化合物128mg(产率60％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.70(m,1h),1.88-2.22(m,4h),2.30-2.52(m,3h),3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.30-3.35(m,1h),3.46(ddd,j＝8.5,8.5,4.8hz,1h),3.73(q,j＝7.7hz,1h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.46(m,5h),8.34(brs,1h)；msm/z359[m+h]+.
工序2
(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(126mg，0.352mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.80(m,1h),1.88-2.00(m,1h),2.02-2.19(m,3h),2.27(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.40-2.47(m,2h),3.16(brd,j＝11.6hz,1h),3.21(d,j＝11.6hz,1h),3.52-3.65(m,2h),3.68-3.73(m,1h),3.96(d,j＝7.6hz,1h)；msm/z269[m+h]+.
工序3
(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
在上述工序2的全量的化合物的吡啶(3.5ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶络合物(248mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，得到(2sr,5rs)-7-氧代-n-(2-氧代吡咯烷-1-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓178mg。msm/z349[m-c5h5nh]+。
将上述全部吡啶鎓盐加入水、饱和碳酸氢钠水溶液使ph为7，冻干。将所得到的粗精制物用ダイヤイオンhp21(三菱化学)精制(乙腈/水＝100/0-90/10)，冻干后，得到标题化合物103mg(2工序产率79％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.74(m,1h),1.77-1.89(m,1h),1.92-2.14(m,2h),2.03(qui,j＝7.6hz,2h),2.38(t,j＝7.6hz,2h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),3.49(t,j＝7.6hz,2h),4.05(brd,j＝6.8hz,1h),4.08(brdd,j＝5.8,3.0hz,1h)；msm/z349[m-na+2h]+.
实施例34
(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和参考例2记载的四氢-2h-吡喃-4-碳酰肼(952mg)，得到标题化合物309.8mg(产率54.5％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.69-2.00(m,7h),2.20-2.25(m,1h),2.49-2.57(m,1h),3.02(brd,j＝12.0hz,1h),3.20(d,j＝12.0hz,1h),3.41-3.47(m.2h),3.56(s,1h),3.94-3.97(m,3h),4.91-4.94(d,j＝11.2hz,1h),4.98-5.01(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.47(m,5h)；msm/z403[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z313[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n’-(四氢-2h-吡喃-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠中和后，用セパビーズsp207(三菱化学)柱层析精制后，得到标题化合物198.9mg(产率62.4％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.57-1.66(m,5h),1.76-1.86(m,1h),1.93(m,1h),2.05-2.09(m,1h),2.52-2.56(m,1h),3.07-3.10(brd,j＝12.0hz,1h),3.20-3.23(d,j＝12.0hz,1h),3.36-3.41(m.2h),3.86-3.89(d,j＝10.0hz,2h),4.02-4.04(j＝7.6hz,1h),4.07(s,1h)；msm/z393[m-na+2h]+.
实施例35
(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
4-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)羰基]肼基]羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(642mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物552.7mg(产率78.1％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.42(s,9h),1.60-1.71(m,3h),1.77-1.92(m,2h),1.96-2.02(m,2h),2.28-2.36(m,2h),2.72-2.78(dd,j＝12hz,2h),3.06-3.09(brd,j＝12.0hz,1h),3.14-3.17(d,j＝11.6hz,1h),3.28(brs,1h),4.00-4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.07-4.12(dd,j＝14.4hz,2h),4.87-4.90(d,11.2hz,1h),5.02-5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.23-7.41(m,5h),7.57(brs,1h),8.58(brs,1h)；msm/z502[m+h]+.
工序2
4-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物423.8mg(产率93.6％)。msm/z412[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-(哌啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例26相同的方法，由工序2的全量的化合物，得到4-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓(定量)。msm/z492[m-c5h5nh]+。
通过三氟乙酸将该吡啶鎓盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物150mg(产率37.2％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-2.10(m,8h),2.57-2.63(m,1h),2.91-2.96(dd,j＝11.6,12.8hz,2h),3.05-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.33-3.36(d,j＝13.2hz,2h),4.01-4.03(d,j＝7.6hz,1h),4.07(brs,1h)；msm/z392[m+h]+.
实施例36
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(634mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物567mg(产率80％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.35-1.72(m,6h),1.49(s,9h),1.90-2.10(m,2h),2.16-2.40(m,2h),2.98-3.37(m,5h),3.96-4.08(m,2h),4.85(brs,1h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.33-7.47(m,5h),8.30(brs,1h)；msm/z502[m+h]+.
工序2
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z410[m-h]-。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
在上述工序2的全量的化合物的吡啶(11.3ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶络合物(899mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入吡啶，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，浓缩干燥固化。加入饱和磷酸二氢钠水溶液(15ml)，用乙酸乙酯清洗水层后，加入四丁基硫酸氢铵(421mg)和乙酸乙酯(30ml)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取水层，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.30-1.75(m,23h),1.44(s,9h),1.84-1.98(m,2h),2.13-2.42(m,2h),2.97-3.12(m,1h),3.20-3.46(m,10h),3.80-4.15(m,2h),4.36(brs,1h),4.86(brs,1h),8.43(brs,1h)；msm/z490[m-bu4n]-.
将上述四丁基铵盐全部溶解于二氯甲烷(5.7ml)中，冰冷下加入三氟乙酸(5.7ml)，在0℃下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用二乙基醚清洗所得到的残渣后，用碳酸氢钠水溶液调整至ph7，进行十八烷基硅胶柱层析精制(水)，冻干后，得到标题化合物104mg(3工序产率23％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.42-2.17(m,10h),2.83-2.97(m,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.23(brd,j＝12.0hz,1h),3.34(brd,j＝12.0hz,1h),3.81(dd,j＝12.0,3.0hz,1h),3.99-4.13(m,2h)；msm/z392[m+h]+.
实施例37
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(630mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制；氢化)，得到标题化合物648mg(产率92％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.35-1.72(m,6h),1.49(s,9h),1.90-2.06(m,2h),2.15-2.40(m,2h),2.80-3.32(m,5h),3.94-4.07(m,2h),4.86(brs,1h),4.92(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.45(m,5h),8.40(brs,1h)；msm/z502[m+h]+.
工序2
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.35-1.60(m,2h),1.46(s,9h),1.60-1.82(m,4h),1.87-2.15(m,2h),2.17-2.34(m,2h),3.10-3.20(m,2h),3.24-3.36(m,2h),3.67-3.73(m,1h),3.91-4.05(m,2h)；msm/z412[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-哌啶-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z490[m-bu4n]-。
通过三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物158.8mg(3工序产率31％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.42-1.88(m,7h),1.91-2.01(m,1h),2.03-2.17(m,2h),2.88-2.98(m,1h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.22(brd,j＝12.0hz,1h),3.35(brd,j＝12.8hz,1h),3.89(dd,j＝12.0,3.2hz,1h),3.99-4.13(m,2h)；msm/z392[m+h]+.
实施例38
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和参考例6记载的(s)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(573mg)，得到标题化合物555mg(产率80.1％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41(s,9h),1.70-1.73(m,1h),1.86-2.09(m,5h),2.13-2.28(m,2h),3.01-3.04(brd,j＝11.6hz,1h),3.15-3.21(t,j＝11.6hz,1h),3.31-3.40(m,1h),3.48-3.56(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.23-4.26(d,j＝7.2hz,1h),4.91-4.94(d,j＝11.6hz,1h),4.98-5.01(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.40(m,3h),7.45-7.47(m,2h)；msm/z488[m+h]+.
工序2
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.41(s,9h),1.70-1.75(m,1h),1.82-2.04(m,5h),2.18-2.27(m,2h),3.09-3.21(m,2h),3.32-3.37(m,1h),3.46-3.51(m,1h),3.65(brs,1h),3.89-3.91(d,j7.6hz,1h),4.20-4.23(m,1h)；msm/z398[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2s)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵782.1mg(产率96.3％)。msm/z476[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将该四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物143.8mg(产率35.2％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.85(m,6h),2.04-2.16(m,2h),2.99-3.30(m,4h),3.87-4.18(m,3h)；msm/z378[m+h]+.
实施例39
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(573mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物624.3mg(产率90.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.40(s,9h),1.52-1.57(m,1h),1.81-1.97(m,5h),2.25-2.56(m,2h),3.01-3.07(m,2h),3.17(brs,1h),3.17-3.42(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.30(m,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.37(brs,1h),8.94(brs,1h)；msm/z488[m+h]+.
工序2
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.40(s,9h),1.52-1.57(m,1h),1.81-1.97(m,5h),2.25-2.56(m,2h),3.01-3.07(m,2h),3.17(brs,1h),3.17-3.42(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),4.30(m,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.97-5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.27-7.37(m,5h),8.37(brs,1h),8.94(brs,1h)；msm/z398[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-[(2r)-吡咯烷-2-基羰基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)后。用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶层析精制后，得到标题化合物132.5mg(产率27.4％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.68-1.71(m,1h),1.76-1.88(m,4h),1.92(m,1h),2.04-2.18(m,2h),2.99-3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.04-3.21(m,3h),3.92-4.00(m,2h),4.06(brs,1h)；msm/z378[m+h]+.
实施例40
(2s,5r)-n’-{[(2s,2r)-4-环丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
工序1
(2s,4r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-4-环丙基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(2s,4r)-4-(环丙基甲基)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(595mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物707.6mg(产率90.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.01(m,2h),0.40-0.42(m,2h),0.66(m,1h),1.18-1.68(m,8h),1.46(s,9h),1.82-2.17(m,2h),2.30-2.34(m,1h),3.10-3.18(m,2h),3.29-3.33(m,2h),3.65(m,1h),4.01-4.02(d,j＝7.2hz,1h),4.40-4.44(m,1h),4.89-4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.04-5.07(d,j＝11.2hz,1h),7.26-7.44(m,5h),8.02(brs,1h),8.39(brs,1h)；msm/z556[m+h]+.
工序2
(2s,4r)-4-环丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:0.01(m,2h),0.38(m,2h),0.67(m,1h),1.21-1.24(m,2h),1.42(s,9h),1.70-1.94(m,6h),2.06-2.10(m,2h),2.19-2.25(m,1h),3.10-3.26(m,4h),3.66(m,1h),3.90-3.92(d,j＝7.2hz,1h),4.25(m,1h)；msm/z466[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n’-{[(2s,4r)-4-环丙基甲基哌啶-2-基]羰基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,4r)-4-环丙基甲基-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵993.5mg(产率98.9％)。msm/z544[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物221.9mg(产率39.5％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:0.01(m,2h),0.37-0.42(m,2h),0.66-0.70(m,1h),1.18-1.22(m,2h),1.31-1.41(m,1h),1.42-1.52(dd,j＝13.2hz,1h),1.73-2.06(m,5h),2.15-2.20(m,1h),2.32-2.35(m,1h),3.01-3.05(td,j＝2.8,13.2hz,1h),3.13-3.16(d,j＝12.0hz,1h),3.30-3.33(d,j＝12.4hz,1h),3.46-3.49(d,j＝13.2hz,1h),3.98-4.02(dd,2.8,12.8hz,1h),4.12-4.14(d,8.8hz,1h),4.18(brs,1h)；msm/z446[m+h]+.
实施例41
(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-(肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，通过与参考例5和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物643.5mg(产率90.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50(s,9h),1.57-1.66(m,1h),1.89-2.02(m,2h),2.21-2.31(m,3h),2.42-2.49(m,1h),2.72-2.81(m,1h),3.06(m,2h),3.29(brs,1h),4.01-4.02(d,j＝6.8hz,1h),4.59-4.62(m,1h),4.87-4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.41(m,5h),8.25(brs,1h),8.52(brs,1h)；msm/z502[m+h]+.
工序2
(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)，
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.45(s,9h),1.76(m,1h),1.88-1.99(m,1h),2.05-2.19(m,2h),2.22-2.26(m,1h),2.34-2.50(m,2h),2.58-2.68(m,1h),3.12-3.16(brd,j＝12.4hz,1h),3.20-3.37(d,j＝12.0hz,1h),3.70(brs,1h),3.94-3.96(d,j＝7.6hz,1h),4.66-4.69(d,j＝9.2hz,1h)；msm/z412[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2s)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。用三氟乙酸将该四丁基铵盐全部脱保护，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物292.6mg(产率55.9％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.70(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-2.10(m,3h),2.23-2.49(m,3h),3.06-3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),4.02-4.04(d,j＝11.2hz,1h),4.07(brs,1h),4.27-4.30(dd,j＝5.2,8.8hz,1h)；msm/z392[m-na+2h]+.
实施例42
(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-2-(肼羰基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(730mg，由参考例4记载的化合物通过与参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物431.2mg(产率60.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.56(m,1h),1.81-1.91(m,2h),2.14-2.28(m,3h),2.34-2.44(m,1h),2.64-2.73(m,1h),3.00-3.17(m,2h),3.20(s,1h),3.92-3.94(d,j＝7.2hz,1h),4.51-4.53(d,j＝5.6hz,1h),4.82-4.85(d,j＝11.2hz,1h),4.96-4.99(d,j＝11.6hz,1h),7.29-7.36(m,5h),8.13(brs,1h),8.43(brs,1h)；msm/z502[m+h]+.
工序2
(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z412[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-{[(2r)-5-氧代吡咯烷-2-基]羰基}-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-[(2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z490[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将该四丁基铵盐全部脱保护，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物179.5mg(产率50.5％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.71(m,1h),1.78-1.86(m,1h),1.92-2.16(m,3h),2.26-2.45(m,3h),3.04-3.07(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(brd,j＝12.0hz,1h),4.01-4.03(d,j＝8.4hz,1h),4.06(brs,1h),4.22-4.28(dd,j＝4.8,8.8hz,1h)；msm/z392[m-na+2h]+.
实施例43
(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和呋喃-2-碳酰肼(390mg，由参考例3记载的化合物通过与参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物291.8mg(产率37.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.65(m,1h),1.89-2.02(m,2h),2.33-2.38(m,1h),3.10-3.13(d,j＝11.6hz,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.31(s,1h),4.07-4.12(m,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.50-6.52(dd,j＝1.6,3.2hz,1h),7.17(d,j＝3.2hz,1h),7.32-7.43(m,5h),7.47(d,j＝1.6hz,1h),8.41(m,1h),8.62(m,1h)；msm/z385[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z295[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(呋喃-2-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物54.8mg(产率18.2％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.74(m,1h),1.80-1.97(m,2h),2.08-2.17(m,1h),3.11-3.14(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.26(d,j＝12.4hz,1h),4.09(m,2h),6.51(d,j＝3.6hz,1h),7.13(d,j＝3.6hz,1h),7.58(s,1h)；msm/z375[m-na+2h]+.
实施例44
(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和噁唑-4-碳酰肼(613mg，通过与参考例2相同的方法调制)，得到标题化合物335.2mg(产率61.7％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.63-1.65(m,1h),1.80-2.00(m,2h),2.29-2.37(m,1h),3.08-3.11(brd,j＝13.2hz,1h),3.15-3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.30(brs,1h),4.07-4.08(d,j＝7.2hz,1h),4.87-4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.42(m,5h),7.88(s,1h),8.25(s,1h),8.61(brs,1h),8.73(brs,1h)；msm/z386[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z296[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(1,3-噁唑-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物195mg(产率56.5％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.70-1.73(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.06-2.14(m,1h),3.09-3.12(d,j＝12.0hz,1h),3.18-3.24(brd,j＝12.8hz,1h),4.04-4.06(d,j＝7.6hz,1h),4.08-4.09(m,1h),8.05(s,1h),8.27(s,1h)；msm/z376[m-na+2h]+.
