本发明涉及有机合成路线设计及原料药和中间体制备技术领域，更具体地，涉及一种沃诺拉赞关键中间体(i)的合成方法。
背景技术：
富马酸沃诺拉赞(vonoprazanfumarate)，由日本武田制药(takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1h-吡咯富马酸盐，是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制k+与h+-k+-atp酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。
5-(2-氟-苯基)吡咯-3-甲醛(i)是富马酸沃诺拉赞的关键中间体，目前已有多篇文献报道其合成方法。
专利wo2007026916报道的合成路线如下。以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴化得到2-溴-2’-氟苯乙酮，再与氰基乙酸乙酯反应得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中关环得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-羧酸乙酯，再在钯碳/h2作用下脱氯得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-羧酸乙酯，最后经二异丁基氢化铝(dibal)还原、二氧化锰氧化得到中间体(i)。
专利wo2010098351同样以2-氟苯乙酮为起始原料，溴化后与丙二腈发生取代反应，取代产物关环后分别经pd/c、r-ni还原得到中间体(i)。
以上两种工艺合成路线长，总收率低，且均使用了具有强烈腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的腐蚀和对环境的破坏都非常严重，同时pd/c、r-ni、dibal等易燃的氢化还原剂的使用存在很大的安全隐患，操作难度大，非常不适用于工业化生产。
cn201510955763.6以2-溴-2’-氟苯乙酮为起始原料，采用wo2007026916中相同的路线制得中间体(i)。cn201710565069.2第一步使用h2o2/hbr，改进了专利wo2010098351中的溴代条件，其余步骤与wo2010098351相同。《化学药物与合成技术》，2016，47，11，1348-1351改进了wo2007026916中的第二步反应。此三种工艺仍存在路线长，总收率低，使用安全隐患大的还原剂，操作难度大，不适用于工业化生产的缺陷。
cn201610701882.3采用全新的合成路线，得到关环的中间体2-(2-氟苯基)-4-甲基-1h-吡咯后无需使用安全隐患大的还原剂即可得到中间体(i)，但整个工艺路线长，总收率低，同样不适用于工业化生产。
cn201510786974.1也制得关环中间体2-(2-氟苯基)-4-甲基-1h-吡咯，但得到此关环产物时收率就只有47.7％-56.4％。
cn201610531849.0以邻氟苯甲腈为原料，通过两步反应即得中间体(i)，第一步产物不经过纯化，直接进行第二步反应，两步反应收率83％-86％。该方法步骤简单，收率高，但是该工艺第一步使用强酸，易腐蚀设备，操作难度大，第二步使用的铂或金催化剂比较昂贵，不适于工业化生产。
文献《医药及中间体》，2015，45,4，46-48及j.med.chem.2012,55,4446-4456中使用suzuki偶联反应，将苯环与吡咯环连接，但是此路线存在邻氟苯硼酸原料价格较贵，副反应多等缺点，且这两篇文献中该反应的收率为32％-82.8％，收率范围大，反应质量不稳定。
综上所述，目前已有大量关于富马酸沃诺拉赞关键中间体(i)5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的合成工艺研究，但是现有工艺存在路线长、总收率低、安全隐患大、不易于操作、环境不友好或工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞的关键中间体(i)5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法。通过将2-氟苯甲酸(ii)与5-溴吡咯-3-甲醛(iii)在碱和催化剂条件下发生脱羧偶联反应，一步制得目标产物。该方法路线新颖，工艺简单，操作方便，收率高，适合工业化生产。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种沃诺拉赞中间体(i)的制备方法，
其特征在于：由2-氟苯甲酸(ii)和5-溴吡咯-3-甲醛(iii)反应生成。
在一种优选实施方式中，中间体(i)由2-氟苯甲酸(ii)和5-溴吡咯-3-甲醛(iii)在碱、催化剂条件下，于溶剂中一锅法制备。
在一种优选实施方式中，2-氟苯甲酸(ii)和5-溴吡咯-3-甲醛(iii)的投料摩尔比是1:0.5-5，优选1:1。
在一种优选实施方式中，反应所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。
在一种优选实施方式中，反应所用的碱为原料5-溴吡咯-3-甲醛(iii)用量的1-50倍，优选2倍。
在一种优选实施方式中，反应的催化剂为钯配合物、铜盐及氮配体。
在一种优选实施方式中，钯配合物选自pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd2(pph3)2cl4、pd(acac)2或pd(dba)2。
在一种优选实施方式中，铜盐选自cui、cubr、cuoac、cucl或cuotf，优选cui。
在一种优选实施方式中，氮配体选自2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉、吡啶或4,7-二苯基-1,10-菲咯啉，优选1,10-菲咯啉。
在一种优选实施方式中，钯配合物为5-溴吡咯-3-甲醛(iii)用量的0.5％-20％。
在一种优选实施方式中，铜盐为5-溴吡咯-3-甲醛(iii)用量的1％-30％。
在一种优选实施方式中，氮配体为5-溴吡咯-3-甲醛(iii)用量的1％-60％。
在一种优选实施方式中，反应的溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，甲苯，二甲苯或n-甲基吡咯烷酮中的任一种或任意两种的混合溶液。
在一种优选实施方式中，溶剂用量为5-溴吡咯-3-甲醛(iii)用量的1-1000倍。
与现有技术相比，本发明提供的5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法具有以下的有益效果：
