头孢呋辛钠及其制剂的制备方法与流程

文档序号:17179593发布日期:2019-03-22 20:47阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于包括如下工艺步骤:

步骤A、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的制备:

步骤A1、7-ACA溶液的制备:在容器中,加入纯化水和7-ACA,控制温度0~2度,滴加入氢氧化钠溶液,调节PH值至6.5~8.0,直至7-ACA完全溶解,得到7-ACA溶液;

步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备:另一个容器中,加入二氯甲烷,控制温度为-20~-10℃,加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐,保温反应1~2h,然后加入纯化水,搅拌5~15min,静置分相,得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液;

步骤A3、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成:

在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷,并降温到0~5℃,用1 ~ 3h同时加入步骤A1制备的7-ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液,同时控制反应温度 0~10℃,反应pH值6.5~7.5,待料液加完后保温保pH再维持反应1 ~ 2h;反应完毕后,静置分相,水相加入甲醇丙酮混合液中,降温到0~10℃,得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液,备用;

步骤A4、7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的结晶:

在另一个容器中,加入甲醇-丙酮-水的混合溶液,快速搅拌状态下用1 ~ 2h匀速加入步骤A3制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液,同时控制反应温度0~5℃,反应pH值0.5~1.5,养晶20~40min过滤,真空干燥后得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸;

甲醇-丙酮-水的混合溶液中的体积混合比为1:1:1;

步骤B、头孢呋辛酸的制备:

将步骤A4制备的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸投入到另一容器中,加入四氢呋喃,控温至-40~-50度,加入氯磺酸异氰酸酯,保温反应20~60min后,加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解,然后用10~15min匀速加入碳酸氢钠,调节pH值5.0~5.8,然后滴加入盐酸溶液,调pH值至1.0~1.5,加入活性炭搅拌5~15min过滤,减压浓缩至有晶体小量析出,抽滤,真空干燥3~5h,得到头孢呋辛酸;

步骤C、头孢呋辛钠的制备:

步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备:在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠,然后加入吸附剂搅拌脱色,过滤,无菌处理,得到无菌成钠剂溶液,备用;

步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备:在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水,氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解,然后加入吸附剂搅拌脱色,过滤,无菌处理,得到无菌头孢呋辛酸溶液,备用;

步骤C3、结晶:向结晶罐中加入少量丙酮,控制温度为8~10℃,用2~4h同时向结晶罐中加入步骤C1制备的无菌成钠剂溶液、步骤C2制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮,然后一次养晶0.8~1.5h;再用0.5~2h向结晶罐中继续补加丙酮,然后将结晶罐降温至0~2℃进行二次养晶0.5~2h,最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散,对松散后的晶粒再次干燥,检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药;

向结晶罐中加入的少量丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1/10~1/20,一次养晶时加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.1~1.5倍,二次养晶时补加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.5~3倍;

步骤C4、分装:将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间,按所需规格计量要求进行制剂分装,得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于:步骤A1中纯化水的体积毫升数与7-ACA的重量克数比为4~5,滴加的氢氧化钠溶液质量浓度为15%。

3.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于:步骤A2中的呋喃铵盐为甲氧亚胺呋喃乙酸铵。

4.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于:步骤A3中甲醇丙酮混合液中甲醇丙酮的体积混合比为1:1。

5.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于:步骤A4中快速搅拌的搅拌速率为300~700r/min,盐酸溶液质量浓度为15%,得到的7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸的HPLC检测纯度≥98.9%。

6.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠制剂的制备方法,其特征在于:步骤B中加入的盐酸溶液质量浓度为30%,得到的头孢呋辛酸纯度≥99.0%。

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