实施例45
(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
使实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)的脱水二氯甲烷(14.1ml)溶液在氩气氛围下冷却至0℃，以不超过0℃的方式缓缓滴加氯甲酸异丁酯(231.1mg)。接着，以不超过0℃的方式缓缓加入三乙基胺(185mg)，搅拌30分钟后，由此，在反应体系内调制混合酸酐。在该反应混合物中缓缓加入烟酸酰肼(580mg)，投入结束后升温至室温，搅拌1小时。将该反应混合物进行0.5m盐酸清洗、饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸镁干燥后，减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-0/1，乙酸乙酯/甲醇＝30/1)，得到无色油状的标题化合物439.5mg(产率78.8％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.68-1.75(m,1h),1.88-2.02(m,2h),2.25-2.30(m,1h),3.08-3.11(d,j＝12.4hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.60(brs,1h),4.03-4.08(d,j＝12.0hz,1h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.00(d,j＝11.2hz,1h),7.33-7.41(m,3h),7.45-7.48(m,2h),7.54-7.58(dd,j＝5.0,8.0hz,1h),8.26-8.29(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),8.71-8.72(dd,j＝1.2,4.8hz,1h),9.00-9.01(dd,j＝0.8,2.0hz,1h)；msm/z396[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
使上述工序1的全量的化合物溶解于甲醇(11ml)中，加入10％钯-碳(含水50％，80mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物319.7mg(产率94.3％)。msm/z306[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
在上述工序2的全量的化合物的吡啶(10.0ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶络合物(796mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中加入甲苯共沸，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-3-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物193.1mg(产率45.6％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.75(m,1h),1.80-1.90(m,1h),1.95-1.99(m,1h),2.06-2.16(m,1h),3.14-3.18(d,j＝12.4hz,1h),3.25-3.28(brd,j＝12.0hz,1h),4.10(m,2h),7.46-7.49(dd,j＝5.2,8.0hz,1h),8.12-8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.58-8.60(d,j＝5.2hz,1h),8.81(s,1h)；msm/z386[m-na+2h]+.
实施例46
(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和异烟酸酰肼(580.1mg，市售品)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(500mhz,cdcl3),δ:1.60(m,1h),1.97-2.04(m,2h),2.34-2.36(m,1h),3.15(m,2h),3.35(brs,1h),4.08-4.12(m,1h),4.92-4.94(d,j＝11.0hz,1h),5.06-5.08(d,j＝11.0hz,1h),7.26-7.46(m,5h),7.67-7.68(m,2h),8.78-8.79(m,2h)；msm/z396[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.69-1.77(m,1h),1.86-1.97(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.19-2.31(m,1h),3.16-3.36(m,2h),3.68(brs,1h),3.97-3.99(d,j＝6.8hz,1h),7.79-7.80(d,j＝6.0hz,2h),8.65-8.65(d,j＝6.4hz,2h)；msm/z306[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n’-(吡啶-4-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物255.9mg(产率44.5％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.86(m,1h),1.93-197(m,1h),2.04-2.14(m,1h),3.12-3.15(d,j＝12.0hz,1h),3.23-3.26(d,j＝6.8hz,1h),4.08-4.10(m,2h),7.72-7.73(d,j＝4.4hz,2h),8.60-8.61(d,j＝5.2hz,2h)；msm/z386[m-na+2h]+.
实施例47
n,n-二甲基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺钠
工序1
2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.44mmol)和n,n-二甲基肼甲酰胺(491mg，通过与参考例3和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物385.2mg(产率73.6％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.61(m,1h),1.90-2.02(m,2h),2.32-2.37(m,1h),2.95(s,6h),3.05-3.08(d,j＝12.8hz,1h),3.25(brs,1h),3.29-3.32(d,j＝12.0hz,1h),3.99-4.01(d,j＝6.8hz,1h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),6.39(brs,1h),7.34-7.41(m,5h),8.24(brs,1h)；msm/z361[m+h]+.
工序2
2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z272[m+h]+。
工序3
n,n-二甲基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二甲基肼甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物305.2mg(产率77.1％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.72(m,1h),1.76-1.87(m,1h),1.93-1.98(m,1h),2.07-2.12(m,1h),2.81(s,6h),3.11-3.14(d,j＝12.4hz,1h),3.20-3.23(d,j＝12.4hz,1h),4.01-4.03(d,j＝11.2hz,1h),4.08-4.09(m,1h)；msm/z352[m-na+2h]+.
实施例48
n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺钠
工序1
2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n,n-二乙基肼甲酰胺
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和n,n-二乙基肼甲酰胺(656mg，通过与参考例3和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物108.6mg(产率19.7％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.16-1.19(t,j＝7.2hz,6h),1.55-1.62(m,1h),1.89-2.05(m,2h),2.24-2.36(m,1h),3.06-3.09(brd,j＝12.4hz,1h),3.18-3.38(m,6h),4.00-4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.04-5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.36(brs,1h),7.24-7.40(m,5h),8.32(brs,1h)；msm/z390[m+h]+.
工序2
n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-肼甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z300[m+h]+。
工序3
n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到n,n-二乙基2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物63.0mg(产率56.4％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:0.97-1.01(t,j＝7.2hz,6h),1.62-1.68(m,1h),1.70-1.85(m,1h),1.92-1.96(m,1h),2.05-2.11(m,1h),3.09-3.22(m,6h),3.99-4.01(d,j＝7.8hz,1h),4.06(brs,1h)；msm/z380[m-na+2h]+.
实施例49
2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺钠
工序1
2-{[(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺
通过与实施例30相同的方法，通过(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(100mg，0.36mmol)与n-苯基肼甲酰胺(60mg)，得到标题化合物134mg(产率94％)。msm/z410[m+h]+。
工序2
2-{[(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到标题化合物35mg(产率33％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.76-1.82(m,h),1.91-1.98(m,h),2.04-2.08(m,1h),2.25-2.31(m,1h),3.17(d,j＝3.0,1h),3.25(d,j＝3.0,1h),3.70(br.s,1h),4.00(d,j＝1.8,1h),7.00(dd,j＝2.1,2.2,1h),7.23-7.28(m,1h),7.39-7.42(m,1h)；m/z320[m+h]+.
工序3
2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺钠
通过与实施例30相同的方法，将由上述工序2的化合物(30mg，0.10mmol)得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}-n-苯基肼甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物19mg(产率43％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.73(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-1.97(m,1h),2.06-2.12(m,1h),3.08(d,j＝3.0,1h),3.22(d,j＝3.2,1h),4.06(m,2h),7.18-7.27(m,5h)；msm/z400[m-na+2h]+.
实施例50
(2s,5r)-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和吗啉-4-碳酰肼(584.3mg，通过与参考例3和参考例6相同的方法调制)，得到标题化合物323mg(产率56.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.58-1.65(m,1h),1.91-2.02(m,2h),2.32-2.37(m,1h),3.06-3.09(d,j＝11.6hz,1h),3.24-3.27(m,1h),3.36-3.46(m,4h),3.63-3.69(m,4h),4.00-4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.88-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.2hz,1h),6.52(brs,1h),7.34-7.42(m,5h),8.30(brs,1h)；msm/z404[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物得到标题化合物(定量)。msm/z314[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n’-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物152mg(产率45.7％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.72(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.94-1.98(m,1h),2.07-2.13(m,1h),3.10-3.13(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.32-3.35(m,4h),3.61-3.63(m,4h),4.02-4.04(d,j＝7.6hz,1h),4.08(brs,1h)；msm/z394[m-na+2h]+.
实施例51
2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯钠
工序1
2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯
通过与实施例17相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，1.30g，4.71mmol)和肼甲酸甲酯(538mg)，得到标题化合物1.64g(定量)。
[α]d20+53.2°(c0.60,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.56-1.68(m,1h),1.90-2.08(m,2h),2.30-2.40(m,1h),3.02-3.20(m,2h),3.30(brs,1h),3.76(brs,3h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),6.59(brs,1h),7.33-7.46(m,5h),8.23(brd,j＝2.4hz,1h)；msm/z349[m+h]+.
工序2
2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(2.11g，6.06mmol)，得到标题化合物1.22g(产率78％)。
[α]d20-34.8°(c0.57,meoh)；1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.79(m,1h),1.87-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.26(brdd,j＝14.6,6.6hz,1h),3.12-3.25(m,2h),3.67-3.75(m,1h),3.72(s,3h),3.92(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z259[m+h]+.
工序3
2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯钠
在上述工序2的化合物(1.21g，4.70mmol)的吡啶(30ml)溶液中，加入三氧化硫-吡啶络合物(3.39g)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的残渣中入甲苯共沸，浓缩干燥固化。加入饱和磷酸二氢钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯清洗水层，加入四丁基硫酸氢铵(1.93g)和乙酸乙酯(10ml)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取水层后，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱层析精制(二氯甲烷/丙酮/三乙基胺＝49/49/2)，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸甲酯四丁基铵2.09g。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.45(sex,j＝7.4hz,8h),1.60-1.75(m,9h),1.86-1.98(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.37(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),3.05-3.20(m,1h),3.25-3.34(m,8h),3.38(brd,j＝11.6hz,1h),3.78(s,3h),3.99(d,j＝7.6hz,1h),4.35(brs,1h),6.55(brs,1h),8.28(brs,1h)；msm/z339[m-bu4n+2h]+.
通过dowex(na型)处理全部该四丁基铵盐后，将所得到的粗精制物用sp207精制(乙腈/水＝0/100-5/95)，冻干后，得到标题化合物880mg(产率52％)。
[α]d21-37.6°(c0.36,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.62-1.73(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.92-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.04(brd,j＝12.0hz,1h),3.21(brd,j＝12.0hz,1h),3.61(s,3h),4.02(brd,j＝7.6hz,1h),4.04-4.10(m,1h)；msm/z339[m-na+2h]+；na含量7.9％.
实施例52
2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯钠
工序1
2-{[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯
通过与实施例17相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，352mg，1.27mmol)和肼基甲酸乙酯(184mg)，得到标题化合物388mg(产率84％)。
[α]d20+53.4°(c0.64,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.28(t,j＝7.2hz,3h),1.55-1.66(m,1h),1.90-2.05(m,2h),2.31-2.40(m,1h),3.03-3.17(m,2h),3.27-3.32(m,1h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),6.47(brs,1h),7.35-7.46(m,5h),8.19(brs,1h)；msm/z363[m+h]+.
工序2
2-{[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(369mg，1.02mmol)，得到标题化合物(定量)。
[α]d20-29.9°(c0.62,meoh)；1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.27(brt,j＝7.2hz,3h),1.68-1.82(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.01-2.15(m,1h),2.27(brdd,j＝15.0,6.6hz,1h),3.11-3.25(m,2h),3.70(brs,1h),3.92(brd,j＝7.2hz,1h),4.16(q,j＝7.2hz,2h)；msm/z273[m+h]+.
工序3
2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到2-{[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸乙酯吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用ダイヤイオンhp21(三菱化学)柱层析精制后，得到标题化合物108mg(2工序产率29％)。
[α]d21-34.5°(c0.52,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.11(brt,j＝7.2hz,3h),1.61-1.72(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.90-2.00(m,1h),2.08(brdd,j＝15.2,7.2hz,1h),3.03(brd,j＝12.0hz,1h),3.21(brd,j＝12.0hz,1h),4.05(brd,j＝7.6hz,1h),4.04(q,j＝7.2hz,2h),4.07(brs,1h)；msm/z353[m-na+2h]+.
实施例53
2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠
工序1
2-{[(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯
通过与实施例18的相同方法，通过(2sr,5rs)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(280mg，1.01mmol)和肼羧酸叔丁酯(147mg)，得到标题化合物299mg(产率68％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.33(s,9h),1.49-1.55(m,1h),1.74-1.91(m,2h),2.18-2.23(m,1h),2.96(m,2h),3.18(brs,1h),3.78(d,j＝1.9,1h),4.78(d,j＝2.8,1h),4.93(d,j＝2.8,1h),6.69(s,1h),7.19-7.32(m,5h),8.31(s,1h),msm/z391[m+h]+.
工序2
2-{[(2sr,5rs)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(310mg，0.79mmol)，得到标题化合物200mg(产率84％)。msm/z301[m+h]+。
工序3
2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯钠
通过与实施例18的相同方法，将由上述工序2的化合物(118mg，0.39mmol)得到的2-{[(2sr,5rs)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}肼羧酸叔丁酯吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物73mg(产率46％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.47(s,9h),1.84-1.88(m,1h),1.93-2.03(m,1h),2.10-2.14(m,1h),2.22-2.28(m,1h),3.20(d,j＝3.0,1h),3.38(d,j＝3.1,1h),4.16(d,j＝1.7,1h),4.24(brs,1h)；msm/z379[m-na]-.
实施例54
(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，345mg，1.25mmol)和甲磺酰肼(193mg)，得到标题化合物359mg(产率78％)。
[α]d20+22.8°(c0.55,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.54-1.66(m,1h),1.96-2.09(m,2h),2.26-2.36(m,1h),2.74(d,j＝12.0hz,1h),3.02(s,3h),3.11(brd,j＝12.0hz,1h),3.31-3.34(m,1h),4.08(d,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),6.78(brs,1h),7.35-7.48(m,5h),8.71(brs,1h)；msm/z369[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(347mg，0.943mmol)，得到标题化合物259mg(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.71-1.84(m,1h),1.88-2.01(m,1h),2.02-2.15(m,1h),2.20-2.30(m,1h),2.98-3.09(m,1h),3.01(s,3h),3.15(brd,j＝10.4hz,1h),3.67-3.75(m,1h),3.93(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z279[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的化合物(253mg，0.909mmol)得到(2s,5r)-n’-(甲基磺酰基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-碳酰肼吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物65.9mg(产率19％)。
[α]d20-44.1°(c0.10,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.63-1.72(m,1h),1.75-1.88(m,1h),1.90-2.00(m,1h),2.07(brdd,j＝15.4,7.0hz,1h),2.94(d,j＝12.0hz,1h),2.99(s,3h),3.20(brd,j＝12.0hz,1h),4.01(d,j＝7.2hz,1h),4.03-4.09(m,1h)；msm/z359[m-na+2h]+.
实施例55
(2sr,5rs)-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2sr,5rs)-6-苄氧基-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(142mg，0.513mmol)的二氯甲烷(3.5ml溶液)中，加入三乙基胺(226μl)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(125mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(100mg)、吗啉-4-胺(62.7μl)，在室温下搅拌一整夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱层析精制(乙酸乙酯)所得到的残渣，得到标题化合物149mg(产率80％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.66(m,1h),1.86-2.06(m,2h),2.37(brdd,j＝14.2,6.8hz,1h),2.72(d,j＝11.8hz,1h),2.74-2.88(m,4h),3.01(brd,j＝11.8hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.81(t,j＝4.6hz,4h),3.90(brd,j＝7.6hz,1h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.48(m,6h)；msm/z361[m+h]+.
工序2
(2sr,5rs)-6-羟基-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(170mg，0.471mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.85-1.97(m,1h),2.02-2.11(m,1h),2.21(brdd,j＝14.8,7.2hz,1h),2.81(brt,j＝4.4hz,4h),3.01(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.76(brt,j＝4.4hz,4h),3.81(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z271[m+h]+.
