本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阿加曲班中间体的制备方法，更具体的说是4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
背景技术：
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(US4101653)。阿加曲班的化学名称：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酸基]-2-哌啶羧酸一水合物，其结构式如下：
1978年日本的Mitsubishi化学公司(JP 61-48829)首次报道了阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗HIT(肝素诱导的血小板减少症)病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征概念的提出，抗血小板，抗凝，纤溶药物在心肌缺血(心绞痛，心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。
目前文献(EP 823430)报道的阿加曲班的工业生产合成路线一般为硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生缩合反应，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，经水解，氢化，水合得到阿加曲班，其中4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是阿加曲班的重要中间体，其合成的好坏直接决定着生产成本和大规模生产的开展，因此是极为重要的药物中间体。
目前中间体4-甲基-2哌啶甲酸乙酯是通过2-氰基-4-甲基哌啶经过水解、酯化两步反应制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。使用该工艺，需要用到易制毒原料盐酸以及强酸性、强腐蚀性原料氯化亚砜。同时生产产生大量废水，给工业环保带来巨大压力，不利于大型工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种环保高效的以乙醇为溶剂、一步法反应的如式(Ⅰ)所示阿加曲班中间体的制备方法，它是由2-氰基-4甲基哌啶在一氧化碳氛围下，在乙醇中催化而生成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，合成反应路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)室温下向高压反应釜中依次加入2-氰基-4-甲基哌啶、乙醇以及催化剂；
(2)将高压反应釜抽真空，使用氮气多次置换釜中空气，最后冲入一氧化碳，升高反应釜内压力；
(3)启动搅拌，在加热条件下持续反应；
(4)过滤反应液，将滤液蒸干，得到产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。
进一步的，所述2-氰基-4甲基哌啶和乙醇的质量比为1:2～20。
进一步的，所述的式(Ⅰ)阿加曲班中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自Pd(dba)3、Pd(OAc)2、Pt、PtO2、钯碳中的一种或几种的组合物。
进一步的，所述2-氰基-4甲基哌啶的质量与催化剂的用量比为1:0.01～0.2。
其中，制备方法的步骤(2)的反应釜压力为1.5～4atm。
其中，制备方法的步骤(3)中反应温度为20～80℃。
其中，制备方法的步骤(3)的反应时间为8～16小时。
本发明具有的优点和积极效果是：
(1)缩短了反应步骤，总体提高了反应的收率，并得到比原工艺更加稳定，纯净的产品；
(2)不再使用易制毒原料盐酸，以及强酸性、易腐蚀的原料氯化亚砜，大大的减轻了环保压力；
(3)反应使用到的溶剂乙醇，易于回收利用，反应条件温和；
(4)为大规模的工业化生产提供了经济可行的工艺路线。
附图说明
图1是本发明实施例1所得产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明阿加曲班中间体——4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法做进一步的说明，下述各实施实例仅用于说明本发明但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡给予本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
【实施例1】
向高压反应釜中加入乙醇100g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入1g的Pd(dba)3催化剂，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气3次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.0～2.5atm下，温度60℃，控温搅拌10小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为95.2％，纯度99％。
对实施例1的产物进行了核磁共振氢谱分析：
1H NMRδ:4.16(q,2H),3.29～3.27(m,1H),3.15～3.14(m,1H),2.62～2.60(m,1H),1.98～1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.98～1.96(m,1H),1.86(s,1H),1.62～1.49(m,2H),1.27(t,3H),1.11～1.07(m,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H)。
【实施例2】
向高压反应釜中加入乙醇100g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入1.5g的Pd(dba)3，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气2次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.0～2.5atm下，温度60℃，控温搅拌10小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为94.3％，纯度99％。
【实施例3】
向高压反应釜中加入乙醇100g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，α搅拌使其完全溶解，加入0.5g的Pd(dba)3，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气5次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.0～2.5atm下，温度60℃，控温搅拌10小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为93.7％，纯度98％。
【实施例4】
向高压反应釜中加入乙醇100g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入1.0g的PtO2，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气1次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.0～2.5atm下，温度60℃，控温搅拌10小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其产率为94.2％，纯度99％。
【实施例5】
向高压反应釜中加入乙醇100g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入0.5g的钯碳，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气4次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.0～2.5atm下，温度60℃，控温搅拌10小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为94.8％，纯度98％。
【实施例6】
向高压反应釜中加入乙醇200g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入2g的Pt，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气4次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在1.5～2.0atm下，温度80℃，控温搅拌8小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为91.6％，纯度98％。
【实施例7】
向高压反应釜中加入乙醇50g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入1g的Pt，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气4次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在3.5～4.0atm下，温度20℃，控温搅拌16小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。产率为93.4％，纯度99％。
【实施例8】
向高压反应釜中加入乙醇20g，及2-氰基-4-甲基哌啶10g，搅拌使其完全溶解，加入0.1g的Pd(OAc)2，关闭高压反应釜，抽真空使用氮气换气4次后，充入一氧化碳，开启搅拌，保持压力在2.5～3.0atm下，温度40℃，控温搅拌14小时。反应结束后，将催化剂滤出。得到的滤液用旋转浓缩至干，即得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其收率为94.7％，纯度98％。
各实施例的实验数据如下表所示：
【对比例】
常规工艺两步法合成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯：
将50g原料2-氰基-4-甲基哌啶加入反应瓶中，加入250mL盐酸，加热回流反应5h，反应结束后加压蒸除全部溶剂，然后向反应瓶中加入300mL的无水乙醇及2mL的DMF，控制温度在20～25℃下缓慢滴加30g氯化亚砜，滴加完毕后回流反应4h，然后减压蒸出溶剂，至没有液滴流出，加入300mL氯仿及100mL的饱和碳酸钠溶液，洗涤萃取，得到的有机相，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液旋干得到目标产物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，总收率为72％，纯度95％。
综上所述，本发明缩短了反应步骤，总体提高了反应的收率，并得到比原工艺更加稳定，纯净的产品；不使用易制毒原料盐酸，以及强酸性、易腐蚀的原料氯化亚砜，减轻了环保压力；反应使用到的溶剂乙醇易于回收利用，反应条件温和；从而为大规模的工业化生产提供了经济可行的工艺路线。