一种格列美脲γ晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种格列美脲γ晶型及其制备方法。

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背景技术：
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近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题。

按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病可分为1型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。格列美脲作为一种新型的磺酰脲类降糖药物，用于2型糖尿病的治疗，其作用部位与第一、二代磺酰脲类不尽相同，主要与胰岛γ细胞膜上磺酰脲类受体的65ku亚单位相结合而发挥作用。国外研究发现其具有将强的胰外降糖作用，包括增加胰岛素敏感性及模拟外周胰岛素作用，改善葡萄糖转运子(GLUT-4)的转位/去磷酸化，增加葡萄糖在外周组织的摄取。在所有的磺酰脲类药物中，格列美脲的血浆胰岛素升高与血糖降低比值是最低的。

其化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲

化学结构：

分子式：C₂₄H₃₄N₄O₅S

分子量：490.619

格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，溶于N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，略溶于二氯甲烷、四氢呋喃，微溶于乙二醇甲醚、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷，极微溶于乙醇、异丙醇，不溶于水、正庚烷、甲基叔丁基醚，为BCS Ⅱ类药物,其溶解度差和溶出速率低是导致生物利用度低的主要原因。

格列美脲有无定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，晶型Ⅰ为相对较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。

本发明的研究目的是从格列美脲晶型研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发格列美脲的优势晶型物质状态，为从格列美脲晶型物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。

本发明成功制备了一种格列美脲γ晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。

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技术实现要素：
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本发明的目的是制备得到一种格列美脲γ晶型，其溶解度较文献报道的格列美脲较稳定晶型Ⅰ，有明显提高。

格列美脲γ晶型具有以下特征：

1、粉末X射线衍射

仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.01313°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在9.7294°、10.0331°、10.6670°、12.9949°、13.4081°、17.8538°、19.5368°处有特征峰。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-225℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲γ晶型分别在57.52℃、61.53℃、201.05℃(onset temperature)有吸热峰。

3、热重分析法(TGA)

仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)

温度范围：30℃-400℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲γ晶型在30-80℃范围内失重12.51％。

本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲γ晶型的方法。

将格列美脲晶型Ⅰ在60℃-75℃温度下溶于异丙醇中；

在-80℃-0℃下结晶，结晶时间为12-48小时；

过滤得到固体，即为格列美脲γ晶型。

其中结晶温度优选为-80℃--24℃。

本发明中公开的格列美脲γ晶型与已有报道的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的格列美脲的晶型形态。同时该新γ晶型的溶解度高于已知格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，可提高格列美脲溶解性。

[附图说明]

图1是本发明格列美脲γ晶型的XRPD衍射图谱；

图2是本发明格列美脲γ晶型的DSC图；

图3是本发明格列美脲γ晶型的TGA图。

[具体实施方式]

检测方法

1、粉末X射线衍射

仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.01313°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在9.7294°、10.0331°、10.6670°、12.9949°、13.4081°、17.8538°、19.5368°处有特征峰；如图1所示。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-225℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲γ晶型分别在57.52℃、61.53℃、201.05℃(onset temperature)有吸热峰，如图2所示。

3、热重分析法(TGA)

仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)

温度范围：30℃-400℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲γ晶型在30-80℃范围内失重12.51％，如图3所示。

本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲γ晶型的方法。

将格列美脲晶型Ⅰ在60℃-75℃溶于异丙醇中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ；

在-80℃-0℃(优选为-80℃-24℃)下结晶，结晶时间为12-48小时；

过滤得到固体，即为格列美脲γ晶型。

实施例1：格列美脲γ晶型制备方法

将43mg格列美脲晶型Ⅰ，加入8.5ml异丙醇，75℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶24小时，过滤分离，得格列美脲γ晶型。

实施例2：格列美脲γ晶型制备方法

将43mg格列美脲晶型Ⅰ，加入8.5ml异丙醇，75℃搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶16小时，过滤分离，得格列美脲γ晶型。

实施例3：格列美脲γ晶型制备方法

将43mg格列美脲晶型Ⅰ，加入15ml异丙醇，60℃下搅拌至完全溶解，置于-80℃下结晶12小时，过滤分离，得格列美脲γ晶型。

实施例4：格列美脲γ晶型制备方法

称取85mg格列美脲晶型Ⅰ，加入16ml异丙醇，70℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶20小时，过滤分离，得格列美脲γ晶型。

实施例5：格列美脲γ晶型制备方法

称取85mg格列美脲晶型Ⅰ，加入30ml异丙醇，60℃搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶48小时，过滤分离，得格列美脲γ晶型。

上述制备方法里用的格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ。

溶解度测定：

紫外可见分光光度法条件

仪器：UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)

有机溶剂：乙醇

检测波长：229nm

分别测定格列美脲较稳定晶型Ⅰ和格列美脲γ晶型在乙醇中不同时间点格列美脲的溶解度。分别量取一定体积的乙醇于样品瓶中，加入等量样品后将样品瓶密封置于同一磁力搅拌器上。搅拌30秒、1分钟、2分钟、5分钟后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样紫外分光光度计，扫描波长100-1000nm，格列美脲在229nm处有最大吸收峰。选择229nm作为定量测定波长，测得溶解度。

结果见下表1所示：

表1样品在乙醇中格列美脲的溶解度(mg/mL)

由上表1可见，格列美脲γ晶型相比于较稳定的格列美脲晶型Ⅰ有更高的溶解度。