一种拉帕替尼侧链2‑(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法与流程

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法。

背景技术：

拉帕替尼是由葛兰素史克生产，属于一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。在合成拉帕替尼的过程中，一般需要先合成拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐这种中间体，然后采用该中间体进而直接制备拉帕替尼。由此可见针对拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐中间体的合成路线的研究尤为重要，因为中间体的合成成功与否是关乎着后续成品药能够研制成功的关键所在。

但是，现有技术中，拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的合成路线普遍操作步骤比较繁琐，所用试剂的毒性也比较强，对操作人员以及环境污染比较大，原料、催化剂也存在着不易获得、反应条件比较苛刻、对配套合成设备要求高等问题，另外由于在合成路线中大多采用氧化剂，会存在氧化剂本身不稳定易变影响反应的正常进行，以及多余的氧化剂在后处理过程中不稳定因素比较多的问题，这样一来无形之中提高了生产成本，不利于工业化生产。甚至有些合成路线中所涉及的物质本身为易燃易爆物，实际操作时安全系数低，严重威胁着操作人员的安全，存在着巨大的安全隐患。

鉴于以上问题的存在，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，避免了采用氧化方法合成目标产物不稳定因素多，得到的产物也存在操作不安全的问题的发生，该制备方法操作步骤简便，分子利用度高，反应条件易控，操作成本低，后处理操作简便，所得产品纯度高，制备过程中所涉及的试剂均比较环保，也不存在着易燃易爆等安全隐患比较大的物质，原料、催化剂所选种类均为市售产品，便宜易得，前后步骤衔接紧密，操作条件温和，该路线适于广泛推广应用，非常适用于大规模工业化生产，该合成路线的出现为拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的合成提供了一种十分可行的操作路线，在本领域中填补了相关技术空白，具有较强的借鉴应用意义。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐中间体的制备方法，主要包括如下步骤：

(A)将2-溴乙胺或2-溴乙胺盐中的一种或两种，与二碳酸二叔丁基甲酯在碱性条件下反应，得到N-(Boc)-2-溴乙胺；

(B)将N-(Boc)-2-溴乙胺与甲基亚磺酸钠在碱性条件下反应得到N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺；

(C)将N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺酸化，即得。

现有技术中，普遍拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐中间体的合成路线均存在着诸多技术问题，无形之中限制了其进一步的前进发展，比如US2008/0051422 A1专利中介绍了一种邻苯二甲酰亚胺钾为原料的合成方法，通过七步的反应操作最终得到目的产物，其反应包括烷基化、巯基化、换保护、氧化、成盐的步骤，该方法不仅操作步骤过长，所用试剂(1,2-二溴乙烷、碘甲烷、水合肼)毒性强，操作不安全。间氯过氧苯甲酸不稳定，易爆，在操作过程中存在较大的安全隐患。具体反应方程式如下：

US2009/0118259 A1专利中介绍了以N-溴乙基邻苯二甲酰亚胺为原料，通过与甲硫醇钠反应得到含硫醚，再通过双氧水的在乙酸中氧化得甲磺酰的化合物，最后用水合肼脱保护得到产物的合成路线，该方法由于双氧水的强氧化性和强腐蚀性在使用过程中操作不便，对环境和操作人员不友好，并且水合肼的高毒性，在使用和后处理过程中对操作人员的健康会有明显的影响。该方法的化学反应方程式如下：

EP 2305634 A1专利中介绍了以1-甲磺酰基-2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙烷为原料，通过二苄胺的胺化，活性镍催化氢化脱二苄基，成盐得到产物的方法，该方法的原料本身非常难以获得，催化剂采用活性镍，反应条件比较苛刻需要配合高压的设备，不仅操作成本高，而且高压操作危险系数高，存在着安全隐患，另外镍本身属于金属容易起火，增加了操作的难度系数。

另外，US2013/0289029，EP2607363 A1专利中介绍了以2-(甲硫基)乙胺盐酸盐为起始原料，通过Boc保护，间氯过氧苯甲酸的氧化，氯化氢的乙酸乙酯脱保护得到产物，该路线的不足之处在于原料2-(甲硫基)乙胺盐酸盐价格昂贵，间氯过氧苯甲酸不稳定，易爆，在操作过程中会存在较大的安全隐患。该方法的反应方程式如下：

