本发明涉及一种依非韦伦中间体的合成方法，具体涉及一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的合成方法。
背景技术：
依非韦伦(Efavirenz)，其中文名称：4(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢噁唑-2-酮；英文化学名称：(4S)-6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one；分子式：C14H9ClF3NO2；分子量：315.68；CAS登记号：154598-52-4。依非韦伦是由默沙东公司研发、生产，用于一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS)，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。因其疗效好、毒性及副作用小，目前已成为“鸡尾酒疗法”的主要用药之一。
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物是抗艾滋病药物依非韦伦的关键中间体。文献Tetrahedron,1991,3207；J.Org.chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；US05925789中报道了4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的制备方法，但在反应中正丁基锂的用量为对氯苯胺摩尔量的两倍以上；CN 102675125B报道的制备方法中虽然没有用到正丁基锂，但在其反应中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其价格比正丁基锂还高。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种成本低，产品收率高的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的合成方法，该合成方法包括以下步骤，
a，苯胺在有机溶剂中加入酰化剂，并在碱性条件下和5～15℃使苯胺发生酰化反应得到化合物A
b，将化合物A与氯化剂在弱碱性条件下反应得到化合物B
c，上述化合物B在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得到化合物C
d，将化合物C与盐酸在60～65℃回流反应，得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物
进一步地，所述步骤a中所用的酰化剂为乙酰氯、丙酰氯、戊酰氯或特戊酰氯；所述步骤a中所用的碱为氢氧化钠，苯胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1～2；所述步骤a中所用的有机溶剂为苯、甲苯或甲基叔丁基醚。
优选地，所述步骤a中所用的酰化剂为特戊酰氯，苯胺与特戊酰氯的摩尔比为1：1～2。
优选地，所述苯胺与特戊酰氯的摩尔比为1：1.08。
进一步地，所述步骤a中所用的有机溶剂为甲苯。
进一步地，所述步骤b中所用的氯化剂为次氯酸、次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙。
优选地，所述步骤b中所用的氯化剂为次氯酸钙。
进一步地，所述步骤c中化合物B、正丁基锂、三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。
优选地所述步骤c中化合物B、正丁基锂、三氟乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1：1.1。
进一步地，所述步骤d中所用的盐酸，其浓度为30％～38％。
本发明的有益效果是：
本发明反应条件温和、能耗大幅下降，所用原料易于得到，成本低廉，污染小；本发明操作简单，总收率可达77.2％，纯度可达99％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
特戊酰苯胺的合成
在反应器中加入苯胺18.6g，甲苯150mL，降温至0～5℃，加入30g30％的氢氧化钠溶液，控制温度在5～15℃，然后滴加27.8g特戊酰氯，约15min滴加完毕，在5～15℃下搅拌60min，取样检测，反应结束后分层，有机层水洗两次，有机相降温至0～5℃，保温120min，抽滤，滤饼用适量水洗涤，抽干，真空干燥后得特戊酰苯胺34.4g，收率97.2％，含量99.1％。
N-氯代特戊酰苯胺的合成
把制成的特戊酰苯胺35.4g、碳酸氢钠50.4g、乙醚1000mL和水400mL投入反应器中，充分搅拌使有机相和水相均为澄清液，然后降温到0℃，缓慢加入现配的次氯酸钙63g和水800mL水白色悬浊液，反应3.5小时，取样检测，反应完毕后，分层，水层用适量乙醚萃取两次，合并有机相，分子筛干燥，0～5℃下减压浓缩乙醚，得产物37.3g，收率88.2％，含量98.3％。
N-氯代2-三氟乙酰基特戊酰苯胺的合成
在反应器中，在氮气保护下，加入N-氯代特戊酰苯胺21.2g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到-20℃，滴加正丁基锂的已烷溶液6.6g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯15.6g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低于-10℃，滴加水50mL，然后再用1mol/L盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-氯代2-三氟乙酰基特戊酰苯胺油状物29.3g，含量98.5％，收率96.0％。
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的合成
在反应器中加入N-氯代2-三氟乙酰基特戊酰苯胺30.8g，然后加入52g35％的盐酸，充分搅拌，升温到60～65℃回流反应，TLC监测，反应完毕后，再加入乙酸210g，继续反应4小时，反应完毕，降温到0℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物26.1g，含量99.2％，收率93.8％。
实施例2
乙酰苯胺的合成
在反应器中加入苯胺18.6g，甲苯150mL，降温至0～5℃，再加入30g30％的氢氧化钠溶液，控制温度在5～15℃，然后滴加17g乙酰氯，约15min滴加完毕，在5～15℃下搅拌60min，取样检测，反应结束后分层，有机层水洗两次，有机相降温至0～5℃，保温120min，抽滤，滤饼用适量水洗涤，抽干，真空干燥后得乙酰苯胺26.2g，收率96.8％，含量99.2％。
N-氯代乙酰苯胺的合成
把制成的乙酰苯胺27g、碳酸氢钠50.4g、乙醚1000mL和水400mL投入反应器中，充分搅拌使有机相和水相均为澄清液，然后降温到0℃，缓慢加入现配的次氯酸钙63g和水800mL水白色悬浊液，反应3.5小时，取样检测，反应完毕后，分层，用适量乙醚萃取两次，合并有机相，分子筛干燥，0～5℃下减压浓缩乙醚，得产物30.5g，收率90％，含量98.5％。
N-氯代2-三氟乙酰基乙酰苯胺的合成
在反应器中，在氮气保护下，加入N-氯代乙酰苯胺17g，甲基叔丁基醚258mL，四甲基乙二胺11.6g，搅拌降温到-20℃，滴加正丁基锂的已烷溶液6.6g，控温低于5℃，滴加完毕，于0～5℃下搅拌2小时，然后再降温到-15℃，快速加入三氟乙酸乙酯15.6g，搅拌30分钟，TLC监测，反应完毕，控制温度低于-10℃，滴加水50mL，然后再用1mol/L盐酸调pH＝2.5～3.5，充分搅拌后分层，有机层用水洗两次，减压浓缩溶剂，得N-氯代2-三氟乙酰基乙酰苯胺油状物25.2g，含量98.8％，收率94.8％。
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物的合成
在反应器中加入N-氯代2-三氟乙酰基乙酰苯胺26.6g，然后加入52g35％的盐酸，充分搅拌，升温到65～70℃回流反应，TLC监测，反应完毕后，再加入乙酸210g，继续反应4小时，反应完毕，降温到0℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物25.8g，含量99.3％，收率92.8％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本说明书内容所做的等效结构或等效的流程变换，或直接或间接运用在其他相关技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围。