工序3
(2sr,5rs)-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物得到(2sr,5rs)-n-(吗啉-4-基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用セパビーズsp207(三菱化学)柱层析精制后，得到标题化合物104mg(2工序产率63％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.85(m,2h),1.90-1.99(m,1h),2.00-2.08(m,1h),2.68-2.80(m,4h),3.97(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.70(brt,j＝4.6hz,4h),3.89(brd,j＝7.0hz,1h),4.07(brdd,j＝5.6,2.8hz,1h)；msm/z351[m-na+2h]+.
实施例56
(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在实施例9或16的羧酸(6b，965mg，3.49mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入三乙基胺(1.95ml)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(802mg)、1-羟基苯并三唑·一水合物(658mg)、o-甲基羟基胺盐酸盐(363mg)，在室温下搅拌一整夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-0/1)精制所得到的残渣，得到标题化合物773mg(产率72％)。
[α]d20-19.8°(c0.60,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.71(m,1h),1.88-2.07(m,2h),2.32(brddj＝14.2,7.4hz,1h),2.80(d,j＝11.6hz,1h),3.00(brd,j＝11.6hz,1h),3.30-3.35(m,1h),3.78(s,3h),3.94(d,j＝7.6hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.46(m,5h),9.22(brs,1h)；msm/z306[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(770mg，2.52mmol)得到标题化合物486mg(产率90％)。
[α]d20-76.8°(c0.34,meoh)；1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.20(brddj＝15.0,7.0hz,1h),3.05(d,j＝11.8hz,1h),3.12(brd,j＝11.8hz,1h),3.66-3.74(m,1h),3.71(s,3h),3.82(brd,j＝7.6hz,1h)；msm/z216[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的化合物(483mg，2.24mmol)，得到(2s,5r)-n-甲氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵963mg。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.93(t,j＝7.4hz,12h),1.37(sex,j＝7.4hz,8h),1.53-1.72(m,9h),1.77-1.90(m,1h),2.05-2.15(m,1h),2.27(brdd,j＝14.8,6.4hz,1h),2.84(d,j＝11.6hz,1h),3.14-3.31(m,9h),3.73(s,3h),3.87(brd,j＝7.6hz,1h),4.25(brs,1h),9.32(brs,1h)；msm/z296[m-na+2h]+.
对于全部该四丁基铵盐，用dowex(na型)进行离子交换，接着进行十八烷基硅胶柱层析精制，得到标题化合物401mg(产率56％)。
[α]d20-49.0°(c0.85,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.87(m,2h),1.91-2.07(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.62(s,3h),3.92(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),4.07(dd,j＝6.0,2.8hz,1h)；msm/z296[m+h]+；na含量10.9％.
实施例57
(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2sr,5rs)-6-苄氧基-n-乙氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例27相同的方法，由(2sr,5rs)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(150mg，0.58mmol)和o-乙基羟基胺盐酸盐(85mg)，得到标题化合物95mg(产率39％)。msm/z320[m+h]+。
工序2
(2sr,5rs)-n-乙氧基-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物88mg(产率96％)。
工序3
(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(2sr,5rs)-n-乙氧基-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物30mg(产率24％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.09(t,j＝1.7,3h),1.66-1.86(m,2h),1.91-2.02(m,2h),3.00(d,j＝3.0,1h),3.17(d,j＝2.9,1h),3.84(q,j＝1.7,2h),3.92(d,j＝1.7,1h),4.06(m,1h)；msm/z308[m-na]-.
实施例58
(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，379mg，1.37mmol)和o-(环丁基甲基)羟基胺(274mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物359.5mg(产率73％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.55-2.15(m,9h),2.28-2.39(m,1h),2.59-2.72(m,1h),2.77(d,j＝11.6hz,1h),3.00(brd,j＝11.6hz,1h),3.26-3.34(m,1h),3.83-3.89(m,1h),3.90-3.97(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.34-7.46(m,5h),8.98(s,1h)；msm/z360[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z270(m+h)+。
工序3
(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物得到(2s,5r)-n-(环丁基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物157.8mg(2工序产率42％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.55-1.86(m,6h),1.88-2.07(m,4h),2.46-2.57(m,1h),3.00(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.79(d,j＝7.2hz,2h),3.87-3.94(m,1h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z350[m-na+2h]+.
实施例59
(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-059)
[化学式81]
工序1
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式82]
在实施例9或16的羧酸(6b，1.34g，4.87mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，加入三乙基胺(2.71ml)、n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.41g)、1-羟基苯并三唑·一水合物(1.15g)、参考例9记载的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.12g)，在室温下搅拌一整夜。在经减压浓缩的反应溶液的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得到的有机层用0.1m盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱层析精制(己烷/乙酸乙酯＝8/2-0/10)，得到标题化合物1.77g(产率84％)。
[α]d20-0.08°(c0.29,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.56-1.70(m,1h),1.90-2.09(m,2h),2.25-2.38(m,1h),2.76(d,j＝11.6hz,1h),3.03(brd,j＝11.6hz,1h),3.24-3.47(m,3h),3.84-4.01(m,3h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),5.44(brs,1h),7.34-7.48(m,5h),9.37(brs,1h)；msm/z435[m+h]+；镜像异构体过量率为99.9％ee以上(chiralpakad-h、4.6x150mm、己烷/乙醇＝2/1、uv210nm、流速1ml/min、保留时间4.95min(2r,5s)，6.70min(2s,5r).
工序2
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式83]
在上述工序1的化合物(3.91g，9.01mmol)的甲醇溶液(80ml)中，加入10％钯碳催化剂(含水50％，803mg)，在氢气氛围下搅拌45分钟。用硅藻土过滤反应液，减压浓缩后，得到标题化合物3.11g(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.73-1.83(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.22(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.12(brd,j＝12.0hz,1h),3.25-3.35(m,2h),3.68-3.71(m,1h),3.82-3.91(m,3h)；msm/z345[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在上述工序2的化合物(3.09g，8.97mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(3.20ml)、三氧化硫-吡啶络合物(3.58g)，在室温下搅拌一整夜。将反应液加入半饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿清洗水层后，在水层中加入四丁基硫酸氢铵(3.47g)和氯仿(30ml)，搅拌10分钟。用氯仿萃取水层后，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵5.46g(产率91％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.37-1.54(m,8h),1.45(s,9h),1.57-1.80(m,9h),1.85-1.98(m,1h),2.14-2.24(m,1h),2.30-2.39(m,1h),2.83(d,j＝11.6hz,1h),3.20-3.50(m,11h),3.85-3.99(m,3h),4.33-4.38(m,1h),5.51(brs,1h),9.44(brs,1h)；msm/z425[m-bu4n+2h]+.
在该四丁基铵盐(5.20g，7.82mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(25ml)，在0℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用二乙基醚清洗所得到的残渣后，用碳酸氢钠水溶液调整至ph7，进行十八烷基硅胶柱层析精制(水)，冻干后，得到标题化合物1.44g(产率57％)。
[α]d24-63.5°(c0.83,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.76(m,1h),1.76-1.88(m,1h),1.91-2.00(m,1h),2.00-2.08(m,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.15(t,j＝5.0hz,2h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.95(dd,j＝7.8,2.2hz,1h),4.04(t,j＝5.0hz,2h),4.07(dd,j＝6.4,3.2hz,1h)；msm/z325[m+h]+.
实施例60
{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯钠(ii-060)
[化学式84]
由实施例59的工序2的化合物(1.700g，4.938mmol)，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物926.7mg(产率43.6％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.28(s,9h),1.68-1.83(m,2h),1.92-2.07(m,2h),3.00-3.03(d,j＝12.8hz,1h),3.16-3.22(m,3h),3.81-3.84(d,j＝4.8hz,2h),3.90-3.92(d,j＝6.4hz,1h),4.06-4.07(brs,1h)；msm/z423[m-na]-.
实施例61
(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-061)
[化学式85]
工序1
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式86]
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和参考例16记载的(2-(氨基氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(436mg)，得到标题化合物347.8mg(产率55％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.58-1.70(m,1h),1.88-2.07(m,2h),2.25-2.36(m,1h),2.70-3.08(m,2h),2.88(s,3h),3.23-3.41(m,2h),3.51-3.68(m,1h),3.83-4.10(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.47(m,5h),10.11(brs,1h)；msm/z449[m+h]+.
工序2
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式87]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.73-1.83(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.13(m,1h),2.14-2.28(m,1h),2.93(s,3h),3.04(d,j＝10.8hz,1h),3.08-3.18(m,1h),3.43-3.55(m,2h),3.65-3.72(m,1h),3.79-3.88(m,1h),3.92-4.05(m,2h)；msm/z359[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.36-1.53(m,8h),1.47(s,9h),1.57-1.77(m,9h),1.83-1.98(m,1h),2.13-2.25(m,1h),2.28-2.40(m,1h),2.82-2.96(m,4h),3.22-3.42(m,11h),3.60-4.08(m,3h),4.34(brs,1h),10.15(brs,1h)；msm/z437[m-bu4n]-.
通过三氟酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物149.4mg(3工序产率57％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.73-1.97(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.08-2.18(m,1h),2.74(s,3h),3.09(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.32(m,3h),4.04(dd,j＝7.5,2.0hz,1h),4.10-4.23(m,3h)；msm/z337[m-h]-.
实施例62
(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(2-(氨基氧基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(744mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物541.6mg(产率78％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.11(t,j＝7.2hz,3h),1.46(s,9h),1.58-1.74(m,1h),1.89-2.08(m,2h),2.24-2.38(m,1h),2.72-2.91(m,1h),2.92-3.11(m,1h),3.12-3.42(m,4h),3.43-3.66(m,1h),3.85-4.05(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.33-7.47(m,5h),10.18(brs,1h)；msm/z463[m+h]+.
工序2
乙基{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.22(t,j＝7.0hz,3h),1.46(s,9h),1.73-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.14-2.27(m,1h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.18(m,1h),3.25-3.37(m,2h),3.43-3.54(m,2h),3.66-3.72(m,1h),3.79-3.88(m,1h),3.89-4.03(m,2h)；msm/z373[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(乙基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}乙基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z451[m-bu4n]-。
通过三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制，得到标题化合物166.6mg(3工序产率40％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.25(t,j＝7.3hz,3h),1.73-1.83(m,1h),1.84-1.95(m,1h),1.97-2.15(m,2h),3.05-3.13(m,3h),3.22-3.29(m,3h),3.99-4.04(m,1h),4.10-4.17(m,3h)；msm/z353[m+h]+.
实施例63
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(2-(氨基氧基)乙基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(801mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物552.2mg(产率77％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.87(t,j＝7.2hz,3h),1.45(s,9h),1.53(sext,j＝7.2hz,2h),1.58-1.73(m,1h),1.87-2.07(m,2h),2.23-2.36(m,1h),2.83(d,j＝11.2hz,1h),2.96-3.40(m,5h),3.44-3.64(m,1h),3.83-4.07(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.06(d,j＝11.4hz,1h),7.32-7.48(m,5h),10.20(brs,1h)；msm/z477[m+h]+.
工序2
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物436.7mg(产率97％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:0.89(t,j＝7.5hz,3h),1.40-1.61(m,2h),1.46(s,9h),1.66-2.00(m,2h),2.02-2.28(m,2h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.19(m,1h),3.24(t,j＝7.2hz,2h),3.42-3.56(m,2h),3.62-3.74(m,1h),3.79-4.05(m,3h)；msm/z387[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z465[m-bu4n]-。
通过三氟酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物226.9mg(3工序产率53％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:0.92(t,j＝7.5hz,3h),1.66(sext,j＝7.5hz,2h),1.74-1.82(m,1h),1.83-1.94(m,1h),1.97-2.13(m,2h),3.00(t,j＝7.5hz,2h),3.11(d,j＝12.0hz,1h),3.21-3.29(m,3h),3.96-4.03(m,1h),4.09-4.17(m,3h)；msm/z367[m+h]+.
实施例64
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-064)
[化学式88]
工序1
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
[化学式89]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和参考例17记载的(2-(氨基氧基)乙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯(596mg)，得到标题化合物578.4mg(产率81％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15(d,j＝6.8hz,6h),1.46(s,9h),1.55-1.70(m,1h),1.89-2.07(m,2h),2.25-2.37(m,1h),2.73-2.90(m,1h),2.98-3.08(m,1h),3.22-3.38(m,2h),3.40-3.60(m,1h),3.83-4.06(m,4h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.46(m,5h),10.29(brs,1h)；msm/z477[m+h]+.
工序2
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
[化学式90]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.09-1.23(m,6h),1.46(s,9h),1.73-2.27(m,4h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.08-3.50(m,4h),3.64-3.73(m,1h),3.79-3.98(m,3h)；msm/z387[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(d,j＝7.4hz,12h),1.10-1.20(m,6h),1.33-1.77(m,17h),1.46(s,9h),1.84-1.97(m,1h),2.12-2.25(m,1h),2.28-2.40(m,1h),2.79-2.95(m,1h),3.17-3.45(m,9h),3.50-3.67(m,1h),3.80-4.07(m,5h),4.34(brs,1h),10.36(brs,1h)；msm/z465[m-bu4n]-.
通过三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物252.1mg(3工序产率57％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.28(d,j＝6.5hz,6h),1.74-1.83(m,1h),1.85-1.96(m,1h),1.98-2.14(m,2h),3.11(d,j＝12.5hz,1h),3.22-3.30(m,3h),3.40(quint,j＝6.5hz,1h),4.01(brd,j＝5.5hz,1h),4.09-4.18(m,3h)；msm/z367[m+h]+.
实施例65
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
[化学式91]
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
[化学式92]
在氩气氛围下，将实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)的脱水二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸异丁酯(289μl，2.20mmol)。接着，加入三乙基胺(293μl)并搅拌30分钟，由此在反应体系内调制混合酸酐。用脱水二氯甲烷(7.0ml)将参考例18记载的2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙胺二盐酸盐(591mg)和三乙基胺(930μl)缓缓洗入到上述混合液中，在该温度下搅拌1小时。用桐山滤纸将该反应混合物过滤后，用甲醇清洗残渣，将滤液减压浓缩。使所得到的残渣溶解在二氯甲烷和水中，将二氯甲烷萃取的有机层用硫酸镁干燥后，使其减压馏去。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(氨基硅胶，氯仿/甲醇＝10/1)，得到无色油状的标题化合物291.1mg(产率40％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45-1.85(m,4h),2.29(s,6h),2.60(t,j＝5.2hz,2h),2.81(d,j＝11.6hz,1h),2.97(brd,j＝11.6hz,1h),3.28-3.34(m,1h),3.92-4.07(m,3h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.35-7.48(m,5h)；msm/z363[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
[化学式93]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.74-1.84(m,1h),1.87-1.98(m,1h),2.03-2.12(m,1h),2.15-2.24(m,1h),2.36(s,6h),2.67-2.74(m,2h),3.07(brd,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.67-3.72(m,1h),3.83(brd,j＝6.4hz,1h),3.96-4.06(m,2h)；msm/z273[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物得到(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物130.7mg(2工序产率43％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.68-1.84(m,2h),1.86-2.04(m,2h),2.80(s,6h),3.09-3.17(m,2h),3.17-3.29(m,2h),3.80-3.90(m,1h),4.02-4.13(m,3h)；msm/z353[m+h]+.
