沃替西汀氨基中间体盐的制备方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，涉及沃替西汀氨基中间体盐的制备工艺。

背景技术：

沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药（lundbeck）和日本武田制药（takeda）联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名brintellix，用于重型抑郁症(mdd)的治疗。2013年10月欧洲药品管理局(ema)下属人用药物委员会(chmp)建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可，2014年1月正式投放欧洲市场。

现有的沃替西汀氨基中间体的合成工艺：

1、灵北制药在中国专利申请cn1561336a中报道了沃替西汀氨基中间体的一种合成路线：

该路线中在还原硝基的过程中，使用了铁粉做还原剂，会副产大量的铁泥废物，导致产品被包裹吸附，影响收率，同时也给环保造成巨大压力。

2、中国专利申请cn103936694a报道了如下的合成路线：

该路线还原硝基的方法为：底物与三氯化铁在甲醇溶液中回流，并加入水合肼回流反应3小时；

该专利还公开了另一条路线

该路线使用铁粉、氯化铵体系还原硝基，同样需要加热并反应3小时，以上两条路线中，反应时间长，产物中tlc见明显杂质，且会副产大量的铁泥废物，导致产品被包裹吸附，影响收率，同时也给环保造成巨大压力。

3、中国专利申请cn103788020a报道了如下的合成路线：

此路线中采用传统的昂贵钯碳、氢气将硝基还原为氨基，需要较高的温度及压力，成本高，且有一定安全隐患，收率也不高。

另外，在现有技术的沃替西汀氨基中间体的合成工艺中都没有氨基中间体盐的相关报道。

技术实现要素：

本发明人首次公开了一种用氯化铵、氨水、硫化物还原体系还原沃替西汀硝基中间体从而制备沃替西汀氨基中间体盐的方法。

本发明目的是提供一种成本低，反应时间短且收率和纯度高的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法。

在本发明中，其中，所述沃替西汀硝基中间体的化学结构式为：

所述沃替西汀氨基中间体的化学结构式为：

。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，包括如下步骤:

a）沃替西汀氨基中间体的制备

将沃替西汀硝基中间体即2,4-二甲基苯基-2’-硝基苯基硫醚、氯化铵加入水中，再加入氨水，升温，分次加入硫化物还原剂，加毕保温反应10～15分钟，得到沃替西汀氨基中间体；

b）沃替西汀氨基中间体盐的制备

将沃替西汀氨基中间体用非质子溶剂溶解后加入酸成盐，再加入析晶溶剂，加热至回流溶清，然后冷却析晶得到沃替西汀氨基中间体盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，所述沃替西汀氨基中间体盐为沃替西汀氨基中间体的盐酸盐、沃替西汀氨基中间体的氢溴酸盐、沃替西汀氨基中间体的硫酸盐、沃替西汀氨基中间体的醋酸盐、沃替西汀氨基中间体的草酸盐，优选，沃替西汀氨基中间体的盐酸盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中硫化物还原剂为硫化钠、硫化氢铵、硫化铵、或硫化钾，优选硫化钠、硫化氢铵。优选地，所述的硫化物还原剂为60重量%硫化物还原剂水溶液。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中升温的温度为70～100℃，优选80～100℃；保温反应的温度为70～100℃，优选80～100℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中硫化物还原剂摩尔用量为沃替西汀硝基中间体即2,4-二甲基苯基-2’-硝基苯基硫醚摩尔用量的1.0～4.0当量，优选3.0～4.0当量。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤a)中氯化铵的用量为沃替西汀硝基中间体摩尔用量的6.0～7.0当量。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤b)中所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、醋酸、草酸，优选盐酸，优选地酸的用量为沃替西汀硝基中间体2.5～3.0当量。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤b)中所述冷却析晶的温度为0～10℃，优选0～5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐的制备方法，其中，步骤b)中所述非质子溶剂为甲苯，析晶溶剂为乙酸乙酯，甲苯和乙酸乙酯的体积比为1.2：1；甲苯用量为硝基中间体的3.5～4.0倍（v/m，单位为ml/g），优选3.8倍（v/m，单位为ml/g）。

