技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种制备用于治疗特发性肺纤维化的药物尼达尼布的制备方法、其关键中间体、及其关键中间体的制备方法。
背景技术：
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尼达尼布(nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型的用于治疗特发性肺纤维化的口服药物。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2至3年。尼达尼布可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断会导致血管生成的抑制。尼达尼布是首个也是唯一一个获准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂。
尼达尼布的化学名为：z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚6-甲酸甲酯，其结构式如下(i)：
尼达尼布的制备方法已有报道，原研化合物专利wo2001027081和制备专利wo2009071523、wo2009071524均给出了尼达尼布及其类似物的合成方法。其主要的合成方法是通过下式中的两个关键中间体a和b缩合得到。其中中间体a合成路线较长，成本很高，操作复杂。
专利cn104262232a报道了另一种合成方法。如下式所示，该方法首先进行两个片段的缩合，然后进行还原和关环反应，但该工艺大部分反应均在高温下进行且收率较低，不适合工业放大。
综上，目前尼达尼布可行的制备路线较少，且成本较高，故开发工艺简洁、条件温和、收率较高的合成路线可大大提高其制备效率，降低成本，减少污染，提高社会和经济效益。
技术实现要素：
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本发明涉及尼达尼布(nintedanib，i)的全新制备方法，及其此方法中涉及的关键中间体，即4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(式iv)和3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(式v)，及其以上关键中间体的制备方法。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。具体合成方法如下式所示：
因此，本发明所涉及的尼达尼布的全新制备方法包括以下步骤：
步骤1：化合物ii，即4-卤代-3-硝基-苯甲酸甲酯，与化合物iii，即3-氧代-3-苯基丙酸酯，在碱的作用下反应生成化合物iv，即4-(1-烷氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯。
其中，x为卤素，优选为氯或溴；r1为c1-c6的烷基，优选为甲基、乙基；碱优选自nah、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；溶剂优选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈；步骤1反应的温度为50-120℃，优选为60-90℃。
步骤2：上述化合物iv在适当还原试剂和溶剂中发生还原-环合反应，生成化合物v，即3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。其中，还原试剂优选自氢气、钯碳、铂炭、氢氧化钯碳、雷尼镍、铁粉、锌粉、锡粉、铝粉、水合肼、保险粉、氯化亚锡、硫化钠或甲酸-三乙胺；溶剂优选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、n,n-二甲基甲酰胺。反应的温度为50-120℃，优选为70-100℃；
步骤3：上述化合物v与原料化合物vi，即n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在酸的作用和适当的溶剂中，反应生成化合物i，即尼达尼布。
其中，酸优选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸。溶剂优选自甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环。
步骤3反应的温度为60-120℃，优选为80-110℃。
通过步骤3反应得到的尼达尼布(i)构型具有特异性，仅可得到z型异构体。
相比于已有技术，本发明所涉及的尼达尼布(i)的制备方法具有原料易得、工艺简洁，经济环保等优点，适合工业化生产。
实施方案：
以下通过数个具体实施例对本发明的技术方案进行非限制性的具体说明。其中，原料ii、iii均可大宗采购；原料vi可参考文献j.med.chem,2009,52,4466-4480或专利wo2009071523中的方法合成。
实施例1：4-(1-甲氧基-1,3-二氧代-3-苯丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(iv)
在500ml反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺160ml和4-氯代-3-硝基-苯甲酸甲酯18.8g，25℃时搅拌至溶清。再依次加入3-氧代-3-苯基丙酸酯17.1g和无水碳酸钾24.1g，将反应升温至80-90开始反应4-6小时直至tlc显示原料消失。向反应液中加入冰醋酸调节ph至中性，加入600ml水后用200ml*3次乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层以300ml*2次的5％nacl溶液水洗。将乙酸乙酯层以无水硫酸镁干燥后旋干溶剂得化合物iv28.7g，收率92.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.38-8.33(m,2h),7.98-7.93(m,2h),7.79(d,j＝7.6,1h),7.64-7.56(m,1h),7.50(m,2h),5.16(d,j＝0.9hz,1h),3.95(s,3h),3.75(s,3h).mass:358.0[m+h+]。
实施例2：3-苯甲酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(v)
在500ml反应瓶中将24.0g化合物iv溶解于240ml乙酸乙酯中，加入2.4g10％的钯炭催化剂，将反应置于3个大气压的氢气氛围中于20-30度反应16小时至tlc显示原料完全转化后生成中间体。再将反应升温至80-90度反应4-6小时至tlc显示中间体完全转化。降至室温后过滤出去钯炭催化剂后蒸干乙酸乙酯溶液，置换为甲基叔丁基醚将产品重结晶得到14.2g白色晶体，收率71.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(br,1h),8.13(s,1h),8.09–8.01(m,2h),7.88(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.76–7.65(m,2h),7.52–7.40(m,2h),5.33(s,1h),3.87(s,3h).mass:296.0[m+h+]。
实施例3：尼达尼布(i)
在500ml反应瓶中将21.2g化合物v溶解于210ml甲苯中，加入20.7g化合物iv和2.47g对甲苯磺酸，将反应加热至100-110度回流反应并用dean-stark分去生成的水。反应28小时后tlc显示原料转化完全。降至室温后用5％nahco3溶液水洗一次，5％nacl溶液水洗两次后，用10g无水硫酸镁干燥。将甲苯蒸干后加入120ml甲醇/正庚烷重结晶得到产品尼达尼布24.7g，收率63.8％。1hnmr(400mhz,dmso-d6):12.17(s,1h),11.03(s,1h),7.64–7.59(t,j＝7.6hz,2h),7.56–7.52(t,j＝7.6hz,2h),7.50–7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.43–7.40(d,j＝1.6hz,1h),7.21–7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.15–7.07(m,2h),6.82–6.77(m,2h),5.85–5.83(d,j＝8.3hz,1h),3.79(s,3h),3.11–3.04(m,3h),2.75–2.66(m,2h),2.27–2.19(m,5h),2.16–2.11(m,3h),2.10(s,3h).mass:540.2[m+h+]。