实施例66
(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-066)
[化学式94]
工序1
{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式95]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和参考例19记载的(s)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)，得到标题化合物585.6mg(产率87％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.17(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.55-1.70(m,1h),1.90-2.10(m,2h),2.26-2.34(m,1h),2.80(d,j＝12.0hz,1h),3.06(brd,j＝12.0hz,1h),3.27-3.34(m,1h),3.64-3.74(m,1h),3.86-3.98(m,3h),4.81(brd,j＝7.6hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.45(m,5h),9.68(brs,1h)；msm/z449[m+h]+.
工序2
{(2s)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式96]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.16(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.74-1.84(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.12(m,1h),2.21(brdd,j＝15.2,6.8hz,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.14(brd,j＝12.0hz,1h),3.68-3.72(m,1h),3.74-3.87(m,4h)；msm/z359[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-{[(2s)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2s)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z437[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物117.1mg(3工序产率26％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.66-1.89(m,2h),1.91-2.08(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.47-3.58(m,1h),3.82(dd,j＝11.8,9.4hz,1h),3.92-4.02(m,2h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z339[m+h]+.
实施例67
(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-067)
[化学式97]
工序1
{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式98]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(r)-(1-(氨基氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(569mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物625mg(产率93％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.14(d,j＝6.4hz,3h),1.43(s,9h),1.53-1.70(m,1h),1.90-2.06(m,2h),2.28-2.36(m,1h),2.79(d,j＝12.0hz,1h),3.02(brd,j＝12.0hz,1h),3.28-3.33(m,1h),3.56-3.68(m,1h),3.84(dd,j＝11.2,3.6hz,1h),3.92-4.04(m,2h),4.66(brd,j＝8.0hz,1h),4.91(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.94(brs,1h)；msm/z449[m+h]+.
工序2
{(2r)-1-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式99]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.15(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.73-1.84(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.19-2.29(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.20(m,1h),3.67-3.72(m,1h),3.73-3.92(m,4h)；msm/z359[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-{[(2r)-2-氨基丙基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2r)-1-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z437[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物212.6mg(3工序产率45％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.66-1.78(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.90-2.06(m,2h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.48-3.58(m,1h),3.83(dd,j＝11.8,9.0hz,1h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),3.98(dd,j＝11.8,3.4hz,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z339[m+h]+.
实施例68
(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和(s)-(2-(氨基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(597mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物626.6mg(产率93％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.22(d,j＝6.4hz,3h),1.40-1.70(m,1h),1.44(s,9h),1.92-2.08(m,2h),2.27-2.36(m,1h),2.77(d,j＝11.6hz,1h),2.94-3.08(m,2h),3.30-3.35(m,1h),3.38-3.50(m,1h),3.95-4.05(m,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),5.48-5.60(m,1h),7.35-7.45(m,5h),9.25(brs,1h)；msm/z449[m+h]+.
工序2
{(2s)-2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.20(d,j＝6.4hz,3h),1.44(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-2.00(m,1h),2.01-2.12(m,1h),2.16-2.25(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.18(m,2h),3.23-3.38(m,1h),3.66-3.73(m,1h),3.83-3.90(m,1h),3.92-4.01(m,1h)；msm/z359[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-{[(2s)-1-氨基丙烷-2-基]氧基}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{(2s)-2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z437[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物175.0mg(3工序产率37％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.19(d,j＝6.4hz,3h),1.67-1.88(m,2h),1.91-2.10(m,2h),2.91-3.00(m,1h),3.01-3.13(m,2h),3.19(brd,j＝12.4hz,1h),3.95(brd,j＝7.2hz,1h),4.08(brs,1h),4.11-4.20(m,1h)；msm/z339[m+h]+.
实施例69
(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-069)
[化学式100]
工序1
{3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式101]
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和参考例20记载的(3-(氨基氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg)，得到标题化合物398.1mg(产率63％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.50-1.67(m,1h),1.75-1.86(m,2h),1.88-2.07(m,2h),2.28-2.37(m,2h),2.77(d,j＝11.0hz,1h),3.01(brd,j＝11.0hz,1h),3.20-3.38(m,3h),3.89-4.04(m,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),5.17(brs,1h),7.36-7.45(m,5h),9.21(brs,1h)；msm/z449[m+h]+.
工序2
{3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
[化学式102]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(392.8mg，876μmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.43(s,9h),1.73-1.99(m,4h),2.01-2.12(m,1h),2.13-2.24(m,1h),3.07(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.21(m,3h),3.69(brs,1h),3.80-3.96(m,3h)；msm/z359[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到{3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.33-1.53(m,8h),1.47(s,9h),1.55-1.96(m,12h),2.14-2.23(m,1h),2.31-2.41(m,1h),2.85(brd,j＝11.2hz,1h),3.15-3.42(m,11h),3.88-4.07(m,3h),4.35(brs,1h),5.27(brs,1h),9.26(brs,1h)；msm/z437[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物138.4mg(3工序产率47％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-2.05(m,6h),3.00-3.19(m,4h),3.82-3.94(m,3h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z337[m-h]-.
实施例70
(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，550mg，2.00mmol)和1,2-噁唑烷盐酸盐(328.6mg，市售)，得到标题化合物588mg(产率88.7％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.26-2.34(m,6h),2.95(m,1h),3.33(m,2h),3.74(m,2h),3.98-4.42(m,3h),4.92(m,1h),5.03-5.06(m,1h),7.26-7.52(m,5h)；msm/z332[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z242[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物281.3mg(产率46.9％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.79-1.98(m,4h),2.28-2.30(m,2h),3.13-3.24(m,2h),3.61-4.33(m,6h)；msm/z322[m-na+2h]+.
实施例71
(2s,5r)-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和1,2-氧氮杂环己烷(261mg)，得到标题化合物679mg(产率98.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.63-2.10(m,8h),2.93-2.96(brd,j＝9.2hz,1h),3.28-3.31(d,j＝11.6hz,1h),3.34(s,1h),3.61(brs,1h),3.93-4.14(m,3h),4.47(brs,1h),4.89-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.6hz,1h),7.23-7.52(m,5h)；msm/z346[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z256[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-2-(1,2-氧氮杂环己烷-2-基羰基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物297mg(产率42.4％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.97(m,8h),2.99-3.16(m,1h),3.21-3.24(d,j＝12.0hz,1h),3.54-4.37(m,6h)；msm/z336[m-na+2h]+.
实施例72
(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-吗啉基乙基)羟基胺(306mg，huhutechnology)，得到标题化合物629.6mg(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.73(m,1h),1.85-2.06(m,2h),2.33(brdd,j＝14.4,7.6hz,1h),2.46-2.60(m,4h),2.62-2.74(m,2h),2.80(d,j＝11.8hz,1h),2.98(brd,j＝11.8hz,1h),3.28-3.34(m,1h),3.70-3.81(m,4h),3.93(brd,j＝7.2hz,1h),3.97-4.11(m,2h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.93(brs,1h)；msm/z405[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物452.4mg(产率96％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.77-1.85(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.16-2.25(m,1h),2.50-2.61(m,4h),2.68(t,j＝5.4hz,2h),3.05(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.67-3.74(m,5h),3.84(brd,j＝7.2hz,1h),4.02-4.06(m,2h)；msm/z315[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物30.9mg(4工序产率21％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.77-1.87(m,2h),1.93-2.06(m,2h),2.51-2.65(m,4h),2.67(t,j＝5.5hz,2h),3.16(brd,j＝11.8hz,1h),3.24(d,j＝11.8hz,1h),3.66-3.76(m,4h),3.85(brd,j＝5.0hz,1h),3.95(t,j＝5.5hz,2h),4.13(brs,1h)；msm/z395[m-na+2h]+.
实施例73
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(735mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物476.5mg(产率47.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.64-2.06(m,3h),2.30-2.35(m,1h),2.58-2.66(m,4h),2.68-2.69(m,2h),2.77-2.80(d,j＝11.6hz,1h),2.96-2.99(d,j＝11.6hz,1h),3.31(brs,1h),3.79-3.82(m,4h),3.92-3.94(d,j＝8.0hz,1h),3.99-4.09(m,2h),4.88-4.92(d,j＝11.2hz,1h),5.04-5.07(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.42(m,5h)；msm/z504[m+h]+.
工序2
4-{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z414[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z492[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将该四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物12.3mg(产率3.3％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.74(m,2h),1.76(m,2h),2.65-2.69(m,6h),2.96(m,4h),2.98-2.99(d,j＝5.2hz,1h),3.17-3.20(d,j＝10.8hz,1h),3.86-3.89(m,3h),4.04(brs,1h)；msm/z394[m+h]+.
实施例74
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，548mg，1.98mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(921mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物1.13g。msm/z518[m+h]+。
工序2
4-{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物910mg。msm/z428[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(692μl)、三氧化硫-吡啶络合物(945mg)，在室温下搅拌一整夜。反应结束后将反应混合液过滤，将滤液浓缩后，得到4-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓1.67g。msm/z506[m-c5h5nh]-。
使上述吡啶鎓盐(1.00g，1.19mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中，冰冷下加入三氟乙酸(2.0ml)，在0℃下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，用二乙基醚清洗所得到的残渣后，用碳酸氢钠水溶液调整至ph7，进行十八烷基硅胶柱层析(甲醇/水＝0/10-5/5)精制，冷冻干燥后，得到标题化合物111mg(4工序产率23％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-2.07(m,6h),2.73-2.85(m,4h),2.90-3.04(m,3h),3.13-3.28(m,5h),3.90-3.98(m,3h),4.05-4.09(m,5h)；msm/z408[m+h]+.
实施例75
(2s,5r)-n-[(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-075)
[化学式103]
工序1
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式104]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和参考例21记载的(s)-2-((氨基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(578mg)，得到标题化合物760.1mg(产率83％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.56-1.70(m,1h),1.88-2.07(m,3h),2.23-2.34(m,2h),2.84(d,j＝11.6hz,1h),3.02(d,j＝11.6hz,1h),3.28(brs,1h),3.77-4.03(m,4h),4.06-4.15(m,1h),4.37-4.48(m,1h),4.89(d,j＝11.6hz,1h),5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.34-7.44(m,5h),10.63(brs,1h)；msm/z461[m+h]+.
工序2
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式105]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(699mg，1.52mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.02-2.14(m,1h),2.16-2.40(m,3h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.10-3.17(m,1h),3.67-3.74(m,1h),3.75-3.93(m,3h),4.01(dd,j＝10.6,10.6hz,1h),4.14(dd,j＝10.6,10.6hz,1h),4.37-4.47(m,1h)；msm/z371[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(2s)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.30-2.10(m,19h),1.46(s,9h),2.12-2.39(m,3h),2.89(brd,j＝12.0hz,1h),3.23-3.39(m,9h),3.76-3.93(m,3h),3.95-4.06(m,1h),4.08-4.18(m,1h),4.33(brs,1h),4.37-4.50(m,1h)；msm/z449[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物172.3mg(3工序产率32％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.71-1.83(m,1h),1.84-1.97(m,1h),1.98-2.16(m,2h),2.36-2.49(m,1h),2.50-2.61(m,1h),3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.22-3.30(m,1h),3.92-4.12(m,5h),4.25-4.36(m,1h),4.68-4.77(m,1h)；msm/z351[m+h]+.
实施例76
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(s)-2-((氨基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(649mg，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物477mg(产率71％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.62-1.77(m,1h),1.70-2.07(m,6h),2.21-2.37(m,1h),2.88(brd,j＝12.4hz,1h),2.98-3.10(m,1h),3.25-3.38(m,3h),3.65-4.05(m,3h),4.08-4.24(m,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.32-7.46(m,5h),10.22(s,1h)；msm/z475[m+h]+.
工序2
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.72-2.27(m,8h),2.99-3.18(m,2h),3.25-3.56(m,2h),3.66-4.10(m,5h)；msm/z385[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例26相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯吡啶鎓385.6mg(产率71％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.65-2.57(m,8h),2.96-3.12(m,1h),3.25-3.44(m,4h),3.68-4.18(m,3h),4.25(brs,1h),7.92-8.00(m,2h),8.45(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),8.98-9.07(m,1h),10.61(brs,1h)；msm/z463[m-c5h5nh]-.
用三氟乙酸将上述吡啶鎓盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物58.1mg(3工序产率16％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.78-2.12(m,8h),3.04(d,j＝12.4hz,1h),3.18(brd,j＝12.4hz,1h),3.24(t,j＝7.2hz,2h),3.83(ddd,j＝8.2,8.2,3.4hz,1h),3.89-3.97(m,2h),4.04-4.11(m,2h)；msm/z365[m+h]+.
实施例77
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-077)
[化学式106]
工序1
(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式107]
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和参考例22记载的(r)-2-((氨基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(796mg)，得到标题化合物336mg(产率50％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.45(s,9h),1.52-1.72(m,1h),1.80-2.09(m,6h),2.27-2.39(m,1h),2.84(brd,j＝12.4hz,1h),2.96-3.08(m,1h),3.28-3.44(m,3h),3.60-3.86(m,2h),3.89-4.06(m,1h),4.14-4.29(m,1h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.06(d,j＝11.2hz,1h),7.32-7.47(m,5h),10.56(s,1h)；msm/z475[m+h]+.
工序2
(2r)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式108]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.73-2.27(m,8h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.09-3.18(m,1h),3.24-3.40(m,2h),3.67-3.71(m,1h),3.73-4.12(m,4h)；msm/z385[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2r)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2r)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.34-1.51(m,8h),1.46(s,9h),1.55-1.78(m,10h),1.80-2.01(m,4h),2.11-2.23(m,1h),2.29-2.42(m,1h),2.88(brd,j＝11.2hz,1h),3.21-3.43(m,10h),3.60-3.86(m,2h),3.88-4.07(m,2h),4.16-4.28(m,1h),4.34(brs,1h),10.62(brs,1h)；msm/z463[m-bu4n+2h]+.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物77.4mg(3工序产率30％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.66-2.18(m,8h),3.14(d,j＝12.8hz,1h),3.23(brd,j＝12.8hz,1h),3.30(t,j＝7.3hz,2h),3.89(ddd,j＝8.2,8.2,3.4hz,1h),3.92-4.01(m,2h),4.09-4.18(m,2h)；msm/z365[m+h]+.
实施例78
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-078)
[化学式109]
工序1
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式110]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，276mg，1.00mmol)和参考例23记载的(s)-2-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)，得到标题化合物353.3mg(产率72％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.30-1.75(m,7h),1.46(s,9h),1.90-2.10(m,2h),2.22-2.34(m,1h),2.72-2.90(m,1h),2.85(d,j＝11.2hz,1h),3.09(brd,j＝11.2hz,1h),3.26-3.32(m,1h),3.68-3.84(m,1h),3.90-4.01(m,2h),4.06-4.15(m,1h),4.44-4.58(m,1h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.46(m,5h),10.14(brs,1h)；msm/z489[m+h]+.
