本发明涉及甾体药物 的分离，具体为一种黄体酮及其异构体的分离方法。
背景技术：
黄体酮为孕激素类药，具有孕激素的一般作用。在月经周期后期能使子宫内膜为分泌期改变，为孕卵着床提供有利条件，在受精卵植入后，胎盘形成，可减少妊娠子宫的兴奋性，使胎儿能安全生长。在与雌激素共同作用时，可促使乳房发育，为产乳做准备。可通过对下丘脑的负反馈，抑制垂体前叶促黄体生成激素的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢的排卵过程。
国内的黄体酮生产厂家，普遍双烯醇酮醋酸酯经过氢化、水解、氧化得到黄体酮，其工艺路线如下：
由于该工艺第一步为氢化反应，在氢化16,17位的双键时，容易产生立体异构，导致最终黄体酮粗品中含有一部分异构体。
黄体酮粗品经过精制，异构体进入母液中，而且异构体在母液中的含量越来越大，由于母液物（黄体酮纯度：75-85%，异构体：10-15%）中黄体酮和异构体的极性相似，常规溶剂精制无法到达精制效果，导致这部分物料达不到EP8.3的质量标准，造成物料利用率低。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单可靠，提取率高，产品质量好，物料利用率高的黄体酮及其异构体的分离方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种黄体酮及其异构体的分离方法，包括如下步骤：
（1）取以双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮过程中所得的黄体酮母液物固体于反应瓶1#中，黄体酮母液物中黄体酮纯度：75-85%，异构体17α孕甾-4-烯-3，20-二酮：10-15%；加入原甲酸三乙酯、乙二醇，搅拌均匀，加入对甲苯磺酸，进行控温反应，TLC监控反应，反应完毕后，加入三乙胺终止反应，加水水析，过滤，干燥得到缩酮物；
（2）将缩酮物加入反应瓶2#中，加入乙醇溶剂搅拌均匀，升温回流，降温析晶，过滤得到固体Ⅰ；将固体Ⅰ加入反应瓶3#中，加入乙醇溶剂搅拌均匀，升温回流，降温析晶，过滤得到固体Ⅱ；合并两次纯化所得的母液Ⅲ；将固体Ⅱ加入含乙醇、二氯甲烷的反应瓶4#中，搅拌至全溶，加入盐酸溶液调节pH，控温反应，TLC点板监控至原料反应完全，加入碳酸钠溶液终止反应，浓缩溶剂，过滤，干燥得到黄体酮粗品；
（3）将黄体酮粗品，加入含乙醇溶剂的反应瓶5#中，搅拌均匀，升温回流，降温析晶，过滤，烘干得到黄体酮精品；将盐酸溶液加入含母液Ⅲ的反应瓶6#中，调节pH，控温反应，TLC点板监控至原料反应完全，加入碳酸钠溶液终止反应，浓缩溶剂，过滤，干燥得到黄体酮异构体17α孕甾-4-烯-3，20-二酮。
进一步的改进在于：所述步骤（1）中的，原甲酸三乙酯、乙二醇的质量与黄体酮母液物的质量的比例为：1~1.5:1.5~2:1；对甲苯磺酸、三乙胺与黄体酮母液物的质量的比例为：0.03~0.05:0.02~0.04:1；反应温度为：20~25℃，反应时间为：2~3h。
进一步的改进在于：所述步骤（1）中的，水与黄体酮母液物的质量的比例为：12~15:1。
进一步的改进在于：所述的步骤（2）的乙醇的质量与缩酮物的质量的比例为：1.0~1.2:1；回流时间为：0.5~1h，析晶温度为：25~30℃，析晶时间：2-4h。
进一步的改进在于：所述的步骤（2）的乙醇、二氯甲烷的质量与固体Ⅱ的质量比为：4~5:2~3:1；所述的盐酸溶液为：浓盐酸、水与固体Ⅱ的质量比为：0.1~0.15:0.2~0.4:1；pH值为：2~3；反应温度为：40~45℃，反应时间为：1.5~2h，碳酸钠、水与固体Ⅱ的质量比为：0.05~0.075:2~3:1。
进一步的改进在于：所述的步骤（3）的乙醇的质量与黄体酮粗品的质量的比例为：1.0~1.2:1；回流时间为：0.5~1h，析晶温度为：0~5℃，析晶时间：2-4h。
