本发明涉及一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术：
在华北制药承担的“微生物药物技术创新与新药创制产学研联盟”课题中的关乎我国国民健康的“重大新药创制”专项中，借助微生物药物关键技术的研发以及针对抗感染领域的抗生素药物的研制，进行了头孢呋辛钠这一高端产品的重大创新药物的研制，以填补国内生产空白。
头孢呋辛钠作为第二代头孢菌素类抗生素，自从英国Glaxo公司自1975年开发上市以来，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定且副作用小，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢呋辛钠用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、产科和妇科感染、淋病及其他感染。
头孢呋辛钠产品普遍存在稳定性差的问题，主要体现在颜色变化较快方面，影响药品的质量和安全性；结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留溶媒。因此借助抗生素类药物结晶技术平台，完成头孢呋辛钠的研究并应用于工业化生产，从而保证产品质量。
技术实现要素：
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，具有成品质量稳定，杂质含量低，纯度高的特点。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：
步骤A、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的制备：
步骤A1、7-ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7-ACA，控制温度0～2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5～8.0，直至7-ACA完全溶解，得到7-ACA溶液；
步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为-20～-10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1～2h，然后加入纯化水，搅拌5～15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；
步骤A3、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成：
在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0～5℃，用1～3h同时加入步骤A1制备的7-ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度0～10℃，反应pH值6.5～7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1～2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0～10℃，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液，备用；
步骤A4、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶：
在另一个容器中，加入甲醇-丙酮-水的混合溶液，快速搅拌状态下用1～2h匀速加入步骤A3制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0～5℃，反应pH值0.5～1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸，此步骤中结晶方式进行了改变；
步骤B、头孢呋辛酸的制备：
将步骤A4制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至-40～-50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20～60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0～5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入活性炭搅拌5～15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3～5h，得到头孢呋辛酸；
步骤C、头孢呋辛钠的制备：
步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠剂溶液，备用；
步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水，氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用；
步骤C3、结晶：向结晶罐中加入少量丙酮，控制温度为8～10℃，用2～4h同时向结晶罐中加入步骤C1制备的无菌成钠剂溶液、步骤C2制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，然后一次养晶0.8～1.5h；再用0.5～2h向结晶罐中继续补加丙酮，然后将结晶罐降温至0～2℃进行二次养晶0.5～2h，最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒再次干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药；