工序2
(2s)-2-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
[化学式111]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.33-1.70(m,5h),1.45(s,9h),1.74-2.00(m,3h),2.03-2.12(m,1h),2.17-2.26(m,1h),2.82-2.93(m,1h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.14(brd,j＝12.0hz,1h),3.68-3.92(m,1h),3.84(brd,j＝6.8hz,1h),3.92-4.08(m,3h),4.43-4.51(m,1h)；msm/z399[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(2s)-哌啶-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s)-2-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.14-1.79(m,23h),1.45(s,9h),1.84-2.00(m,1h),2.12-2.23(m,1h),2.24-2.38(m,1h),2.72-2.83(m,1h),2.92(brd,j＝12.8hz,1h),3.21-3.34(m,8h),3.36-3.45(m,1h),3.72-4.18(m,4h),4.35(brs,1h),4.45-4.56(m,1h)；msm/z477[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物52.8mg(3工序产率19％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.31-1.60(m,3h),1.68-1.89(m,5h),1.92-2.10(m,2h),2.82-2.91(m,1h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.26-3.40(m,2h),3.87(dd,j＝11.8,9.0hz,1h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),3.97(dd,j＝11.8,3.4hz,1h),4.07-4.12(m,1h)；msm/z377[m-h]-.
实施例79
(2s,5r)-n-[氮杂环丁烷-3-基氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，413mg，1.50mmol)和3-(氨基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(375mg，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物558mg(产率84％)。
[α]d24-17.0°(c0.30,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.57-1.70(m,1h),1.84-2.07(m,2h),2.31(brdd,j＝14.6,7.4hz,1h),2.41(d,j＝11.4hz,1h),3.01(brd,j＝11.4hz,1h),3.29-3.34(m,1h),3.93-4.03(m,2h),4.05-4.16(m,2h),4.69-4.76(m,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.45(m,5h),8.18(brs,1h)；msm/z447[m+h]+.
工序2
3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(543mg，1.22mmol)，得到标题化合物428mg(99％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.44(s,9h),1.72-1.84(m,1h),1.85-1.99(m,1h),2.00-2.11(m,1h),2.15-2.24(m,1h),3.00(d,j＝11.6hz,1h),3.11(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.85(brd,j＝7.6hz,1h),3.88-4.00(m,2h),4.03-4.17(m,2h),4.67-4.76(m,1h)；msm/z357[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的化合物(424mg，1.19mmol)，得到3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵739mg(产率91％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.4hz,12h),1.37-1.53(m,8h),1.44(s,9h),1.57-1.78(m,9h),1.83-1.96(m,1h),2.14-2.23(m,1h),2.34(brdd,j＝15.0,7.0hz,1h),2.79(d,j＝11.6hz,1h),3.23-3.40(m,9h),3.93(brd,j＝7.6hz,1h),3.95-4.15(m,4h),4.33-4.38(m,1h),4.70-4.78(m,1h),9.24(brs,1h)；msm/z435[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐(720mg，1.06mmol)脱保护后，进行十八烷基硅胶柱层析精制，得到标题化合物144mg(产率40％)。
[α]d25-69.2°(c0.32,h2o)；1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.78(m,1h),1.78-1.89(m,1h),1.92-2.09(m,2h),3.00(d,j＝12.2hz,1h),3.20(brd,j＝12.2hz,1h),3.97(brd,j＝7.2hz,1h),4.04-4.14(m,3h),4.25-4.33(m,2h),4.76-4.84(m,1h)；msm/z337[m+h]+.
实施例80
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和参考例13记载的(r)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(606mg)，得到标题化合物904.6mg(产率98.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.61-1.68(m,1h),1.83-2.09(m,3h),2.13-2.19(m,1h),2.28-2.34(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),3.03(brd,j＝11.6hz,1h),3.31-3.37(m,5h),3.96(d,j＝6.8hz,1h),4.68(brs,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h),9.06-9.20(m,1h)；msm/z461[m+h]+.
工序2
(3r)-3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(805mg，1.75mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.46(s,9h),1.75-2.12(m,4h),2.15-2.28(m,2h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.13(brd,j＝11.6hz,1h),3.25-3.50(m,2h),3.60(brd,j＝12.8hz,1h),3.70(brs,1h),3.87(brd,j＝7.2hz,1h),4.34-4.38(m,1h),4.56-4.63(m,1h)；msm/z371[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(3r)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z449[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制，得到标题化合物204.7mg(3工序产率33％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.88(m,2h),1.92-2.15(m,3h),2.17-2.26(m,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.20(brd,j＝12.0hz,1h),3.27-3.44(m,3h),3.48(d,j＝12.8hz,1h),3.96(brd,j＝7.2hz,1h),4.06-4.11(m,1h),4.69-4.74(m,1h)；msm/z349[m-h]-.
实施例81
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-081)
[化学式112]
工序1
(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式113]
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和参考例24记载的(s)-3-(氨基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(606mg)，得到标题化合物920.4mg(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.46(s,9h),1.61-1.68(m,1h),1.89-2.09(m,3h),2.15-2.19(m,1h),2.28-2.34(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),2.95-3.06(m,1h),3.31(brs,1h),3.35-3.68(m,4h),3.97(d,j＝7.6hz,1h),4.60(brd,j＝23.2hz,1h),4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h),9.08(brd,j＝23.2hz,1h)；msm/z461[m+h]+.
工序2
(3s)-3-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式114]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(869mg，1.89mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.47(s,9h),1.75-2.12(m,4h),2.13-2.25(m,2h),3.05(d,j＝12.0hz,1h),3.13(brd,j＝12.0hz,1h),3.25-3.50(m,2h),3.61(brd,j＝13.2hz,1h),3.70(brs,1h),3.86(brd,j＝7.2hz,1h),4.32-4.38(m,1h),4.54-4.62(m,1h)；msm/z371[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3s)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(3s)-3-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z449[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物170.7mg(3工序产率26％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.71-1.92(m,2h),1.95-2.18(m,3h),2.21-2.30(m,1h),3.07(d,j＝12.2hz,1h),3.24(brd,j＝12.2hz,1h),3.31-3.45(m,3h),3.51(d,j＝13.6hz,1h),3.99(brd,j＝6.0hz,1h),4.10-4.14(m,1h),4.72-4.77(m,1h)；msm/z349[m-h]-.
实施例82
(2s,5r)-n-[氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(ii-082)
[化学式115]
工序1
3-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式116]
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和参考例25记载的3-((氨基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(564mg)，得到标题化合物699.7mg(产率76％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.54-1.70(m,1h),1.87-2.06(m,2h),2.27-2.35(m,1h),2.75(d,j＝11.6hz,1h),2.80-2.90(m,1h),3.01(brd,j＝11.6hz,1h),3.32(brs,1h),3.68-3.76(m,2h),3.94(brd,j＝7.6hz,1h),4.00-4.15(m,4h),4.90(d,j＝11.8hz,1h),5.05(d,j＝11.8hz,1h),7.35-7.44(m,5h),9.08(brs,1h)；msm/z461[m+h]+.
工序2
3-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[化学式117]
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的化合物(642mg，1.39mmol)，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.43(s,9h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.97(m,1h),2.04-2.13(m,1h),2.16-2.24(m,1h),2.84-2.94(m,1h),3.05(d,j＝11.6hz,1h),3.13(brd,j＝11.6hz,1h),3.68-3.82(m,3h),3.83(brd,j＝6.8hz,1h),3.97-4.06(m,4h)；msm/z371[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.37-1.51(m,8h),1.46(s,9h),1.54-1.75(m,9h),1.82-1.97(m,1h),2.13-2.25(m,1h),2.29-2.40(m,1h),2.77-2.95(m,2h),3.24-3.40(m,9h),3.64-4.16(m,7h),4.36(brs,1h),9.16(brs,1h)；msm/z449[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物164.7mg(3工序产率34％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.89(m,2h),1.92-2.06(m,2h),3.06(d,j＝12.4hz,1h),3.10-3.22(m,2h),3.90-4.00(m,5h),4.07-4.14(m,3h)；msm/z351[m+h]+.
实施例83
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和(r)-3-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(527mg，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物333mg(产率48％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.15-2.10(m,8h),1.45(s,9h),2.25-2.40(m,1h),2.70-3.08(m,4h),3.27-3.37(m,1h),3.65-4.00(m,5h),4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.46(m,5h),9.22(brs,1h)；msm/z489[m+h]+.
工序2
(3r)-3-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.24-1.37(m,1h),1.40-1.56(m,1h),1.45(s,9h),1.64-1.73(m,1h),1.75-2.00(m,4h),2.03-2.13(m,1h),2.15-2.26(m,1h),2.65-2.95(m,2h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.13(brd,j＝12.0hz,1h),3.67-3.91(m,5h),4.01-4.08(m,1h)；msm/z399[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[(3r)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例59相同的方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(3r)-3-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(dd,j＝7.6,6.8hz,12h),1.11-1.99(m,23h),1.46(s,9h),2.12-2.24(m,1h),2.30-2.42(m,1h),2.67-2.96(m,3h),3.19-3.38(m,9h),3.70-3.99(m,5h),4.35(brs,1h),9.16(brs,1h)；msm/z477[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物106mg(3工序产率41％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.16-1.28(m,1h),1.54-1.88(m,5h),1.92-2.16(m,3h),2.72(t,j＝12.2hz,1h),2.81(ddd,j＝12.8,12.8,3.5hz,1h),3.02(d,j＝12.0hz,1h),3.15-3.28(m,2h),3.37-3.44(m,1h),3.70(dd,j＝10.3,7.6hz,1h),3.79(dd,j＝10.3,5.0hz,1h),3.88-3.94(m,1h),4.06-4.10(m,1h)；msm/z377[m-h]-.
实施例84
(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(氨基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物688.5mg(产率72.5％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.58-1.66(m,5h),1.85-2.02(m,2h),2.27(m,1h),2.75-2.77(brd,j＝11.6hz,1h),2.99-3.02(d,j＝11.6hz,1h),3.07-3.13(m,2h),3.29(s,1h),3.71-3.77(m,2h),3.94-3.96(d,j＝7.2hz,1h),3.98-4.08(m,1h),4.86-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.01-5.05(d,j＝11.2hz,1h),7.34-7.41(m,5h),9.02(brs,1h)；msm/z475[m+h]+.
工序2
4-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z385[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z463[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将该四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物216.3mg(产率40.9％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.69-2.08(m,8h),2.99-3.06(m,3h),3.18-3.21(d,j＝12.0hz,1h),3.26-3.31(m,2h),3.96-3.97(d,j＝3.2hz,1h),4.08-4.12(m,2h)；msm/z365[m+h]+.
实施例85
(2s,5r)-7-氧代-n-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和4-((氨基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(749mg，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物360.3mg(产率52％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.12-1.30(m,2h),1.45(s,9h),1.55-1.69(m,1h),1.70-1.79(m,2h),1.80-2.07(m,3h),2.27-2.38(m,1h),2.60-2.80(m,2h),2.76(d,j＝11.8hz,1h),3.01(brd,j＝11.8hz,1h),3.31(brs,1h),3.68-3.83(m,2h),3.94(brd,j＝7.2hz,1h),4.02-4.20(m,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.44(m,5h),9.04(brs,1h)；msm/z489[m+h]+.
工序2
4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.11-1.23(m,2h),1.45(s,9h),1.74-1.97(m,5h),2.02-2.11(m,1h),2.15-2.23(m,1h),2.66-2.88(m,2h),3.06(d,j＝11.2hz,1h),3.09-3.16(m,1h),3.67-3.76(m,3h),3.82(brd,j＝6.8hz,1h),4.07(brd,j＝13.6hz,2h)；msm/z399[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[哌啶-4-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基铵504mg(产率95％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.01(t,j＝7.2hz,12h),1.17-1.82(m,21h),1.43(s,9h),1.82-1.95(m,2h),2.12-2.22(m,1h),2.31-2.40(m,1h),2.63-2.78(m,2h),2.84(d,j＝12.0hz,1h),3.16-3.38(m,9h),3.70-3.86(m,2h),3.91(brd,j＝7.6hz,1h),4.00-4.19(m,2h),4.34(brs,1h),9.15(brs,1h)；msm/z477[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物103mg(3工序产率37％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.30-1.46(m,2h),1.68-2.11(m,7h),2.85-2.95(m,2h),3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.19(brd,j＝12.0hz,1h),3.34(brd,j＝12.0hz,2h),3.73(d,j＝6.0hz,2h),3.93(d,j＝7.2hz,1h),4.06-4.14(m,1h)；msm/z377[m-h]-.
实施例86
(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和o-(2-(1h-咪唑-1-基)乙基)羟基胺(386mg，通过与参考例7和参考例13相同的方法调制)，得到标题化合物770mg(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.70-1.71(m,1h),1.81-1.96(m,2h),2.09-2.14(m,1h),2.90-2.93(brd,j＝11.6hz,1h),3.14(m,1h),3.80-3.85(m,2h),4.12(m,1h),4.22-4.35(m,2h),4.85-4.96(dd,j＝11.2hz,2h),7.05(s,1h),7.22-7.41(m,6h),8.05(s,1h)；msm/z386[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z296[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物63.6mg(产率8.00％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.85(m,2h),1.97-2.09(m,2h),2.94-2.97(d,j＝12.0hz,1h),3.14-3.17(d,j＝11.6hz,1h),3.87-3.89(d,j＝7.2hz,1h),4.07(s,1h),4.13-4.15(m,2h),4.23-4.26(m,2h),7.00(s,1h),7.19(s,1h),7.86(s,1h)；msm/z376[m-na+2h]+.
实施例87
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和o-(2-(1h-吡咯-1-基)乙基)羟基胺(450.5mg，通过与参考例7和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物506mg(产率52.6％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.65(m,1h),1.87-2.03(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.66-2.69(d,j＝11.6hz,1h),2.93-2.96(brd,j＝11.6hz,1h),3.29(brs,1h),3.88-3.90(d,j＝7.6hz,1h),4.09-4.23(m,4h),4.87-4.90(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.6hz,1h),6.17(s,2h),6.71(s,2h),7.33-7.43(m,5h)；msm/z385[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z295[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物153mg(产率29.4％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.64-1.83(m,2h),1.91-2.08(m,2h),2.91-2.94(d,j＝12.0hz,1h),3.13-3.16(brd,j＝12.0hz,1h),3.87-3.89(d,j＝11.6hz,1h),4.05-4.09(m,5h),6.17(s,2h),6.74(s,2h)；msm/z375[m-na+2h]+.
实施例88
1-{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}-1h-咪唑-2-磺酸二钠
通过实施例86、工序3的十八烷基硅胶柱层析精制分馏，得到标题化合物71.6mg(产率7.16％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-1.73(m,1h),1.76-1.86(m,1h),1.92-2.08(m,2h),2.96-2.99(d,j＝12.0hz,1h),3.17-3.20(d,j＝12.4hz,1h),3.92-3.94(d,j＝8.0hz,1h),4.07-4.08(d,j＝3.2hz,1h),4.22-4.24(m,2h),4.41-4.44(m,2h),7.53(s,1h),7.61(s,1h)；msm/z456[m-2na+3h]+.
