本发明涉及一种N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2，4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法是合成非离子型造影剂碘佛醇的重要中间体，造影剂是放射操作中最常使用的药物之一，主要用于血管和体腔的显示，具有广泛的应用前景。
目前，N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法主要概括有：一是由乙酰氧基乙酰氯与5-氨基三碘异酞酰氯酰胺化，然后与氨基甘油酰胺化，最后乙酰氧基被水解掉，得到化合物Ⅴ；另一条是氯乙酰氯与N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺进行酰胺化反应，接着进行甲醇醇解将四个羟基上的酯醇解掉，最后加醋酯钠将氯代酰胺上的氯水解变成羟基得到化合物Ⅴ。
5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的结构式如下：
N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的结构式如下：
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，提供一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料制备N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新的合成路线。
本发明的技术方案：本发明所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2，4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法，以式(Ⅰ)所示5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物，式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物，式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应，得到式(Ⅴ)所示目标产物，反应方程式如下：
进一步地，该制备方法包括如下步骤：
(1)、在反应容器A中，加入适量有机溶剂，定量式(Ⅰ)所示化合物以及按比例滴加氯乙酰氯，在搅拌状态下，于20-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后减压浓缩，控制内温不高于60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸除多余的氯乙酰氯，至无馏出液，留下含有式(Ⅱ)所示化合物的底料A；
(2)、向底料A中加入适量催化剂，按比例滴加氯化亚砜，搅拌状态下，底料A中的式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜于70-90℃温度下发生酰氯化反应，反应结束后减压浓缩，控制内温不高于60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸除多余的氯化亚砜，留下含有式(Ⅲ)所示化合物的底料B；
(3)、向底料B中加入适量傅酸剂，按比例滴加氨基甘油，在搅拌状态下，底料B中的式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油，于10-30℃温度下发生酰胺化反应，反应结束后加水，析出晶体，抽滤得到式(Ⅳ)所示化合物；
(4)、反应容器B中，按比例加入步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物和醋酸盐，以及适量水，于95-105℃的温度下，发生水解反应，反应结束后冷却析出晶体，抽滤得到式(Ⅴ)所示目标产物；
步骤(1)所述有机溶剂为DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中的任意一种；
步骤(2)所述催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；
步骤(3)所述傅酸剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种；
步骤(4)所述醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙中的任意一种。
进一步地，步骤(1)中有机溶剂和式(Ⅰ)所示化合物添加到反应容器A中后，开启搅拌，于20-30℃温度下滴加氯乙酰氯，控制2-4小时滴加完毕后，保温反应4-7小时，优选控制滴加时间为3小时，保温反应时间为5小时。
进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(1)中氯乙酰氯的摩尔用量比为1：(2-7)，优选为1：(2.5-4)；步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(2.5-4.5)：1，优选为(3-3.5)：1。
进一步地，步骤(2)中加入催化剂后，控制氯化亚砜于1-3小时滴加完毕(优选控制滴加时间为2小时)，再用1-2小时将温度升至70-90℃，反应5-8小时(优选反应时间为6小时)。
进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(2)中氯化亚砜摩尔用量比为1：(2-6)，优选为1：(2.5-4)；步骤(2)所述催化剂与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(0.5-1.5)：100。
进一步地，步骤(3)中的底料B中加入缚酸剂后，开搅拌，温度降至0±1℃，再用0.5-1.5小时(优选时间1小时)滴加完氨基甘油与适量有机溶剂的混合物，滴加结束后再升温至10-30℃，反应8-12小时，优选反应10小时；该步骤(3)与氨基甘油混合所用有机溶剂与步骤(1)所用有机溶剂相同。由于氨基甘油的粘度较大(尤其是冬天温度较低时)，有机溶剂的混合可以使氨基甘油便于滴加以及方便滴加时间的控制，该步骤(3)中有机溶剂体积与氨基甘油的质量比可采用(0.8-1.5)：1。
进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(3)中氨基甘油的摩尔用量比为1：(2-7)，优选1：(2.5-4)所用缚酸剂与式(Ⅰ)所示化合物的摩尔用量比为(2-6)：1，优选为(2.8-3.5)：1。
进一步地，步骤(4)中反应容器B中加入式(Ⅳ)所示化合物和去离子水后，开搅拌，再加入醋酸盐，升温至80-120℃(优选95-105℃)，反应20-30小时(优选为26小时)后结束，冷却到18±2℃，析晶12小时，抽滤得式(Ⅴ)所示目标产物，为提高纯度，可进一步加去离子水进行重结晶处理。
进一步地，式(Ⅰ)所示化合物与步骤(4)中醋酸盐的摩尔用量比为1：(1-8)，优选1：(4-6)，步骤(4)水解反应中所加去离子水体积用量(不包括重结晶所用去离子水)至少为步骤(1)有机溶剂体积用量的2倍，以2-8倍为佳。
本发明提供了一种以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸为原料，通过四步反应得到N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新路线，且该方案具有所用溶剂比较单一，操作简便，得到的产物收率高，纯度高，对整个行业均能带来无限商机。另外，5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸是碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的关键中间体，该合成路线对于碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的生产厂家来说，可以利用公司自身产品，更是具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
步骤(1)的酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物
将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料(定义为底料A)作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。
