本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多相复式非连续生产法制备维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)的方法。
背景技术：
维格列汀(Vildagliptin)，是由诺华公司研发的一种用于治疗2型糖尿病的药物。该药为二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)抑制剂，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均可有效控制血糖。临床研究显示：本品能有效控制血糖且耐受性良好，且未出现多数2型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应。该药于2007年9月28日获得欧盟委员会批准上市，目前已获SFDA批准在中国上市。
维格列汀结构式为：
国外关于维格列汀化合物专利ZL99814202.6，具体制备方法如下：L-脯氨酰胺与氯乙酰氯经酰化反应生成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺(I)，化合物(I)再与三氟乙酸酐经脱水反应生成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)，最后化合物(Ⅱ)与3-氨基-1-金刚烷醇反应生成维格列汀。
其中1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)为合成维格列汀的关键中间体，
该技术路线虽然较短、原料易得，但是后处理操作繁琐，需要过多消耗能量或产生三废。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种多相复式非连续生产法制备维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)的方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种多相复式非连续生产法制备1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷的方法，以L-脯氨酰胺为起始原料，与氯乙酰氯进行酰化反应，反应液不经处理，直接分批次加入脱水剂，进行脱水处理后即得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷，其中，酰化反应和脱水反应在同一反应器中，为多相复式非连续反应体系。
所述L-脯氨酰胺与脱水剂的摩尔比为1:1～3，脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氯氰、三氯氧磷、五氧化磷。
上述制备方法中酰化反应和脱水反应在同一反应器中反应，为多相复式非连续反应体系，期间不需要进行本领域技术人员常用的后处理方法如过滤、萃取、洗涤、浓缩、重结晶、纯化处理等，只需依次加入反应物，简化了操作步骤，有利于工业化生产。
所述脱水处理后，经猝灭、萃取、中和、洗涤、干燥、浓缩和重结晶，即得到纯度大于99.0％的1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。
将起始原料L-脯氨酰胺经溶剂A溶解，而后滴加至与经溶剂B稀释的氯乙酰氯在缚酸剂的存在下进行酰化反应，而后将脱水剂分3-5批次加入至上述酰化反应产物中，进行脱水处理后即得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷；其中，L-脯氨酰胺:氯乙酰氯:缚酸剂:脱水剂＝1:1～2:1～3:1～3。
所述酰化反应的温度为10～50℃，反应的时间为1～6h；脱水反应的温度为﹣20～20℃，反应的时间为0.5～3h。
所述酰化反应的温度为20～30℃；脱水反应的温度为﹣10～10℃。
所述重结晶溶剂为正丁醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇中的一种或多种。
所述溶剂A为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、乙醇中的一种或多种；溶剂B为乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；所述缚酸剂为三乙醇胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠或乙醇钠中的一种。
本发明所具有的优点：
与现有的合成技术相比，本发明采用多相复式非连续生产法中间不需任何反应过程处理，连续反应得到目标化合物1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)，具有操作简单、耗能降低、三废减少、环境友好等优点，有利于工业规模化生产；同时减少中间反应过程的后处理损失，收率提高，纯度高，成本降低。
具体实施方式
通过以下实施例具体实施，对本发明的上述内容作进一步的说明。
本发明的方法是以L-脯氨酰胺为起始原料，经氯乙酰氯酰化制得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺(I)，产物不经分离，直接用脱水剂进行脱水制得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)。本发明提供的一种多相复式非连续生产法制备维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷(Ⅱ)的方法具有收率高、耗能低、操作简单快捷、适合工业化大规模生产的优势。
实施例1
1)在装有电动搅拌器、干燥管(内装无水氯化钙)和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入11.8g(0.104mol)氯乙酰氯，23.6g乙酸乙酯，17.6g(0.174mol)三乙胺，于10±2℃下搅拌条件下滴加由10g(0.087mol)L-脯氨酰胺与40g DMSO组成的溶液，滴毕于15℃，保温反应5h，反应完毕后，降温至10℃，不经任何处理，备用。