实施例89
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，428mg，1.55mmol)和2-(氨基氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(244mg，huhutechnology)，得到标题化合物269.2mg(产率46％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.70(m,1h),1.87-2.10(m,2h),2.24-2.37(m,1h),2.78(d,j＝12.0hz,1h),2.91(s,3h),2.97(s,3h),3.03(brd,j＝12.0hz,1h),3.26-3.32(m,1h),3.90-3.96(m,1h),4.50-4.67(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.04(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),10.04(brs,1h)；msm/z377[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.73-1.84(m,1h),1.85-1.99(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.16-2.26(m,1h),2.95(s,3h),3.02-3.15(m,2h),3.05(s,3h),3.67-3.73(m,1h),3.85(brd,j＝7.2hz,1h),4.57-4.68(m,2h)；msm/z287[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物180.0mg(2工序产率65％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.72-1.85(m,2h),1.89-2.20(m,2h),2.86(s,3h),2.99(s,3h),3.11(brd,j＝11.8hz,1h),3.28(brd,j＝11.8hz,1h),3.76-3.81(m,1h),4.08-4.12(m,1h),4.49(s,2h)；msm/z367[m-na+2h]+.
实施例90
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，552mg，2.00mmol)和4-(2-(氨基氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(686.2mg，通过与参考例14和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物499.8mg(产率48.3％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.43(s,9h),1.67(m,1h),1.90-2.04(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.75-2.78(d,j＝11.6hz,1h),3.01-3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.33(m,3h),3.45(m,4h),3.58(m,2h),3.92-3.94(d,j＝11.2hz,1h),4.53-4.56(d,j＝14.4hz,1h),4.60-4.63(d,j＝14.4hz,1h),4.88-4.92(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.07(d,j＝11.6hz,1h),7.26-7.43(m,5h)；msm/z518[m+h]+.
工序2
4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z428〔m+h〕+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.00(m,12h),1.40(m,8h),1.43(s,9h),1.62(m,8h),1.84-1.94(m,1h),2.08(m,1h),2.16-2.20(m,1h),2.29-2.34(m,1h),2.81-2.84(d,j＝12.0hz,1h),3.35-3.37(m,3h),3.45(m,4h),3.54(m,2h),3.89-3.92(d,j＝12.4hz,1h),4.09-4.14(m,8h),4.31(brs,1h),4.51-4.59(d,j＝14.4hz,1h),4.61-4.65(d,j＝14.4hz,1h)；msm/z508[m-bu4n+h]+.
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐全部脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物149.8mg(产率38.1％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.17-1.89(m,2h),1.96-2.12(m,2h),3.05-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.26(dt,j＝5.2,16.8hz,4h),3.22(m,1h),3.68-3.75(dt,j＝5.2,16.8hz,4h),3.94-3.96(d,j＝5.6hz,1h),4.11-4.12(brs,1h),4.61-4.68(m,2h)；msm/z408[m+h]+.
实施例91
(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和2-(氨基氧基)-1-吗啉基乙酮(641mg，通过与参考例14和参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物941.9mg(产率90.0％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.61-1.66(m,1h),1.91-2.04(m,2h),2.21-2.31(m,1h),2.77-2.79(d,j＝11.6hz,1h),2.96-2.97(d,j＝4.4hz,1h),3.01-3.04(brd,j＝11.2hz,1h),3.29-3.38(m,4h),3.57-3.70(m4h),3.92-3.94(d,j＝7.2hz,1h),4.52-4.66(dd,j＝11.6,14.4hz,2h),4.87-4.91(d,j＝11.6hz,1h),5.02-5.05(d,j＝11.6hz,1h),7.36-7.47(m,5h)；msm/z419[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z329[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物152mg(产率15.7％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.85(m,2h),1.92-2.04(m,2h),3.00-3.03(d,j＝12.0hz,1h),3.15-3.18(d,j＝12.0hz,1h),3.37-3.47(m,4h),3.60-3.62(m,4h),3.90-3.92(d,j＝6.4hz,1h),4.6(brs,1h),4.62-4.68(m,2h)；msm/z409[m-na+2h]+.
实施例92
(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
工序1
4-{[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，690mg，2.50mmol)和参考例15记载的4-(2-(氨基氧基)乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.298g)，得到标题化合物517.6mg(产率38.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44(s,9h),1.58(m,1h),1.83-1.96(m,3h),2.27(m,1h),2.75(m,1h),2.99(m,1h),3.30-3.80(m,9h),3.90(brs,1h),4.58(m,2h),4.88(m,1h),5.03(m,1h),7.24-7.37(m,5h)；msm/z532[m+h]+.
工序2
4-{[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z442[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-n-[2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到4-{[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙酰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯四丁基铵(定量)。msm/z520[m-bu4n]-。
用三氟乙酸将上述四丁基铵盐(742.4mg，0.973mmol)脱保护，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物153.1mg(产率37.3％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.71-1.89(m,2h),1.97-2.16(m,4h),3.06-3.10(d,j＝12.0hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.4hz,1h),3.25-3.29(m,3h),3.36-3.39(m,2h),3.50-3.60(m,2h),3.73-3.75(m,2h),3.94-3.95(d,j＝7.2hz,1h),4.11(s,1h),4.62-4.69(m,2h)；msm/z422[m+h]+.
实施例93
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例27相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，550mg，2.00mmol)和1-(2-(氨基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(518.4mg)，得到标题化合物699.5mg(产率86.9％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.60-1.66(m,1h),1.92-2.11(m,4h),2.26-2.31(m,1h),2.40-2.44(m,2h),2.78-2.81(brd,j＝12.0hz,1h),3.06-3.09(d,j＝11.6hz,1h),3.27(brs,1h),3.33-3.38(m,1h),3.44-3.54(m,2h),3.68-3.74(m,1h),3.94-4.14(m,3h),4.87-4.90(d,j＝11.2hz,1h),5.02-5.04(d,j＝11.2hz,1h),7.26-7.42(m,5h),10.10(brs,1h)；msm/z403[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。msm/z313[m+h]+。
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例22相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物460.6mg(产率64.2％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.67-1.73(m,1h),1.79-1.87(m,1h),1.90-2.06(m,4h),2.30-2.34(t,j＝8.4hz,1h),3.01-3.08(d,j＝12.4hz,1h),3.19-3.22(d,j＝12.0hz,1h),3.38-3.50(m,4h),3.93-3.99(m,3h),4.09(brs,1h)；msm/z393[m-na+2h]+.
实施例94
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，390mg，1.41mmol)和1-(2-(氨基氧基)乙基)咪唑啉-2-酮(512mg，通过与参考例7和参考例15相同方法调制)，得到标题化合物347mg(产率61％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.50-1.68(m,1h),1.91-2.06(m,2h),2.24-2.35(m,1h),2.80(d,j＝12.0hz,1h),3.06(brd,j＝12.0hz,1h),3.21-3.39(m,2h),3.40-3.68(m,5h),3.92-4.06(m,3h),4.32(brs,1h),4.89(d,j＝11.6hz,1h),5.04(d,j＝11.6hz,1h),7.33-7.44(m,5h),10.10(brs,1h)；msm/z404[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.84(m,1h),1.87-2.13(m,2h),2.16-2.27(m,1h),3.04(d,j＝11.6hz,1h),3.11-3.18(m,1h),3.27-3.49(m,4h),3.58-3.66(m,2h),3.67-3.73(m,1h),3.85(brd,j＝7.6hz,1h),3.92-4.05(m,2h)；msm/z314[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(8.6ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(300μl)、三氧化硫-吡啶络合物(410mg)，在室温下搅拌一整夜。在反应液中加入二氯甲烷，过滤后，减压浓缩，在所得到的(2s,5r)-7-氧代-n-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓486.7mg中加入碳酸氢钠水溶液，冻干后得到粗生成物。将所得到的粗生成物用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物36.8mg(2工序产率10％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.59-2.08(m,4h),3.02(d,j＝12.6hz,1h),3.18(brd,j＝12.6hz,1h),3.27-3.49(m,4h),3.59-3.67(m,2h),3.90-3.98(m,3h),4.05-4.10(m,1h)；msm/z394[m-na+2h]+.
实施例95
(2s,5r)-n-(2-羟基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-n-(2-三异丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，553mg，2.00mmol)和o-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)羟基胺(630mg，由参考例12的化合物通过与参考例15相同的方法调制)，得到标题化合物695.0mg(产率71％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.00-1.20(m,21h),1.57-1.70(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.28-2.37(m,1h),2.78(d,j＝11.6hz,1h),2.98(brd,j＝11.6hz,1h),3.31(brs,1h),3.87-4.08(m,5h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.38(brs,1h)；msm/z492[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-n-(2-三异丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物530.7mg(产率94％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.00-1.20(m,21h),1.74-1.85(m,1h),1.86-1.99(m,1h),2.01-2.13(m,1h),2.15-2.25(m,1h),3.06(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.69(brs,1h),3.82(brd,j＝7.2hz,1h),3.90-4.01(m,4h)；msm/z402[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-(2-羟基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例59相同的方法，由上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-n-(2-三异丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:0.87-1.19(m,33h),1.36-1.98(m,18h),2.13-2.23(m,1h),2.31-2.42(m,1h)2.85(brd,j＝11.6hz,1h),3.21-3.38(m,9h),3.83-4.17(m,5h),4.35(brs,1h),9.37(brs,1h)；msm/z480[m-bu4n]-.
用三氟乙酸将上述四丁基盐全部脱保护后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物140.2mg(3工序产率29％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.88(m,2h),1.91-2.08(m,2h),3.04(d,j＝12.0hz,1h),3.18(brd,j＝12.0hz,1h),3.63-3.69(m,2h),3.85-3.96(m,3h),4.05-4.09(m,1h)；msm/z324[m-na]-.
实施例96
(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-甲氧基乙基)羟基胺(190mg，huhutechnology)，得到标题化合物386.7mg(产率74％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.57-1.72(m,1h),1.88-2.10(m,2h),2.29-2.37(m,1h),2.78(d,j＝11.8hz,1h),2.99(brd,j＝11.8hz,1h),3.30(brs,1h),3.39(s,3h),3.63(t,j＝4.4hz,2h),3.95(brd,j＝7.6hz,1h),4.01-4.15(m,2h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.35-7.45(m,5h),9.32(brs,1h)；msm/z350[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物272.4mg(产率95％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.74-1.85(m,1h),1.86-1.98(m,1h),2.02-2.12(m,1h),2.16-2.25(m,1h),3.08(d,j＝11.6hz,1h),3.12(brd,j＝11.6hz,1h),3.37(s,3h),3.61-3.65(m,2h),3.67-3.72(m,1h),3.82(brd,j＝8.4hz,1h),3.99-4.03(m,2h)；msm/z260[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
通过与实施例18的相同方法，通过上述工序2的全量的化合物，得到(2s,5r)-n-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物247.4mg(2工序产率62％)。
1hnmr(500mhz,d2o),δ:1.69-1.78(m,1h),1.78-1.88(m,1h),1.93-2.01(m,1h),2.01-2.09(m,1h),3.06(d,j＝12.3hz,1h),3.20(brd,j＝12.3hz,1h),3.28(s,3h),3.57-3.62(m,2h),3.94(brd,j＝6.5hz,1h),3.94-3.99(m,2h),4.08-4.13(m,1h)；msm/z340[m-na+2h]+.
实施例97
(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
工序1
(2s,5r)-6-苄氧基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例45相同的方法，由实施例9或16的羧酸(6b，414mg，1.50mmol)和o-(2-(甲基磺酰基)乙基)羟基胺(279mg，huhutechnology)，得到标题化合物293mg(产率49％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.44-1.70(m,1h),1.90-2.10(m,2h),2.24-2.36(m,1h),2.74(d,j＝12.0hz,1h),3.04(brd,j＝12.0hz,1h),3.12(s,3h),3.31-3.39(m,3h),3.96(brd,j＝7.6hz,1h),4.38(brt,j＝5.4hz,2h),4.91(d,j＝11.4hz,1h),5.05(d,j＝11.4hz,1h),7.36-7.45(m,5h),9.31(brs,1h)；msm/z398[m+h]+.
工序2
(2s,5r)-6-羟基-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过与实施例17相同的方法，由上述工序1的全量的化合物，得到标题化合物(定量)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:1.77-1.86(m,1h),1.87-1.99(m,1h),2.03-2.13(m,1h),2.17-2.26(m,1h),3.04(d,j＝12.0hz,1h),3.07-3.18(m,4h),3.46(t,j＝5.6hz,2h),3.68-3.74(m,1h),3.86(brd,j＝6.4hz,1h),4.30(t,j＝5.6hz,2h)；msm/z308[m+h]+.
工序3
(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠
在上述工序2的全量的化合物的二氯甲烷(7.4ml)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(257μl)、三氧化硫-吡啶络合物(352mg)，在室温下搅拌一整夜。在所得到的(2s,5r)-n-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，将有机溶剂减压馏去后冻干，得到粗生成物。所得到的粗生成物用十八烷基硅胶柱层析精制后，得到标题化合物51.1mg(2工序产率17％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.65-1.86(m,2h),1.90-2.06(m,2h),3.00-3.10(m,1h),3.05(s,3h),3.06(d,j＝12.0hz,1h),3.15(brd,j＝12.0hz,1h),3.49(brt,j＝5.6hz,2h),3.86-3.93(m,1h),4.05-4.09(m,1h),4.22(brt,j＝5.6hz,1h)；msm/z388[m-na+2h]+.
实施例98
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸(iv-a2)
[化学式118]
将(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(1.50g，3.73mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冰冷，加入三氟乙酸(5.0ml)，在该温度下反应30分钟，进而在室温下反应2小时。将反应混合物减压浓缩，在残渣中加入水和6.5％碳酸氢钠水溶液调整至约ph8后，用乙酸乙酯清洗水层。在该水层中加入5％硫酸氢钾水溶液调整至约ph5.6后，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁脱水，将溶剂减压馏去，得到标题化合物0.913g(产率71％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:以两种旋转异构体的混合物(约6比4)观测。1.68-1.76(m,2h),2.05-2.08(m,2h),3.14(d,j＝14.4hz,0.4h),3.27(m,1h),3.48(m,0.6h),4.15(m,1h),4.58-4.75(m,3h),5.20(m,1h),4.30-4.38(m,5h)；msm/z347[m+h]+.
实施例99
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)
[化学式119]
将实施例11所述的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸二盐酸盐(2.00g，6.19mmol)加入到1,4-二噁烷(10ml)、水(15ml)中，加入5m氢氧化钠水溶液(3.7ml)后冰冷搅拌。进一步在混合物中加入碳酸钾(854mg)、二碳酸二叔丁酯(1.69g)，升温至室温并搅拌一整夜。用柠檬酸·一水合物将经浓缩的反应液的水溶液调整至ph3.3，用乙酸乙酯(20ml)萃取2次，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂减压浓缩。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物1.879g(产率87％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.46(s、9h),1.50-1.72(m,2h),1.98-2.10(m,2h),3.12-3.19(m,2h),4.13-4.20(m,1h),4.76(d,j＝11.5hz,1h),4.70(d,j＝11.5hz,1h),4.85-4.92(m,1h),7.26-7.35(m,5h)；msm/z351[m+h]+.