1、本发明合成路线新颖，简洁高效，仅需一步反应制得目标产物。
2、本发明的工艺所用原料便宜易得，成本低，适合工业化生产。
3、本发明的工艺避免使用腐蚀性的物料，提高了生产的安全性，有利于人员、设备和环境的保护。
4、本发明的工艺反应温和，易于控制，无需特殊设备，显著降低了生产成本，更有利于安全生产。
5、本发明的工艺操作简单，收率高，重现性好，有利于提高终产品富马酸沃诺拉赞的纯度，保证临床用药安全。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例1
于500ml三口瓶中加入四氢呋喃(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，碳酸铯(40.0g，0.4mol)，pd(pph3)4(11.8g，0.01mol)，cui(3.8g，0.02mol)，2,2’-联吡啶(3.2g，0.02mol)，搅拌，升温至70℃回流，反应100h，hplc检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(iii)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液浓缩后，用5％的盐酸水溶液调ph值至6，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至约80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(32.8g,收率：85.8％)。
实施例2
于500ml三口瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(35.4g，0.25mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，碳酸钾(57.9g，0.3mol)，pd(acac)2(0.62g，0.002mol)，cuoac(4.9g，0.04mol)，1,10-菲咯啉(7.3g，0.04mol)，搅拌，升温至120℃，反应12h，hplc检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(iii)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调ph值至6，缓慢加水有固体析出，加入乙酸乙酯固体溶解，萃取(50mlx3)。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(34.5g,收率:89.4％，基于5-溴吡咯-3-甲醛(iii))。
实施例3
于500ml三口瓶中加入二甲基亚砜(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(14.2g，0.1mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，氢氧化钠(40.1g，1mol)，pd(pph3)2cl2(14.1g，0.02mol)，cuoac(4.9g，0.04mol)，1,10-菲咯啉(7.3g，0.04mol)，搅拌，升温至140℃，反应5h，hplc检测反应完全(2-氟苯甲酸(ii)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调ph值至6，缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(18.5g，收率：96.5％，基于2-氟苯甲酸(ii))。
实施例4
于500ml三口瓶中加入n,n-二甲基乙酰胺(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(42.5g，0.3mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，磷酸钾(85.7g，0.4mol)，pd2(pph3)2cl4(1.8g，0.002mol)，cuotf(12.8g，0.06mol)，吡啶(9.7g，0.12mol)，搅拌，升温至120℃，反应12h，hplc检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(iii)含量低于1％)，降温至20℃，用5％的盐酸水溶液调ph值至6，缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(35.8g，收率：92.7％，基于5-溴吡咯-3-甲醛(iii))。
实施例5
于500ml三口瓶中加入1,4-二氧六环(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，乙醇钠(27.3g，0.4mol)，pd(pph3)4(11.8g，0.01mol)，cubr(4.3g，0.03mol)，2,2’-联吡啶(3.2g，0.02mol)，搅拌，升温至110℃回流，反应24h，hplc检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(iii)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液用5％的盐酸水溶液调ph值至6，浓缩，乙酸乙酯(50mlx3)萃取。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(34.4g，收率：90.0％)。
实施例6
于500ml三口瓶中加入二甲苯(200ml)，氮气下加入2-氟苯甲酸(ii)(28.3g，0.2mol)，5-溴吡咯-3-甲醛(iii)(35.5g，0.2mol)，叔丁醇钾(45.1g，0.4mol)，pd(acac)2(1.8g，0.006mol)，cui(3.8g，0.02mol)，4,7-二苯基-1,10-菲咯啉(6.7g，0.02mol)，搅拌，升温至120℃回流，反应24h，hplc检测反应完全(5-溴吡咯-3-甲醛(iii)含量低于1％)，降温至20℃，过滤，滤液用5％的盐酸水洗涤。所得有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液浓缩至80g，滴加石油醚(150ml)重结晶，过滤干燥得到淡红色固体产物(35.4g，收率：92.6％)。
需要指出的是，上述几个实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。