步骤C4、分装：将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间，按所需规格计量要求进行制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A1中纯化水的体积毫升数与7-ACA的重量克数比为4～5，滴加的氢氧化钠溶液质量浓度为15％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A2中的呋喃铵盐为甲氧亚胺呋喃乙酸铵。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A3中甲醇丙酮混合液中甲醇丙酮的体积混合比为1:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A4中甲醇-丙酮-水的混合溶液中三者的体积混合比为1:1:1，快速搅拌的搅拌速度为300～700r/min，盐酸溶液质量浓度为15％，得到的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的HPLC(高效液相色谱)检测纯度≥98.9％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中加入的盐酸溶液质量浓度为30％，得到的头孢呋辛酸纯度≥99.0％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C3中向结晶罐中加入的少量丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1/10～1/20，一次养晶时加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.1～1.5倍，二次养晶时补加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.5～3倍。
一种用上述制备方法制备的头孢呋辛钠制剂，可以为针剂、冲剂、片剂、胶囊剂。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明工艺分为原料制备、结晶、分装步骤，在7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成步骤中，分别配置成溶液然后再进行反应，不仅改变加料反应方式，提高反应质量，而且改变结晶体系(水相加入体积比1:1的甲醇丙酮混合液)，成品色泽好，稳定性强，杂质含量低；在7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶步骤中，改变了结晶方式，因此整套工艺较之传统工艺成品纯度提高了0.2～0.3％，有效提高成品质量和成品稳定性，利于提升国民健康水平。
在头孢呋辛钠的制备环节之在无菌头孢呋辛酸溶液的制备过程中，采用氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸，提高成品的色级稳定性；制备过程中采用吸附剂进行脱色吸附，提高原液的澄清度，减少杂质含量，提高产品纯度。吸附剂为活性炭或木纤维，取材便捷，成本低廉，吸附效果好。
头孢呋辛钠结晶过程中采用二次结晶工艺，由于头孢呋辛钠不溶于丙酮，一次养晶时同时加入无菌成钠剂溶液、无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，进行一次养晶；在二次养晶中以梯度补加形式继续补加丙酮，以进一步降低头孢呋辛钠溶解度，使得头孢呋辛钠过饱和溶液浓度不至于过高而造成爆晶现象，有效提高结晶产品的结晶质量，成品色泽好且稳定性强，大大提高了头孢呋辛钠的质量和安全性，提高国民健康水平，经济效益、社会效益显著。
具体实施方式
一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：
步骤A、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的制备：
步骤A1、7-ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7-ACA，控制温度0～2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5～8.0，直至7-ACA完全溶解，得到7-ACA溶液；
步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为-20～-10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1～2h，然后加入纯化水，搅拌5～15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；
步骤A3、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成：
在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0～5℃，用1～3h同时加入步骤A1制备的7-ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度0～10℃，反应pH值6.5～7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1～2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0～10℃，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液，备用；
步骤A4、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶：
在另一个容器中，加入甲醇-丙酮-水的混合溶液，快速搅拌状态下用1～2h匀速加入步骤A3制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0～5℃，反应pH值0.5～1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸；此步骤中结晶方式进行了改变；
步骤B、头孢呋辛酸的制备：
将步骤A4制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至-40～-50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20～60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0～5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入活性炭搅拌5～15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3～5h，得到头孢呋辛酸；
步骤C、头孢呋辛钠的制备：
步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠剂溶液，备用；
步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水，氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用；