实施例100
(2s,5r)-5-((苄氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)的连续合成
[化学式120]
将实施例3所述的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁酯(66.8g，166.0mmol)的二氯甲烷(135ml)溶液冰冷，加入三氟乙酸(135ml)，在该温度下反应30分钟，进一步在室温下反应2小时，将反应混合物减压浓缩。使残渣溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用25％柠檬酸一钠(200ml)、饱和食盐水(200ml)清洗后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压馏去。将残渣溶解于1,4-二噁烷(133ml)中，冰冷下加入5m氢氧化钠(133ml)，搅拌1小时，将混合物减压浓缩。用乙醚(200ml)清洗水层后，加入5m盐酸(55ml)调整至ph10，加入碳酸钾(23g)、二碳酸二叔丁酯(44g)，搅拌一整夜。将混合物的有机溶剂减压浓缩，用乙醚(200ml)清洗浓缩混合物，用柠檬酸将水层调整至ph3.9，用乙酸乙酯(500ml、250ml)萃取。用饱和食盐水(500ml)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物48.02g(产率83％)。该化合物的仪器数据与实施例99的数据一致。
实施例101
(2s,5r)-5-((苄氧基)氨基)-1-(2-三甲基硅基乙氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a4)
[化学式121]
将实施例11所述的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸二盐酸盐(3.23g，10mmol)加入到1,4-二噁烷(10ml)、水(15ml)、5m氢氧化钠(6ml)后冰冷搅拌。进一步在混合物中加入碳酸钾(1.38g)、n-(三甲基硅基乙基氧基羰基氧基)丁二酰亚胺(2.85g)，升温至室温搅拌一整夜。用柠檬酸·一水合物将混合物调整至ph4，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次。用水、饱和食盐水清洗有机层，将溶剂减压浓缩。将残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1：1→1：0)，得到标题化合物3.41g(产率86％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.01(s,9h),0.97(t,j＝8.3hz,2h),1.59-1.68(m,2h),1.97-2.02(m,2h),3.00-3.25(m,2h),4.08-4.19(m,3h),4.65(d,j＝11.3hz,1h),4.71(d,j＝11.3hz,1h),4.72-4.89(m,1h),7.23-7.32(m,5h)；msm/z395[m+h]+.
实施例102
(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(iv-b2-boc-059)
[化学式122]
使实施例98所述的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸(0.879g，2.54mmol)和参考例9的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.559g)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)，加入1-羟基苯并三唑·一水合物(0.489g)，将其冰冷。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.613g)，升温至室温反应3小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用10％柠檬酸水溶液、水、6.5％碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依序清洗后，将溶剂减压馏去。将所得到的油状残渣用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到标题化合物1.07g(产率84％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:以两种旋转异构体的混合物(约7比3)观测。1.26(m,0.3h),1.44(s,9h),1.70(m,0.7h),1.81-2.12(m,3h),3.10(br.d,j＝14.4hz,0.3h),3.30(m,3h),3.54(br.d,j＝12.4hz,0.7h),3.87(m,2h),4.15(d,j＝13.2hz,0.7h),4.58-4.79(m,2.6h),4.90(m,0.7h),4.97(m,0.3h),5.11(m,0.7h),5.33(m,1h),7.26-7.38(m,5h),9.75(br.s,0.7h),10.48(br.s,0.3h)；msm/z505[m+h]+.
实施例103
(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-boc-059)
[化学式123]
使(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(1.07g，2.06mmol)溶解于1,4-二噁烷(4.2ml)中，加入水(1.1ml)并将其冰冷。在其中加入1m氢氧化钠水溶液(6.3ml)，在该温度下反应2.5小时。在反应混合物中加入乙酸调整至约ph7，将有机溶剂减压馏去。将所得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫钠脱水，将溶剂减压馏去。将所得到的油状残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精制，得到标题化合物0.80g(产率93％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.36-1.44(m,10h),1.74(m,1h),1.95(m,1h),2.10(m,1h),2.68(m,1h),3.14(m,1h),3.33(m,2h),3.42(m,1h),3.50(m,1h),3.88(m,2h),4.66(s,2h),5.49(br.m,1h),7.29-7.37(m,5h)；msm/z409[m+h]+.
实施例104
(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-[2-(三甲基硅基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲酰胺(iv-b4-059)
[化学式124]
使实施例101所述的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)哌啶-2-羧酸(601mg，1.52mmol)和参考例9的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(303mg，1.72mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5.8ml)中，加入1-羟基苯并三唑·一水合物(264mg)，将其冰冷。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(330mg)，升温至室温反应5小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用10％柠檬酸水溶液、水、6.5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依序清洗后，用无水硫酸镁将有机层脱水，减压馏去溶剂。将所得到的油状残渣用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到标题化合物450mg(产率54％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.01(s,9h),0.98(m,2h),1.42(s,9h),1.58(m,1h),1.84-1.96(m,3h),3.04(m,1h),3.18(br.s,1h),3.28(m,1h),3.35(m,1h),3.85(m,2h),4.16-4.35(m,3h),4.63-4.75(m,3h),5.32-5.70(br.m,2h),4.26-4.33(m,5h),9.44(br.s,1h)；msm/z553[m+h]+.
实施例105
2-((2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(iv-c-boc-059)：由(iv-b4-boc-059)的合成
[化学式125]
使(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-[2-(三甲基硅基)乙基氧基羰基]哌啶-2-甲酰胺(417mg，0.754mmol)溶解于四氢呋喃(5.5ml)，在其中加入1.0m氟化四正丁基铵四氢呋喃溶液(1.9ml)，在50℃反应24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用6.5％碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水依序清洗后，用无水硫酸钠使有机层脱水，将溶剂减压馏去。将所得到的油状残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精制，得到标题化合物250mg(产率81％)。该化合物的仪器数据与实施例103的数据一致。
实施例106
(2s,5r)-n-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-cbz-059)
[化学式126]
使实施例99或100记载的(2s,5r)-5-((苄氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.879g，5.362mmol)、参考例11的2-(氨基氧基)乙基氨基甲酸苯甲酯(1.41g，6.707mmol)、1-羟基苯并三唑·一水合物(220mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中，冰冷搅拌。在其中加入n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.29g)，升温至室温搅拌一整夜。用二氯甲烷(20ml)稀释混合物，用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依序清洗，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物2.91g(定量)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.46(s,9h),1.50-1.93(m,4h),3.40(m,2h),3.89(m,2h),4.15-4.21(m,1h),4.61(m,1h),4.69(d,j＝11.6hz,1h),4.76(d,j＝11.6hz,1h),5.11(s,2h),5.86(s,1h),7.27-7.36(m,5h),9.28(s,1h)；msm/z543[m+h]+.
实施例107
(2s,5r)-n-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(iv-c-cbz-059)
[化学式127]
使(2s,5r)-n-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺(2.91g，5.362mmol)溶解于1,4-二噁烷(5ml)中，冰冷下加入4m盐酸-二噁烷溶液(10ml)。搅拌2小时后，将混合物减压浓缩，然后溶解于水(30ml)中，用乙醚清洗。使水层冰冷，通过5m氢氧化钠和乙酸调整ph至约7，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压浓缩。将所得到的残渣进行硅胶柱层析(氯仿→氯仿/甲醇＝3：1)，得到标题化合物2.27g(产率95％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.22-1.34(m,1h),1.50-1.58(m,1h),1.89-1.92(m,1h),1.92-2.06(m,1h),2.43-2.48(m,1h),2.95(m,1h),3.23-3.27(m,1h),3.40-3.42(m,2h),3.71-3.73(m,2h),3.89-3.92(m,2h),4.66(s,2h),5.11(s,2h),5.91(s,1h),7.26-7.52(m,10h)；msm/z443[m+h]+.
实施例108
{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(iia-cbz-059)
[化学式128]
使(2s,5r)-n-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(642mg，1.451mmol)的乙腈(66ml)溶液冰冷，加入三乙基胺(709μl)和三甲基氯硅烷(203μl)并搅拌1小时。在该反应液中加入氯甲酸三氯甲酯(105μl)，在该温度下搅拌20分钟。接着在该反应溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(18mg)，升温至室温，搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释所得到的残渣，用水、5％柠檬酸水溶液、6.5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依序清洗，用无水硫酸镁将有机层脱水，将溶剂减压馏去。用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制所得到的残渣，得到标题化合物407mg(产率60％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:1.59-1.65(m,1h),1.91-2.02(m,2h),2.26-2.31(m,1h),2.71-2.74(d,j＝11.6hz,1h),2.99-3.02(brd,j＝11.2hz,1h),3.28(s,1h),3.31-3.39(m,1h),3.46-3.49(m,1h),3.88-3.97(m,3h),4.88-4.91(d,j＝11.6hz,1h),5.03-5.06(d,j＝11.6hz,1h),5.11(s,2h),5.83(brs,1h),7.27-7.43(m,10h),9.36(brs,1h)；msm/z469[m+h]+.
实施例109
(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(iia-boc-059)
[化学式129]
将实施例103或105记载的(2s,5r)-n-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(368mg，0.901mmol)的乙腈(40.9ml)溶液冰冷，加入三乙基胺(440μl)和三甲基氯硅烷(126μl)，搅拌1小时。在该反应液中加入氯甲酸三氯甲酯(66.0μl)，在该温度下搅拌30分钟。接着在该反应溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(10.2mg)，升温至室温，反应4小时。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释所得到的残渣，用水、5％柠檬酸水溶液、6.5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依序清洗，用无水硫酸镁将有机层脱水，将溶剂减压馏去。将所得到的油状残渣用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到标题化合物202mg的无色固形物(产率52％)。该化合物的仪器数据与实施例59的数据一致。
实施例110
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(iib-boc-059)
[化学式130]
使{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(43.4g，100mmol)溶解于四氢呋喃(475ml)中，确认溶解后投入水(25ml)，并形成氩气氛围。添加10％pd/c(8.68g，50％wet)，在氢气氛围下激烈搅拌3小时。用tlc确认反应终点，用硅藻土过滤催化剂。将滤液的溶剂减压浓缩，将浓缩残渣用乙酸乙酯(100ml)2次、二氯甲烷(100ml)1次进行置换浓缩，得到标题化合物34.5g(定量)。该化合物的仪器数据与实施例59的数据一致。
实施例111
{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(iib-boc-059)：由(iia-cbz-059)的合成
[化学式131]
使实施例108记载的{2-[({[(2s,5r)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(468mg，1.00mmol)和二碳酸二叔丁酯(240mg)溶解于四氢呋喃(6.6ml)中，添加10％pd/c(93mg，50％wet)，在氢气氛围下激烈搅拌3小时。用tlc确认反应终点，用硅藻土过滤催化剂。将滤液的溶剂减压浓缩，得到标题化合物403.7mg(定量)。该化合物的仪器数据与实施例59的数据一致。
实施例112
{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(iii-boc-059)
[化学式132]
在{2-[({[(2s,5r)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(34.5g，100mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，依序投入2,6-二甲基吡啶(32.8g)、三氧化硫-吡啶络合物(51.9g)，搅拌24小时。用hplc确认反应结束，过滤反应液，将滤液投入8％碳酸氢钠水溶液(1l)中，用二氯甲烷(500ml)清洗。在水层中投入乙酸乙酯(1l)，一边注意发泡一边缓缓地加入四丁基硫酸氢铵(37.34g)，搅拌30分钟。使混合液分液，用乙酸乙酯(500ml)萃取水层2次，合并有机层用硫酸镁干燥，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物53.9g(产率81.1％)。该化合物的仪器数据与实施例59的数据一致。
实施例113
(2s,5r)-n-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(iii-059)
[化学式133]
将{2-[({[(2s,5r)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基铵(68.9g，104mmol)的二氯甲烷(170ml)溶液冷却至-20℃，在-15℃以下花费20分钟加入三氟乙酸(170ml)后，在0℃下搅拌35分钟。在反应液中加入二乙基醚(510ml)搅拌40分钟。用桐山漏斗将沉淀固形物过滤，用二乙基醚(450ml)清洗后，真空干燥，得到粗精制物(39.5g)。将其加入0.5m乙酸钠/乙酸缓冲液(400ml，ph5.6)中，进一步使用5m氢氧化钠水溶液调整至ph5.6后，用十八烷基硅胶柱层析精制(水)，得到标题化合物24.8g(产率74％)。该化合物的仪器数据与实施例59的数据一致。
实施例114
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐；由化合物(2)经过(2s,5r)5-羟基哌啶-2-羧酸(7)的盐酸盐的合成
工序1
(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸(7)的盐酸盐
在室温下将实施例1记载的(2s,5r)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁酯(126.22g，0.63mol)一点一点地加入到5m盐酸(630ml)中，加热至65℃并搅拌2小时后，将反应液冷却至室温，将反应溶剂减压浓缩。将残渣溶解于水500ml中，加入活性炭6.5g后在室温下搅拌30分钟，用硅藻土过滤活性炭。用水100ml清洗硅藻土2次，将滤液合并后减压浓缩。将残渣150g冰冷后接着搅拌，花费30分钟将丙酮650ml滴入到混合物中，进一步搅拌30分钟。在氩气气流下取出析出的结晶，用丙酮清洗，脱液后整夜真空干燥，得到无色粉末性结晶的标题化合物108.79g(产率96％)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.66-2.23(m,4h),3.25(d,j＝3.4hz,1h),3.38(d,j＝3.4hz,1h),4.00(dd,j＝11.7,3.7hz,1h),4.22(brs,1h)；msm/z:146(m-hcl+h)+.
工序2
(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯(8)的盐酸盐
在(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸盐酸盐(26.46g，0.146mol)中加入2m氯化氢-甲醇(230ml)，加热回流。1.5小时后，将反应溶液浓缩，并进行甲醇(200ml)置换浓缩3次，将残渣真空干燥后，得到无色结晶性粉末的标题化合物28.55g(产率，定量)。
1hnmr(400mhz,d2o),δ:1.74-2.06(m,4h),3.12(dd,j＝2.0,13.2hz,1h),3.25-3.29(m,1h),3.72(s,3h),3.98(dd,j＝3.8,12.2hz,1h),4.09(brs,1h)；msm/z:160(m-hcl+h)+.
工序3
(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(9)
在冰冷下，在(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(26.80g，0.137mol)的脱水四氢呋喃悬浮液(440ml)中加入三乙基胺(91.0ml)，在10℃以下花费1小时滴加三氟乙酸酐(39.5ml)。一边将反应悬浮液缓缓升温至室温，同时搅拌70分钟。在反应液中加入水(80ml)，在室温下搅拌30分钟后，投入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取3次(500ml+2×250ml)。将有机层用1m盐酸(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、饱和食盐水(2×150ml)清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩得到油状的标题化合物34.65g(产率99％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ:以两种旋转异构体的混合物(7：3)进行观测。1.34-1.44(m,1h),,1.73-1.83(m,1h),2.00-2.10(m,2h),2.39-2.45(m,1h),2.75(t,j＝11.5hz,0.3h),3.11(dd,j＝5.7,13.4hz,0.7h),3.79(s,2.1h),3.81(s,0.9h),4.00-4.06(m,0.7h),4.58-4.67(m,0.3h),4.62(m,0.3h),5.20(d,j＝5.9hz,0.7h)；msm/z:256(m+h)+.