步骤(2)的酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余(定义为底料B)作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)化合物
在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到105.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后73.4g，收率93.98％)。
步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的73.4g式(Ⅳ)所示化合物(也可用湿品直接投料)，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入41g(0.5mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％
重结晶：将71.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.31％。
实施例2
步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到106.2g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后73.8g，收率94.49％)。
步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的73.8g(0.09449mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入49.2g(0.6mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得72.1g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％
重结晶：将72.1g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.6g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.36％。
实施例3
步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加28.25g(0.25mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰胺化反应的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加29.75g(0.25mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物
在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由30ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到102.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后69.5g，收率88.98％)。
步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的69.5g(0.08898mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入32.8g(0.4mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得67.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度97.8％
重结晶：将67.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得61.2g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.9％。
实施例4
步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物
将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和240ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.5g三乙胺，开搅拌，在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(1)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入480ml去离子水，析晶，然后过滤得到103.7g式(Ⅳ)所示化合物。
步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物
将103.7式(Ⅳ)所示化合物(湿品)，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入41g(0.5mol)无水醋酸钠，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.1％
重结晶：将71.5g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得65.4g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.15％。
实施例5
步骤(1)酰化反应：制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中，开搅拌，在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯，2小时内滴完，然后在此温度下保温反应5小时，保温结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯乙酰氯，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代，具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应：制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中，加入0.47g的N-甲基吡啶，开搅拌，在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜，在2小时内滴完，然后在1-2小时将温度升到70-90℃，反应6小时，反应结束后，减压浓缩，蒸馏除去多余的氯化亚砜，直到无馏出液，蒸馏控制内温不超过60℃，真空度在-0.095Mpa以下，蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应：制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中，加入30.3g(0.3mol)三乙胺，开搅拌，将温度降到0±1℃，滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液，1小时内滴完，滴加结束，将温度升到10-30℃，反应10小时，反应结束后加入400ml去离子水，析晶，然后过滤得到107.1g式(Ⅳ)所示化合物(湿品，烘干后72.6g，收率92.96％)。
步骤(4)水解反应：制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的72.6g(0.09296mol)式(Ⅳ)所示化合物，350ml无离子水加入反应瓶中，开搅拌，加入58.8g(0.6mol)无水醋酸钾，升温到95-105℃，反应26小时，反应结束后，冷却到18±2℃，在此温度下析晶12小时，然后过滤得71.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计)，HPLC纯度98.4％
重结晶：将71.3g粗品加入350ml无离子水，加热到95±3℃搅拌溶解40分钟，待完全溶解后，冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得66.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.45％。