还有，EP1486490 A1的专利中介绍了以2-(甲硫基)乙胺为起始原料，通过Boc保护，间氯过氧苯甲酸的氧化，氯化氢的乙酸乙酯脱保护得到产物。该方法的不足之处在于，原料2-(甲硫基)乙胺价格昂贵，间氯过氧苯甲酸不稳定，易爆，在操作过程中存在较大的安全隐患。

可见在己报道的合成方法中，均存在步骤长或原料成本高等问题。并且由于大多采用了氧化的方法得到甲磺酰基，其反应为氧化反应，氧化剂存在不稳定易变的问题，多余的氧化剂在后处理过程中也会存在操作不安全和操作繁冗的问题，这样很不利于大生产。正是因为现有技术中存在着诸多技术问题，本发明为了解决上述技术问题，提供了一种比较简便的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法。

本发明的方法不仅操作步骤简单，只采用简单的三步即可合成目的产物，操作简便，路线短，并且整个合成过程中没有采用任何氧化剂，因此避免了采用氧化剂不稳定因素多影响反应的正常进行的问题发生。

其中步骤(A)中，将2-溴乙胺强酸盐与二碳酸二叔丁基甲酯在碱性条件下反应，得到N-(Boc)-2-溴乙胺，此步骤先将2-溴乙胺的胺基进行保护，并且该保护基团在碱性条件下能够更稳定的存在，因此该步反应需要控制在碱性条件下进行，所用碱可以选择适用于在胺基上加保护集团-Boc的碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的其中一种，既可以是无机碱也可以是有机碱，比较优选的选择为三乙胺，因为三乙胺价格本身比较低廉，并且碱性最为适中，选择有机碱也与原料接触更为直接。

反应过程中所用的反应溶剂可以选择为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、水中的其中一种或几种的混合，但不限于此，目的是为反应提供反应介质平台，以使原料之间能够更好的互相融合促进反应的顺利进行，反应过程中的反应温度最好控制在0-30℃之间，适当的降低温度可以达到控制反应进度的目的，以达到使得得到的产物纯度更高的目的，温度还可以为10℃、20℃、25℃，反应时间最好控制在5-15h之间，还可以为6h、7h、8h、9h、10h等，反应原料2-溴乙胺或2-溴乙胺盐中的一种或两种、二碳酸二叔丁基甲酯以及碱之间的摩尔比最好控制在(1-2)：(1-2)：3之间，这样的比例既能保证反应完全进行，也不会浪费原料，省去后续对多余原料处理的麻烦，因此原料最好控制在适宜的比例范围内。反应完毕后过滤，减压浓缩得到油状物，用有机溶剂溶解水洗几次后，减压浓缩得到该步骤的目的产物N-(Boc)-2-溴乙胺，实际操作时所用的有机溶剂一般为乙酸乙酯，该步骤的产品收率可达95％以上，原料转化率可接近理论转化率100％。

比如，以2-溴乙胺盐选择为2-溴乙胺盐酸盐、碱选择三乙胺为例，步骤(A)的反应方程式如下：

紧接着步骤(B)中，将步骤(A)得到的产物N-(Boc)-2-溴乙胺与甲基亚磺酸钠在碱性条件下反应得到N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，这个步骤属于整个合成路线中的关键步骤，该步骤中的N-(Boc)-2-溴乙胺通过与甲基亚磺酸钠发生取代反应，以引入甲基磺酰基基团，碱的存在是为了促进反应的进行，起到催化剂的作用，该步骤的碱可以选择适用于取代卤离子反应中所用的碱，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾中的其中一种，优选为碳酸钾。反应过程中，反应适当加热即可，优选反应温度控制在80-130℃之间，反应时间控制在10-14h或检测直到反应结束，反应温度还可以为85℃、90℃、95℃、100℃、110℃、120℃，反应时间还可以为11h、12h、13h等。如果温度过低可能该步骤不能正常的进行，因此需要适当的提高反应温度，同时延长该步骤的反应时间。

反应完毕后，需要添加有机溶剂萃取油相，萃取所用的有机溶剂可以包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、无水乙醇中的其中一种或几种的混合，然后将萃取的油相进行固化，固化所用的溶剂(溶剂一般选用极性比较小的)包括石油醚、乙醚、异丙醚、丙酮、正己烷中的其中一种或几种的混合，固化的温度最好控制在0-10℃之间，为了加速固化的进程一般需要辅以搅拌。该步骤的产品收率可达75％以上，原料转化率可接近理论转化率。