本发明的有益结果在于本发明提供的沃替西汀氨基中间体盐制备的方法，物料成本低，反应时间短，收率和产物纯度高，环保压力小。

附图说明

图1表示的是沃替西汀氨基中间体的高效液相色谱（实施例1）

图2表示的是沃替西汀氨基中间体的高效液相色谱（实施例2）。

具体实施方式

下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。

本发明实施例所得沃替西汀氨基中间体采用的高效液相检测条件

本发明实施例所得沃替西汀氨基中间体核磁氢谱分析及质谱分析条件。

核磁分析：仪器：agilent600dd2(600mhz)高分辨核磁共振仪

测试条件：溶剂cdcl3；温度30℃。

质谱分析：仪器：brukermaxis4g

质谱条件：

离子原类型：esi

动态验证：1

毛细管电压(kv)：2.50

锥孔电压(v)：30.00

二级锥孔电压(v):0.00

透镜电压(v)：0.00

离子源温度(℃)：100

去溶剂温度(℃)：350

锥孔气流速(l/hr)：55

雾化气流速(l/hr)：550[n1]

实施例1沃替西汀氨基中间体盐的制备

将423g沃替西汀硝基中间体即（2,4-二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫醚(1.63mol)加入三口瓶，加入2.5kg水，开启搅拌，加入600g氯化铵（11.21mol）。再加入28%氨水100ml，升温至80～100℃，并分次滴加700g60%硫化钠（5.4mol）水溶液，每次100g，以维持反应温度在80～100℃，加毕，控温80～100℃反应10～15分钟，减压蒸干溶剂，加入1600ml甲苯溶解，加入250ml36～38%浓盐酸，搅拌30分钟，再加入1300ml乙酸乙酯，升温至回流，溶清，水浴降温至30～40℃，再降温至0～5℃，冷却析2小时，抽滤，滤饼浴50℃减压干燥5小时，得到沃替西汀氨基中间体盐酸盐411.6g,收率95%，纯度99.899%。h¹-nmr(600hz，cdcl3):2.28(3h，s)，2.41（3h，s），4.24（2h，s），6.70(1h，d),6.77(2h，m)，6.85(1h，d),7.00(1h，s),7.23(1h，m),7.37(1h，m)；ms(esi):[m+h]+230.54。

实施例2沃替西汀氨基中间体盐的制备

将423g沃替西汀硝基中间体即（2,4-二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫醚(1.63mol)加入三口瓶，加入2.5kg水，开启搅拌，加入600g氯化铵（11.21mol）。再加入28%氨水100ml，升温至70～100℃，并分次滴加554g60%硫化氢铵（6.52mol）水溶液，每次80g，以维持反应温度在70～100℃，加毕，控温70～100℃反应10～15分钟，减压蒸干溶剂，加入1600ml甲苯溶解，加入250ml36～38%浓盐酸，搅拌30分钟，再加入1300ml乙酸乙酯，升温至回流，溶清，水浴降温至30～40℃，再降温至5～10℃，冷却析2小时，抽滤，滤饼浴50℃减压干燥5小时，得到沃替西汀氨基中间体盐酸盐390g，收率90%，纯度99.892%。

对比例1专利cn103936694a的制备方法

在1l三颈瓶中，加入沃替西汀硝基中间体(63g，0.243mol)和甲醇400ml，加入还原铁粉(27.2g，0.486mol)，加热至回流，缓缓加入浓盐酸21ml，继续反应3小时，停止反应，趁热过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，合并滤液，旋去甲醇，加入200ml水，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，旋干溶剂得淡黄色油状物45g，产率：81％，tlc监控可见明显杂质点，原料未反应完全，反应容器内铁泥难以倒出。

对比例2专利cn103788020a的制备方法

于氢化反应釜中加入沃替西汀硝基中间体(2.59g，10mmol)、10％钯炭(0.13g，5％w/w)和乙醇100ml，按照氢化反应操作规程换气处理后，升高温度至50-55℃，氢气压力控制为5-8kg/cm2，至不再吸氢。反应液浓缩除去溶剂乙醇，残余物用异丙醚重结晶得类白色固体1.72g，收率75.0％。

对于本领域普通技术人员而言，根据公知常识，将制备步骤a)中的硫化物还原剂替换为硫化铵、硫化钾是符合反应原理的；将制备步骤b)中酸化成盐的试剂由盐酸替换为氢溴酸、硫酸、醋酸、草酸中的一种，是显而易见的。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。