进一步的改进在于：所述的步骤（3）盐酸溶液为：浓盐酸、水与缩酮物质量-固体Ⅱ质量的比例为：0.1~0.15:0.2~0.4:1；pH值为：2~3；反应温度为：40~45℃，反应时间为：1.5~2h；碳酸钠、水与缩酮物质量-固体Ⅱ质量比例为：0.05~0.075:2~3:1。
进一步的改进在于：所述步骤（1）、（2）、（3）中干燥温度为：70~80℃。
有益效果：
本发明是鉴于现有技术存在的不足提供的一种易于操作、高效的黄体酮及其异构体的分离方法，可通过分离得到黄体酮、异构体，所涉及该方法优点如下：
1）分离所得的黄体酮的纯度≧99.6%，可满足EP8.3的质量标准。
2）分离所得的黄体酮提高了产品黄体酮的总收率，使得黄体酮母液物中各组分的利用率高。
3）减少了激素类废弃物对环境的污染。
具体实施方式
实施例一：
（1）取黄体酮母液物固体100g于反应瓶1#中，其黄体酮纯度：80%，异构体：12%；加入100g原甲酸三乙酯、200g乙二醇，搅拌均匀，加入3g对甲苯磺酸，20℃控温反应，TLC监控反应，3h反应完毕后，加入2g三乙胺终止反应，加水1200g进行水析，过滤，70℃干燥得到缩酮物112g；
（2）将缩酮物加入含112g乙醇的反应瓶2#中，搅拌均匀，升温回流0.5h，降温至25℃析晶，析晶2h，过滤得到100g固体Ⅰ；将固体Ⅰ加入含100g乙醇的反应瓶3#中，升温回流30min，降温至25℃析晶，析晶2h，过滤得到90g固体Ⅱ，合并两次纯化所得的母液Ⅲ；将90g固体Ⅱ加入含360g乙醇、270g二氯甲烷的反应瓶4#中，搅拌至全溶，加入盐酸溶液（9g浓盐酸，18g水）调节pH为3，控温45℃反应，TLC点板监控，2h反应完全，加入碳酸钠溶液（4.5g碳酸钠，180g水）终止反应，浓缩溶剂，过滤，70℃干燥得到75g黄体酮粗品；
（3）将75g黄体酮粗品，加入含75g乙醇溶剂的反应瓶5#中，搅拌均匀，升温回流0.5h，降温至0℃，析晶2h，过滤，烘干得到68g黄体酮精品（纯度：99.7%）；将盐酸溶液（3.2g浓盐酸，6.4g水）加入含母液Ⅲ的反应瓶6#中，调节pH为3，45℃控温反应，TLC点板监控，2h反应完全，加入碳酸钠溶液（1.6g碳酸钠，64g水）终止反应，浓缩溶剂，过滤，70℃烘干得到25g异构体。
实施例二：
（1）取黄体酮母液物固体100g于反应瓶1#中，其中黄体酮纯度：82%，异构体：15%，加入150g原甲酸三乙酯、150g乙二醇，搅拌均匀，加入5g对甲苯磺酸，25℃控温反应，TLC监控反应，2h反应完毕后，加入4g三乙胺终止反应，加水1500g进行水析，过滤，80℃干燥得到缩酮物110g；
（2）将缩酮物加入含110g乙醇的反应瓶2#中，搅拌均匀，升温回流1h，降温至30℃析晶，析晶4h，过滤得到96g固体Ⅰ；将固体Ⅰ加入含96g乙醇的反应瓶3#中，升温回流1h，降温至30℃析晶，析晶4h，过滤得到85g固体Ⅱ，合并两次纯化所得的母液Ⅲ；将85g固体Ⅱ加入含425g乙醇、170g二氯甲烷的反应瓶4#中，搅拌至全溶，加入盐酸溶液（12.75g浓盐酸，34g水）调节pH为2，控温40℃反应，TLC点板监控，1.5h反应完全，加入碳酸钠溶液（6.38g碳酸钠，255g水）终止反应，浓缩溶剂，过滤，80℃干燥得到72g黄体酮粗品；
（3）将72g黄体酮粗品，加入含72g乙醇溶剂的反应瓶5#中，搅拌均匀，升温回流1h，降温至5℃，析晶4h，过滤，烘干得到64g黄体酮精品（纯度：99.6%）；将盐酸溶液（5.4g浓盐酸，14.4g水）加入含母液Ⅲ的反应瓶6#中，调节pH为2，40℃控温反应，TLC点板监控，1.5h反应完全，加入碳酸钠溶液（2.7g碳酸钠，108g水）终止反应，浓缩溶剂，过滤，80℃烘干得到26g异构体。