比如，以2-溴乙胺盐选择为2-溴乙胺盐酸盐、碱选择碳酸钾为例，步骤(B)的反应方程式如下：

最后步骤(C)中，将N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺酸化得到拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐，以实现在酸性条件下去掉保护基团，得到目标产物，产物为盐的形式，可以直接用于合成拉帕替尼，反应溶剂一般选择无水乙醇，该步骤中酸为适用于脱去-Boc保护基团的酸，可选择硫酸、盐酸、三氟乙酸中的任意一种，反应温度、反应时间无特别要求，优选温度控制在20-30℃之间，优选反应时间控制在12-24h，反应温度还可以为21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃等，反应时间还可以为13h、14h、15h、16h、17h等，一般实际操作时直接反应搅拌过夜后直至检测反应完全后，再来进行后续步骤。

反应完毕后后续处理与步骤(B)比较类似，也是反应后添加有机溶剂萃取油相，然后将油相固化，最终过滤得到拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐。

优选地，有机溶剂(选择极性的溶剂)包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、无水乙醇中的其中一种；

优选地，固化所用的溶剂(选择极性较小的溶剂)包括石油醚、乙醚、异丙醚、丙酮、正己烷中的其中一种或几种的混合，固化的温度控制在0-10℃。该步骤的产品收率可达95％以上，原料转化率可接近理论转化率。

比如以酸选择浓盐酸为例，步骤(C)的反应方程式如下：

本发明的工艺路线的总反应方程式如下所示：

总之，本发明的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的合成路线的摸索是发明人付出了大量的创造性劳动后最终确定下来的，操作步骤需要严格按照本发明的方案执行，前后步骤不能颠倒，同时也不能缺少任何一个操作步骤，虽然步骤(B)属于整个合成路线中比较关键的步骤，但是前面的上保护基团以及最后酸化去保护基团的步骤也是步骤(B)能够顺利实施的关键所在，还有每个步骤的具体操作条件，包括操作时间、温度、所用的溶剂以及后处理纯化步骤，也是发明人经过了大量的实践得以确定的，均需要控制在适宜的范围内，现有技术中关于本发明的方案没有任何的记载，只有在参照本发明的方案条件下才能顺利完成本发明的方案的实施。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法，避免了采用氧化方法合成目标产物不稳定因素多，得到的产物也存在操作不安全的问题的发生，具有开拓性的意义，为后续合成该物质提供了一种操作方便，收率高，产物纯度高的路线，非常具有借鉴价值，采用本发明的合成方法得到的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的纯度可以接近100％，几乎没有任何杂质；

(2)本发明的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的制备方法操作步骤简便，分子利用度高，反应条件易控，操作成本低，后处理操作简便，制备过程中所涉及的试剂均比较环保，也不存在着易燃易爆等安全隐患比较大的物质，原料、催化剂所选种类均为市售产品，便宜易得，前后步骤衔接紧密，操作条件温和，非常适用于大规模工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例2制备得到的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的H-NMR图；

图2为本发明实施例2制备得到的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺盐的质谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

1)将2-溴乙胺硫酸盐、碳酸钾加入水中搅拌均匀，滴加(Boc)₂O的乙酸乙酯溶液，完毕，保持0℃反应，反应结束，再用相同体积的乙酸乙酯萃取两次,合并有机液,水洗三次，无水硫酸钠干燥,有机相过滤,浓缩得油状物N-(Boc)-2-溴乙胺，TLC显示单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应，Y＝95％；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亚磺酸钠、碳酸钠和溶剂N，N-二甲基甲酰胺依次加入反应瓶中，升温80℃左右进行反应。反应完毕，减压浓缩除去溶剂得固体物，加入四氢呋喃搅拌30min，过滤，将滤液浓缩得油状物。油状物加入乙醚在0℃条件下搅拌固化，过滤得N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，TLC显示单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应，Y＝75％；

3)N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺溶于无水乙醇中，室温条件下加入硫酸，搅拌均匀。搅拌过夜，次日，减压浓缩后加入无水乙醇再减压浓缩得半油状物，加入正己烷5℃搅拌2h，过滤得固体，风干得产物拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)乙胺硫酸盐，Y＝85％，核磁图谱可证实产物为目标产物。