步骤C3、结晶：向结晶罐中加入少量丙酮，控制温度为8～10℃，用2～4h同时向结晶罐中加入步骤C1制备的无菌成钠剂溶液、步骤C2制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，然后一次养晶0.8～1.5h；再用0.5～2h向结晶罐中继续补加丙酮，然后将结晶罐降温至0～2℃进行二次养晶0.5～2h，最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒再次干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药；
步骤C4、分装：将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间，按所需规格计量要求进行制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
步骤A1中纯化水的体积毫升数与7-ACA的重量克数比为4～5，滴加的氢氧化钠溶液质量浓度为15％。
步骤A2中的呋喃铵盐为甲氧亚胺呋喃乙酸铵。
步骤A3中甲醇丙酮混合液中甲醇丙酮的体积混合比为1:1。
步骤A4中甲醇-丙酮-水的混合溶液中三者的体积混合比为1:1:1，快速搅拌的搅拌速率为300～700r/min，盐酸溶液质量浓度为15％，得到的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的HPLC(高效液相色谱)检测纯度≥98.9％。
步骤B中加入的盐酸溶液质量浓度为30％，得到的头孢呋辛酸纯度≥99.0％。
步骤C3中向结晶罐中加入的少量丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1/10～1/20，一次养晶时加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.1～1.5倍，二次养晶时补加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.5～3倍。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
步骤A、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA)的制备：
步骤A1、7ACA溶液的制备：在四口瓶中，加入230ml纯化水和50g7-ACA，控制温度0～2度，滴加入15％重量百分数的氢氧化钠溶液，调节pH值6.5～8.0,.将其完全溶解待用；
步骤A2、呋喃乙酰氯的制备：另一个四口瓶中，加入二氯甲烷350ml，控制温度-15℃，加入五氯化磷51.3g、二甲基乙酰胺(DMA)75ml、呋喃铵盐(此处为甲氧亚胺呋喃乙酸铵)41g，保温反应1.5h，加入纯化水175ml，搅拌10min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；
步骤A3、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成：
在另一个四口瓶中加入25ml纯化水和20ml二氯甲烷，降温到0～5度，用2h同时加入步骤A1制备的7ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液以及15％重量浓度的氢氧化钠溶液。控制反应温度0～10℃反应，反应pH6.5～7.5，料液加完后再维持反应1.5h同时控温控pH，由于此时改变加料反应方式，可以提高反应质量。反应完毕后，静置分相，水相加入300ml(体积混合比5:5的甲醇丙酮混合液)，降温到0～10℃，这样改变了结晶体系，晶粒成晶效果更好，备用。
步骤A4、3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶：
在另一个四口瓶中，加入混合体积比1:1:1的甲醇-丙酮-水溶液45ml，快速搅拌下(搅拌转速为300～700r/min)用1.5h匀速加入7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和15％重量分数的盐酸溶液，同时控制温度0～5℃，pH值控制为0.5～1.5，养晶30min过滤，真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸。HPLC(高效液相色谱)检测纯度为98.9％。此时结晶方式发生了改变，进一步提高结晶质量。
步骤B、头孢呋辛酸的制备：
将步骤A4制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸投入到1000ml四口瓶中，加入四氢呋喃240ml，控温至-40～-50度，加入氯磺酸异氰酸酯15.8ml，保温反应40min后，加入54ml纯化水，将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，用10～15min匀速加入碳酸氢钠，调节PH值并稳定到5.0～5.8，滴加入30％重量百分数的盐酸溶液，调pH值至1.0～1.5，加入5g活性炭搅拌10min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥4h，得到头孢呋辛酸，纯度为99.0％。
步骤C、头孢呋辛钠的制备：
步骤C 1、无菌成钠剂溶液的制备：在不锈钢反应干燥罐内加入50L水中，12Kg无水醋酸钠，搅拌是固体物质完全溶解，加入1Kg活性炭10度搅拌30min，过滤并经过无菌过滤，得到无菌成钠剂溶液。备用。
步骤C 2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的罐中加入丙酮750L，水60L，搅拌下搅拌下加入上述50Kg头孢呋辛酸，氮气保护下搅拌至溶解，向溶解罐中加入5Kg活性炭，在10度下搅拌脱色30min，将溶解脱色液经过过滤和无菌过滤后，压入无菌头孢呋辛酸溶液罐。得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用。
步骤C3、结晶：向结晶罐中加入丙酮50L，控制温度8～10度，用3h同时向结晶罐中加入无菌成钠剂溶液、无菌头孢呋辛钠溶液、丙酮、1000L。然后养晶1h，再用1h加入1500L丙酮。结晶罐降温到0～2度养晶1h。放入过滤洗涤干燥三合一机，松散后转入VTD干燥，合格后得到优质的注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药。
步骤C4、将无菌粉清洁脱包后送入B级分装间，在A级层流下采用气流粉针机将上述无菌原料药按不同规格(0.75g、1.0g、1.5g、2.0g)计量要求粉针到无菌西林瓶中，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例2
