所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法。
背景技术：
巴多昔芬(bazedoxifene)是由惠氏原研，后被辉瑞收购的小分子药物。巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(emea)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为conbriza；2010年7月在日本上市，商品名为viviant；2013年10月经美国食药监局(fda)批准，以商品名duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
技术实现要素：
本发明提供了一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬及其关键中间体的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬的经济技术很有意义。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬化学名称为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚，其化学式为c30h34n2o3，制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤中加入浓硫酸与催化剂，并对其进行搅拌加热到一定温度，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥；
（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥中加入6%～10%的氢氧化钠溶液与催化剂，搅拌后对其进行加压至一定压强，加热至一定温度，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦；
（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦中加入对甲氧基苯酚钠、水及浓酸，加热至170℃，后加入催化剂与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑧；
（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑧中加入氢碘酸，发生还原反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑨，即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。
制成所述关键中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将对羟基苯肼①加入到碱液中，并加入催化剂进行搅拌，发生反应生成对甲氧基苯肼②；
（2）将步骤（1）生成的对甲氧基苯肼②与丙酰氯混合，加入催化剂90%的浓盐酸，并加热，发生反应生成2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③；
（3）将步骤（2）生成的将生成的2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③中加入4-氧钠-苯甲醇与98%的浓硫酸，搅拌后进行加压加热，生成1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④，即为关键中间体。
制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（1）中的催化剂为铜，所述温度为210℃。
制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（2）中的催化剂为反应器的铜壁或氯化铜，所述一定压强为20mpa，所述一定温度为350℃～370℃。
制成所述选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬步骤（3）中的浓酸为98%的浓硫酸，所述催化剂为重铬酸钾。
制成所述关键中间体步骤（1）中的碱液为50%的氢氧化钠溶液，催化剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
制成所述关键中间体步骤（3）中加压压强优选的选择为2.5～3mpa，加热温度优先的选择为230℃。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于巴多昔芬的经济技术很有意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④（48.9g，2.5mol）与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤（12.2g，1.3mol）中加入浓硫酸(30ml)与催化剂铜，并对其进行搅拌加热到210℃，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥（51.4g，2.0mol）；
（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥（51.4g，2.0mol）中加入6%～10%的氢氧化钠溶液(150ml)与催化剂氯化铜，搅拌后对其进行加压至20mpa，加热至350℃，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸(150ml)，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦（40.6g，2.34mol）；
（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦（40.6g，2.34mol）中加入对甲氧基苯酚钠（10.33g，2.65mol）、水(180ml)及浓酸98%的浓硫酸(50ml)，加热至170℃，后加入催化剂重铬酸钾与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑧（43.7g，1.56mol）；
（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑧（43.7g，1.56mol）中加入氢碘酸(50ml)，发生还原反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑨（36.3g，1.78mol），即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。
制成所述关键中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将对羟基苯肼①（30g，4.1mol）加入到碱液50%的氢氧化钠溶液(100ml)中，并加入催化剂碘甲烷进行搅拌，发生反应生成对甲氧基苯肼②（26.5g，3.7mol）；
（2）将步骤（1）生成的对甲氧基苯肼②（26.5g，3.7mol）与丙酰氯（12.4g，1.25mol）混合，加入催化剂90%的浓盐酸(50ml)，并加热，发生反应生成2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③（34.2g，2.85mol）；
（3）将步骤（2）生成的将生成的2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③（34.2g，2.85mol）中加入4-氧钠-苯甲醇（22.3g，3.0mol）与98%的浓硫酸(120ml)，搅拌后进行加压2.6mpa,加热230℃，生成1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④（48.9g，2.5mol），即为关键中间体。
其化学反应式为：
实施例2
（1）将关键中间体1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④（32g，2.2mol）与2-氮杂环庚烷-1-基-氯乙烷⑤（13.6g，1.5mol）中加入浓硫酸(40ml)与催化剂铜，并对其进行搅拌加热到210℃，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥（37.8g，2.6mol）；
（2）将步骤（1）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑥（37.8g，2.6mol）中加入6%～10%的氢氧化钠溶液(180ml)与催化剂氯化铜，搅拌后对其进行加压至20mpa，加热至350℃，30分钟后减压至常压，减温至常温，加入90%的浓盐酸(100ml)，发生取代反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦（34.7g，2.2mol）；
（3）将步骤（2）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-羟基-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑦（34.7g，2.2mol）中加入对甲氧基苯酚钠（8.6g，1.2mol）、水(120ml)及浓酸98%的浓硫酸(40ml)，加热至170℃，后加入催化剂重铬酸钾与硫酸进行反应，待脱水后加入碱石灰进行共热，发生反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚⑧（38.5g，2.0mol）；
（4）将步骤（3）生成的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑧（38.5g，2.0mol）中加入氢碘酸(40ml)，发生还原反应生成1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1h-吲哚-5-酚⑨（30.1g，1.5mol），即为选择性雌激素受体调节剂巴多昔芬。
制成所述关键中间体的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将对羟基苯肼①（25g，3.2mol）加入到碱液50%的氢氧化钠溶液(100ml)中，并加入催化剂碘甲烷进行搅拌，发生反应生成对甲氧基苯肼②（19.5g，2.9mol）；
（2）将步骤（1）生成的对甲氧基苯肼②（19.5g，2.9mol）与丙酰氯（10.1g，1.32mol）混合，加入催化剂90%的浓盐酸(40ml)，并加热，发生反应生成2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③（24.6g，2.1mol）；
（3）将步骤（2）生成的将生成的2-氯-3-甲基-4-甲氧基-1h-吲哚③（24.6g，2.1mol）中加入4-氧钠-苯甲醇（15.6g，2.2mol）与98%的浓硫酸(100ml)，搅拌后进行加压2.6mpa,加热230℃，生成1-（4-氧钠-苄基）-2-氯-3-甲基-5-甲氧基-1h-吲哚④（32g，2.2mol），即为关键中间体。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。