工序4
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)的盐酸盐
将(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(32.71g，0.128mol)的脱水乙腈溶液250ml冷却至-30℃，加入2,6-二甲基吡啶(16.9ml)，在-36至-30℃花费15分钟滴加三氟甲磺酸酐(22.5ml)。在-32℃下搅拌25分钟后，在-32℃以下滴加苄氧基胺(32.25mg)，用乙腈(10ml)洗入。将反应液缓缓地上升至0℃后，加入2,6-二甲基吡啶(16.9ml)，在4℃下搅拌2天。将反应液浓缩至150ml后，用乙酸乙酯(750ml)稀释，用水(750ml)、10％柠檬酸水溶液(3×750ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(375ml)、饱和食盐水(400ml)清洗。用乙酸乙酯再萃取各个水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后，减压浓缩，得到残渣46.93g。
从所得到的残渣中取出38.24g，用乙酸乙酯(120ml)稀释，在室温下加入1m氯化氢-乙酸乙酯160ml(0.160mol)，使其结晶化，加入己烷(560ml)，在0℃下搅拌3小时后，将结晶过滤，用己烷(400ml)清洗后，真空干燥得到结晶性粉末的标题化合物30.36g(产率73％)。
1hnmr(400mhz,cd3od),δ:以两种旋转异构体的混合物观测。2.00-2.09(m,3h),2.23-2.24(m,1h),3.33-3.42(m,0.5h),3.74(dd,j＝3.2,15.6hz,0.5h),3.79(s,2h),3.81(s,1h),3.89(brs,1h),4.29(d,j＝15.9hz,0.5h),4.81(d,j＝14.4hz,0.5h),5.08-5.16(m,2.5h)；msm/z:361(m-hcl+h)+.
工序5
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐
在(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.951g，4.92mmol)中加入2m氯化氢-甲醇(40ml)，回流3天后，将反应液浓缩至14ml，加入乙酸乙酯(40ml)使结晶析出。在室温下将悬浮液搅拌1.5小时后，用桐山漏斗过滤，用乙酸乙酯(80ml)清洗，真空干燥得到结晶性粉末的标题化合物1.439g(产率87％)。该化合物的仪器数据与实施例12的分析数据一致。
实施例115
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯(4b)的二盐酸盐；由市售的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸酯(7)的合成
工序1
(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯(8)的盐酸盐
在2m氯化氢-甲醇(12.8l)中加入市售的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸(含量84％，实质912.22g，用2m氯化氢-甲醇3.1l洗入)，使其回流3小时(内部温度63-67℃)。将反应液冷却后，加入1,4-二噁烷(12.8l)，将溶剂减压馏去。在残渣(4.1kg)中加入乙酸乙酯(18.3l)和冰冷44％碳酸钾水溶液(23.7l)，使有机层分层，进一步用乙酸乙酯(3×18.3l)萃取水层。用50％碳酸钾水溶液(7.3l)将各个有机层分液，将有机层合并，用无水碳酸钾(2.37kg)干燥，过滤，将溶剂减压馏去。使残渣溶解于甲苯(9.2l)中，加入活性炭9.2g搅拌30分钟，过滤，将溶剂减压馏去。用乙酸乙酯(9.1l)将残渣置换浓缩得到淡黄色油状的标题化合物1130g(含量78.9％，实质891.57g，产率89％)。
工序2
(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(9)
将(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯(含量78.8％，实质459.48g)的脱水乙酸乙酯溶液(7.4l)冷却至-40℃，在-40至-12℃下花费30分钟滴加三乙基胺(1300g)，接着滴入三氟乙酸酐(1349g，用脱水乙酸乙酯100ml洗入)，滴加结束后用15分钟升温至-2℃并搅拌75分钟，进一步在混合物中加入水(1277ml)在25℃下搅拌1小时。将混合物投入水(8.4l)中(用乙酸乙酯4.5l洗入)，进一步用乙酸乙酯(2×9.8l)萃取，合并有机层，用1m盐酸(8.5l)、饱和碳酸氢钠水溶液(8.5l)、饱和食盐水(8.5l)依序清洗，用无水硫酸钠(1.8kg)干燥，过滤。将有机层的溶剂减压馏去后，在残渣中加入乙酸乙酯(3.6l)进行置换浓缩，将残渣真空干燥，得到标题化合物793.4g(含量81.5％，实质648.66g，产率88％)。
工序3
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)
将(2s,5s)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量81.5％，实质556.23g)的脱水乙腈溶液4.0l冷却至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)(用乙腈100ml清洗)，在-43℃至-37℃下花费1小时10分钟滴加三氟甲磺酸酐(645.72g)(用乙腈100ml清洗)。将反应液在-35℃下搅拌50分钟后，在-35℃以下滴加苄氧基胺(550.27g)，用乙腈(500ml)洗入。使反应液缓缓地上升至-5℃后，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)，在5℃下搅拌40小时。将混合物浓缩至1.8l后，用乙酸乙酯(12.4l)稀释，用水(12.4l)、10％柠檬酸水溶液(4×8l+4.7l)、饱和碳酸氢钠水溶液(6.3l)、饱和食盐水(7.2l)清洗。用无水硫酸钠将有机层干燥，过滤后，减压浓缩。将残渣真空干燥，得到标题化合物867.73g(含量71.56％，产率79％)。
工序4
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(10)的盐酸盐
用乙酸乙酯(4.8l)稀释(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量70.13％，实质673.20g)，投入活性炭48g，搅拌1小时，将混合物过滤，用乙酸乙酯2l清洗。用乙酸乙酯4.7l稀释滤液，在室温下添加1m氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.7l)，搅拌15分钟，接着投入己烷28.6l，在0℃下冷却。搅拌3小时熟化后，将结晶过滤，用己烷/乙酸乙酯＝4/1(3l)清洗后，真空干燥得到标题化合物724.0g(含量91.72％，产率90％)。
工序5
(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐
使(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸甲酯(含量92.01％，实质732.25g)溶解于2m氯化氢-甲醇溶液(15l)中，将其加热回流27小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩至3l。在混合物中加入甲醇2.7l，接着加入乙酸乙酯16.3l，搅拌1小时。将析出的结晶过滤，用乙酸乙酯(3×1.1l)清洗，真空干燥后得到标题化合物572.0g(含量98.06％，产率92％)。该化合物的仪器数据与实施例12的数据一致。
实施例116
(2s,5r)-5-((苄氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(iv-a3)
使实施例12记载的(2s,5r)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(4b)的二盐酸盐(6.64g，20mmol)溶解于水(40ml)、1,4-二噁烷(27ml)中，冰冷后加入5m氢氧化钠水溶液(13.2ml)，搅拌1小时。在反应液中加入5m盐酸(1.2ml)、碳酸钾(2.76g)、二碳酸二叔丁酯(4.8g)，升温至室温搅拌一整夜。用醚清洗反应液经浓缩后的水溶液，用柠檬酸·一水合物调整至ph3.3，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂减压浓缩，得到标题化合物6.87g(产率，定量)。该化合物的仪器数据与实施例99记载的数据一致。
实施例117
β-内酰胺酶的调制
将编码去除作为β-内酰胺酶的ampc、tem-1、kpc-2以及oxa-2的信号肽的区域的dna，分别利用绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)atccbaa-47基因组、质粒pbr322、克雷伯氏肺炎杆菌(klebsiellapneumonia)atccbaa-1705以及绿脓杆菌(p.aeruginosa)msc17696作为模板进行pcr扩增。将pcr产物各个组合到pet-28b(+)载体(merck)，导入至大肠杆菌bl21(de3)(merck)，在1mm的异丙基-β-d-(-)-硫代半乳糖吡喃糖苷(ナカライテスク)诱导下，在20℃下培养一晚，使ampc、tem-1、kpc-2以及oxa-2表达。回收菌体后，从通过超声波处理得到的细胞提取液中，在4℃下利用快速流琼脂糖凝胶(sepharosefastflow)(gehealthcare)以及hitrapheparinhp(gehealthcare)精制ampc。tem-1利用hitrapsphp(gehealthcare)、hitrapq(gehealthcare)以及monoq(gehealthcare)进行精制，kpc-2利用hitrapsphp进行精制。oxa-2利用hitrapsphp以及hitrapheparinhp进行精制。
实施例118
β-内酰胺酶抑制活性
在测定β-内酰胺酶抑制活性时，使用最终浓度100μm的头孢硝噻吩(oxoid)作为底物，使用2.5％dmso、10μg/ml来自牛血清的白蛋白(sigma-aldrich)、ph7.0的50mm磷酸缓冲液作为反应液。在96孔板的各孔中，添加被测物质、他唑巴坦(taz、lktlaboratories)、nxl104(参考专利文献1调制，纯度99.5％，meijiseikaファルマ)或mk-7655(参考专利文献3调制，纯度99.4％，meijiseikaファルマ)和ampc、tem-1、kpc-2或oxa-2(最终浓度分别为0.5nm、0.1nm、0.5nm或2nm)，在30℃下反应10分钟。在各孔中添加头孢硝噻吩后混合，在30℃下反应20分钟，利用多重扫描仪(multiscanascent)(thermofishersceintific)通过测定492nm的波长来测定β-内酰胺酶的头孢硝噻吩水解活性，作为酶抑制活性。作为对照，调制除去β-内酰胺酶的反应溶液，将显示50％抑制的被检测药剂浓度作为ic50值。作为抑制活性强度未达到0.1μm的表示为a、未达1μm的表示为b、未达3μm的表示为c、未达10μm的表示为d、10μm以上的表示为e。其结果如表5中所示。
a类型β-内酰胺酶：kpc-2、tem-1
c类型β-内酰胺酶：ampc
d类型β-内酰胺酶：oxa-2(esbl)
[表5]
nt：未测；a：＜0.1μm，b：＜1μm，c：＜3μm，d：＜10μm，e：＞＝10μm
实施例119
合用效果
使用由kpc-2产生菌株的克雷伯氏肺炎杆菌(k.pneumoniae)atccbaa-1705、ctx-m-15(esbl)和oxa-1产生菌株的大肠杆菌msc19503以及绿脓杆菌atccbaa-47通过暴露于药剂而选择的ampc构成表达型菌株(atccbaa-47cr)，评价被测物质与β-内酰胺药对细菌的合用效果。使用哌拉西林(pipc，sigma-aldrich)作为β-内酰胺药，pipc的最小发育抑制浓度(mic)通过基于临床实验室标准化协(clinicalandlaboratorystandardsinstitute)(clsi法)的琼脂平板稀释法测定。即，在mueller-hintonagar(mha，becton、dickinsonandcompany)中制作含有调整为2倍公比稀释系列的各浓度的pipc和分别为pipc的1/4或1/8浓度的被测物质的琼脂平板，将在阳离子调整的mueller-hinton液体培养基(camhb，becton，dickinsonandcompany)中培养一晚的细菌，用相同的培养基调整为104cfu/spot，接种在含有药剂的平板上。在35℃将该含有药剂的平板培养一晚，将未能确认菌的发育的最小药剂浓度作为mic。对于ampc构成表达型的绿脓杆菌、kpc-2产生克雷伯氏肺炎杆菌、ctx-m-15(esbl)和oxa-1产生大肠杆菌的pipc单独的抑菌活性，分别表示为64μg/ml、>128μg/ml、>128μg/ml，通过被测物质的合用效果，将使pipc的抑菌活性恢复未达到1/16的表示为a，恢复未达到1/4的表示为b，恢复未达到1/1的表示为c，未恢复的表示为d。其结果如表6中所示。
a类型β-内酰胺酶：kpc-2、ctx-m-15(esbl)
c类型β-内酰胺酶：ampc
d类型β-内酰胺酶：oxa-1
[表6]
nt：未测；a：＜1/16，b：＜1/4，c：＜1，d：＞＝1
实施例120
使用kpc-2产生菌株的克雷伯氏肺炎杆菌atccbaa-1705、ctx-m-15(esbl)和oxa-1产生菌株的大肠杆菌msc19503，以及ampc构成表达型的绿脓杆菌atccbaa-47cr，评价实施例59、61以及69合成的被测物质与β-内酰胺药对细菌的合用效果。作为β-内酰胺药，使用氨苄西林(abpc，sigma-aldrich)、阿莫西林(ampc，sigma-aldrich)、哌拉西林(pipc)、头孢他啶(caz，sigma-aldrich)、头孢吡肟(cfpm，unitedstatespharmacopeialconvention)、头孢噻肟(ctx，sigma-aldrich)、头孢曲松钠(ctrx，sigma-aldrich)、亚胺培南(ipm，unitedstatespharmacopeialconvention)、比阿培南(bipm，meijiseikaフアルマ)、美罗培南(mepm，unitedstatespharmacopeialconvention)、多尼培南(drpm，sequoiaresearchproducts)、头孢米诺(cmnx，meijiseikaファルマ)、氟氧头孢(fmox，盐野义制药)、氨曲南(azt，unitedstatespharmacopeialconvention)，按照clsi法通过微量液体稀释法测定各β-内酰胺药的mic。即，制作在camhb中含有最终浓度4μg/ml的被测物质、taz、nxl104，或含有mk-7655和调整至2倍公比稀释系列的各浓度的β-内酰胺药以及被测物质的液体培养基，将用camhb培养一晚的细菌用相同培养基调整为105cfu/ml，接种在含有药剂的液体培养基中。在35℃下将该含有药剂的液体培养基培养一晚，将未能确认菌的发育的最小药剂浓度作为mic。其结果如表7至9中所示。
[表7]
[表8]
[表9]
实施例121
使用kpc-2或3产生菌株的克雷伯氏肺炎杆菌、ampc构成表达型的绿脓杆菌、ampc构成表达型的肠杆菌、imp型金属β-内酰胺酶产生菌株的肠杆菌、ctx-m-15(esbl)产生菌株的大肠杆菌各5株，评价实施例59、61、69合成的被测物质与β-内酰胺药合用对细菌的效果。作为β-内酰胺药使用pipc，依照clsi法通过琼脂平板稀释法测定β-内酰胺药的mic。即，制作在mha中含有最终浓度4μg/ml的被测物质、taz、nxl104或mk-7655与调整至2倍公比稀释系列的各浓度的β-内酰胺药以及被测物质的琼脂平板，用相同的培养基将用camhb培养一晚的细菌调整为104cfu/spot，接种在含有药剂的平板上。在35℃下将该含有药剂的平板培养一晚，将未能确认菌的发育的最小药剂浓度作为mic。其结果如图1-5所示。
实施例122
抗结核菌活性测定
使用临床分离的多重抗药结核菌(mdr-tb)、广泛抗药结核菌(xdr-tb)和感受性结核菌(h37rv)，评价实施例59的化合物与β-内酰胺药合用对结核菌的效果。作为β-内酰胺药使用美罗培南(mepm)、比阿培南(bipm)、替比培南(tbpm，meijiseikaファルマ)、氨苄西林(abpc)、阿莫西林(ampc)，依照ブロスミックmtb-1(极东制药工业株式会社)的方法通过液体培养基稀释法测定各β-内酰胺药的mic。即，制作在含有5％牛血清蛋白、2％葡萄糖、0.005％牛肝过氧化氢酶、0.05％吐温-80的middlebrook7h9液体培养基(becton，dichkinsonandcompany)中，含有最终浓度4μg/ml的实施例59的化合物与调整至2倍公比稀释系列的各浓度的β-内酰胺药的液体培养基，将调整至od660＝0.16-0.2的菌液以稀释成200倍的方式进行接种。在37℃下加湿条件下培养7天，将未能确认菌的发育的最小药剂浓度作为mic。
结果，相对于mdr-tb、xdr-tb、h37rv，β-内酰胺药的单独抑菌活性(μg/ml)：mepm显示为16、4、1，bipm显示为16、2、1，tbpm显示为4、1、0.5，abpc显示为128、32、16，ampc显示为128、64、16；与实施例59的化合物合用时的抑菌活性：mepm显示为8、1、0.5，bipm显示为4、1、1，tbpm显示为2、0.5、0.25，abpc显示为32、16、2，ampc显示为64、16、2。
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