本实施例与实施例1的区别为：步骤A3用1.5h同时加入步骤A1制备的7ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液以及15％重量浓度的氢氧化钠溶液。控制反应温度8℃反应，反应pH7，料液加完后再维持反应1.3h同时控温控pH。反应完毕后，静置分相，水相加入350ml(体积混合比5:5的甲醇丙酮混合液)，降温到7℃进行结晶。
步骤A4中加入混合体积比1:1:1的甲醇-丙酮-水溶液50ml，快速搅拌下(搅拌转速为500r/min)用1h匀速加入7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和15％重量分数的盐酸溶液，同时控制温度3℃，pH值控制为0.8，养晶25min过滤，真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸。HPLC(高效液相色谱)检测纯度为99.0％。此时结晶方式发生了改变，进一步提高结晶质量。
实施例3
本实施例与实施例1的区别为：
步骤C3、结晶：向结晶罐中加入50L丙酮后，控制结晶罐温度8.8℃，用1.8h同时向结晶罐中加入无菌成钠剂溶液、无菌头孢呋辛酸溶液和1050L丙酮，进行一次养晶1.2h；然后继续用1.6小时以梯度滴加形式继续补加1650L丙酮，并将结晶罐降温至0.9℃进行二次养晶2.2h，然后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒转入真空干燥机进行干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药。
实施例4
本实施例与实施例1的区别为：
步骤A、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA)的制备：
步骤A1、7ACA溶液的制备：在四口瓶中，加入240ml纯化水和55g7-ACA，控制温度0.6度，滴加入15％重量百分数的氢氧化钠溶液，调节pH值7.7,.将其完全溶解待用；
步骤A2、呋喃乙酰氯的制备：另一个四口瓶中，加入二氯甲烷350ml，控制温度-15℃，加入五氯化磷51.3g、二甲基乙酰胺(DMA)75ml、呋喃铵盐(此处为甲氧亚胺呋喃乙酸铵)41g，保温反应1.9h，加入纯化水175ml，搅拌10min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；
步骤A3、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成：
在另一个四口瓶中加入25ml纯化水和20ml二氯甲烷，降温到3.5度，用2.3h同时加入步骤A1制备的7ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液以及15％重量浓度的氢氧化钠溶液。控制反应温度5℃反应，反应pH6.5，料液加完后再维持反应2h同时控温控pH，由于此时改变加料反应方式，可以提高反应质量。反应完毕后，静置分相，水相加入320ml(体积混合比5:5的甲醇丙酮混合液)，降温到4℃，这样改变了结晶体系，晶粒成晶效果更好，备用。
步骤A4、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶：
在另一个四口瓶中，加入混合体积比1:1:1的甲醇-丙酮-水溶液40ml，快速搅拌下(搅拌转速为600r/min)用1.4h匀7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和15％重量分数的盐酸溶液，同时控制温度2.6℃，pH值控制为1.5，养晶30min过滤，真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸。HPLC(高效液相色谱)检测纯度为99.1％。此时结晶方式发生了改变，进一步提高结晶质量。
步骤B、头孢呋辛酸的制备：
将步骤A4制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸投入到1000ml四口瓶中，加入四氢呋喃240ml，控温至-46度，加入氯磺酸异氰酸酯15.8ml，保温反应40min后，加入54ml纯化水，将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，用12min匀速加入碳酸氢钠，调节PH值并稳定到5.8，滴加入30％重量百分数的盐酸溶液，调pH值至1.1，加入5g活性炭搅拌10min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥4h，得到头孢呋辛酸，纯度为99.0％。
步骤C、头孢呋辛钠的制备：
步骤C 1、无菌成钠剂溶液的制备：在不锈钢反应干燥罐内加入50L水中，12Kg无水醋酸钠，搅拌是固体物质完全溶解，加入1Kg活性炭10度搅拌30min，过滤并经过无菌过滤，得到无菌成钠剂溶液，备用。
步骤C 2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的罐中加入丙酮750L，水60L，搅拌下搅拌下加入上述50Kg头孢呋辛酸，氮气保护下搅拌至溶解，向溶解罐中加入5Kg活性炭，在10度下搅拌脱色30min，将溶解脱色液经过过滤和无菌过滤后，压入无菌头孢呋辛酸溶液罐。得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用。
步骤C3、结晶：向结晶罐中加入丙酮,60L，控制温度8.6度，用3.4h同时向结晶罐中加入无菌成钠剂溶液、无菌头孢呋辛钠溶液、丙酮1150L。然后养晶1h，再用1h加入1500L丙酮。结晶罐降温到1.7度养晶1h。放入过滤洗涤干燥三合一机，松散后转入VTD干燥，合格后得到优质的注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药。
步骤C4、将无菌粉清洁脱包后送入B级分装间，在A级层流下采用气流粉针机将上述无菌原料药按不同规格(1.0g、1.5g、2.0g)计量要求粉针到无菌西林瓶中，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
将上述实施例1～实施例4模拟上市包装，按照2010版《中华人民共和国药典》注射用头孢呋辛钠项下方法检测，检测结果如下：
结论：本发明的头孢呋辛钠粉针制剂的性状稳定，最大单质含量和总杂质含量低，稳定性好，纯度高，产品良品率和出产效率高，利于国民健康水平快速提升，企业经济效益和社会效益显著。