实施例2

1)将2-溴乙胺盐酸盐、2-溴乙胺氢溴酸盐、三乙胺加入四氢呋喃中搅拌均匀，降温到10℃左右，滴加(Boc)₂O(即二碳酸二叔丁基甲酯)的四氢呋喃溶液，完毕，保持10℃搅拌10h，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有机层减压浓缩得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝95％，其中，2-溴乙胺盐、二碳酸二叔丁基甲酯与三乙胺之间的摩尔比控制在2：2：3；TLC显示主要单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亚磺酸钠、碳酸钾和溶剂N，N-二甲基甲酰胺依次加入反应瓶中，升温80-130℃左右保持12h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂得固体物，加入二氯甲烷搅拌30min，过滤，将滤液浓缩得油状物。油状物加入石油醚在5℃条件下搅拌固化，过滤得N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，Y＝75％，TLC显示主要单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

3)N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺溶于乙醇中，室温条件下加入盐酸，搅拌均匀。搅拌过夜，次日，减压浓缩后加入无水乙醇再减压浓缩得半油状物，加入异丙醚和丙酮5-10℃之间搅拌2h，过滤得固体，风干得产物拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)盐酸盐，Y＝88％，核磁图谱和质谱均证实产物为目标产物，纯度>99％。

该实施例最终得到产品确认图谱如图1-2所示，其中图1中，HNMR(400MHZ,D₂O)δ3.67(t，J＝6.6Hz,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,2H),3.19(s,3H)，图2中，[M+H]＝124.3。

实施例3

1)将2-溴乙胺乙酸盐、N,N-二异丙基乙胺加入四氢呋喃中搅拌均匀，降温到10℃左右，滴加(Boc)₂O的四氢呋喃溶液，完毕，保持30℃搅拌5h，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有机层减压浓缩得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝95％，其中，2-溴乙胺乙酸盐、二碳酸二叔丁基甲酯与三乙胺之间的摩尔比控制在1：1：3；TLC显示单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亚磺酸钠、吡啶和溶剂N，N-二甲基甲酰胺依次加入反应瓶中，升温80℃左右保持10h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂得固体物，加入二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物搅拌30min，过滤，将滤液浓缩得油状物。油状物加入石油醚和正己烷的混合物在10℃条件下搅拌固化，过滤得N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，Y＝75％；TLC显示主要单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

3)N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺溶于乙醇中，室温条件下加入盐酸，搅拌均匀。30℃搅拌12h，减压浓缩后加入无水乙醇与乙酸乙酯的混合物再减压浓缩得半油状物，加入异丙醚和丙酮0℃搅拌2h，过滤得固体，风干得产物拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)盐酸盐，Y＝88％，核磁图谱证实产物为目标产物。

实施例4

1)将2-溴乙胺氢溴酸盐、三乙胺加入四氢呋喃中搅拌均匀，降温到10℃左右，滴加(Boc)₂O的四氢呋喃溶液，完毕，保持20℃搅拌15h，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物加乙酸乙酯溶解，水洗三次，有机层减压浓缩得N-(Boc)-2-溴乙胺，Y＝97％，其中，2-溴乙胺氢溴酸盐、二碳酸二叔丁基甲酯与三乙胺之间的摩尔比控制在1.5：1.5：2；TLC显示主要单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

2)N-(Boc)-2-溴乙胺、甲基亚磺酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺和溶剂N，N-二甲基甲酰胺依次加入反应瓶中，升温130℃左右保持14h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂得固体物，加入四氢呋喃搅拌30min，过滤，将滤液浓缩得油状物。油状物加入丙酮和正己烷的混合物在0℃条件下搅拌固化，过滤得N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺，Y＝77％；TLC显示单点，展开剂6：1/石油醚：乙酸乙酯，可直接用于下步反应；

3)N-(Boc)-2-甲磺酰基乙胺溶于二氯甲烷中，室温条件下加入三氟乙酸，搅拌均匀。20℃搅拌24h，减压浓缩后加入二氯甲烷再减压浓缩得半油状物，加入异丙醚和丙酮10℃搅拌2h，过滤得固体，风干得产物拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)三氟乙酸盐，Y＝89％，核磁图谱证实产物为目标产物。

比较例1

采用EP1486490A1专利中实施例1的制备方法制备得到的拉帕替尼侧链2-(甲基磺酰基)盐酸盐，Y＝68％，纯度为99％。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。