2)将36.5g(0.174mol)三氟乙酸酐分3批(每批次量相等)加入至上述步骤1)所得反应液中，于10℃反应3h，反应完毕后加120g水猝灭，加200g二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷100g×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相用饱和食盐水100g×2次洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，正丁醇重结晶得白色晶体11.8g，合计收率78.0％，HPLC纯度﹥99.0％。
实施例2
1)在装有电动搅拌器、干燥管(内装无水氯化钙)和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入13.6g(0.12mol)氯乙酰氯，27.2g甲苯，17.6g(0.174mol)三乙胺，于10±2℃下搅拌条件下滴加由10g(0.087mol)L-脯氨酰胺与40g N,N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴毕于15℃，保温反应5h，反应完毕后，降温至10℃，不经任何处理，备用。
2)将26.5g(0.174mol)三氯氧磷分3批(每批次量相等)加入至上述步骤1)所得反应液中，于5℃反应1～2h，反应完毕后加120g水猝灭，加200g二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷100g×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相用饱和食盐水100g×2次洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，异丁醇重结晶得白色晶体10.2g，合计收率67.5％，HPLC纯度﹥98.5％。
实施例3
1)在装有电动搅拌器、干燥管(内装无水氯化钙)和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入11.3g(0.10mol)氯乙酰氯，22.6g二氯甲烷，15.8g(0.20mol)吡啶，于10±2℃下搅拌条件下滴加由10g(0.087mol)L-脯氨酰胺与40g DMSO组成的溶液，滴毕于15℃，保温反应4h，反应完毕后，降温至10℃，不经任何处理，备用。
2)将36.5g(0.174mol)三氟乙酸酐分3批(每批次量相等)加入至上述步骤1)所得反应液中，于10℃反应3h，反应完毕后加120g水猝灭，加200g二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷100g×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相用饱和食盐水100g×2次洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，异丙醇重结晶得白色晶体11.2g，合计收率74.0％，HPLC纯度﹥99.0％。
实施例4
1)在装有电动搅拌器、干燥管(内装无水氯化钙)和温度计的500mL三颈烧瓶中，加入19.6g(0.174mol)氯乙酰氯，39.2g甲苯，11.8g(0.174mol)乙醇钠，于10±2℃下搅拌条件下滴加由10g(0.087mol)L-脯氨酰胺与40g N,N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴毕于10℃，保温反应4h，反应完毕后，降温至10℃，不经任何处理，备用。
2)将8.1g(0.044mol)三聚氯氰分3批(每批次量相等)加入至上述步骤1)所得反应液中，于10℃反应4h，反应完毕后加120g水猝灭，加200g二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷100g×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相用饱和食盐水100g×2次洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，正丁醇重结晶得白色晶体10.8g，合计收率71.4％，HPLC纯度﹥99.0％。
实施例5
1)干净、干燥的100L搪瓷反应釜中，加入2.36Kg(20.8mol)氯乙酰氯，4.72Kg乙酸乙酯，3.52Kg(34.8mol)三乙胺，于10±2℃下搅拌条件下滴加由2Kg(17.4mol)L-脯氨酰胺与8Kg DMSO组成的溶液，滴毕于15℃，保温反应5h，反应完毕后，降温至10℃，不经任何处理，备用。
2)将7.3Kg(34.8mol)三氟乙酸酐分3批(每批次量相等)加入至上述步骤1)所得反应液中，于10℃反应3h，反应完毕后加24Kg水猝灭，加40Kg二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷20Kg×2次萃取，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸钠溶液洗至中性，有机相用饱和食盐水20Kg×2次洗涤，有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩，正丁醇重结晶得白色晶体2.4Kg，合计收率79.3％，HPLC纯度﹥99.0％。
与现有合成技术相比，本发明在生产操作方面采用多相复式非连续生产法，反应中间过程不需任何处理，具有操作简单、环境友好、成本降低等优点，适合工业化规模生产。
本发明的方法已经通过较佳的施例进行详尽的说明，但不局限于此，只是用于帮助理解本发明，对于本技术领域的人员而言，在不脱离本发明原理的基础上，还可以对本发明进行若干改进，而这些改进也落入本发明权利要求的保护范围内。