本发明涉及一种核苷衍生物的合成工艺，具体涉及一种氟代核苷的合成工艺。
背景技术：
核苷是核酸的主要组分，有些核苷及其衍生物具有显著的生理功能，如次黄嘌呤核苷(肌苷)可治疗急性和慢性肝炎及风湿性心脏病，并有增加白血球等功效。5－氟尿嘧啶脱氧核苷能抗肿瘤，毒性比5－氟尿嘧啶低，对肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌有一定疗效。胞嘧啶阿拉伯糖苷对缓解白血病有显著效果。因此，研究核苷衍生物的合成工艺具有重要意义。
氟代核苷为一类新颖的核苷衍生物,其具有良好的化学、酶稳定性,并显示了优异的抗肿瘤、抗病毒活性，因而这一类化合物受到了人们的广泛关注，由于氟原子的特性,这一类化合物的合成都较为困难，其中的关键步骤在于糖环或碱基的氟化以及糖环和碱基之间的糖苷化，例如，氟代核苷的合成是以保护的2-氟-D-呋喃糖为糖基,经与不同碱基间的Vorbruggen糖基化偶联、脱保护等完成的。从价廉的呋喃核糖出发,经保护、取代、硅甲基化、脱保护、还原等反应可以合成重要的反应中间体5-氟-1-脱氧-D-呋喃核糖,最后经环硫化可以顺利得到氟代异核苷类化合物(如下式所示)。
另外，二氟代核苷类抗癌药比如吉西他滨能够破坏细胞复制，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下可以阻止G1期向S期的进展，其化学名称为2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。二氟代核苷类抗癌药盐酸吉西他滨的合成方法大多经过一个重要中间体β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐，然后再经过脱保护和成盐，以盐酸盐的形式为最终产物。
CN105693795A(公开日为2016年06月22日)公开了一种二氟代核苷类抗癌药的制备方法，其以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷生成经硅醚保护基后再与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯对接经盐酸后处理后得最终产品，但是该方法采用高温128-132℃条件下滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液，这种高温不但增加了对设备的要求，操作安全性低，而且也增加了能耗，不利于降低成本。
因此，对于这类氟代核苷类抗癌药的合成工艺存在进一步的改进需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
技术实现要素：
为了克服现有技术存在的上述技术问题，本发明人在进行了深入研究之后，从而提供了氟代核苷的新型合成工艺，在滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中时，不但保证了中间体构型的选择，而且温度温和，降低了对设备的要求，提高了操作的安全性，又降低了能耗，有利于降低成本。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种氟代核苷的合成工艺，包括如下步骤：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流1-4h，然后加入异丙醇，并升温至60-80℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钨酸或催化剂磷钼酸，并加热至70℃-75℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向所述胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，加热至43-57℃，再滴加入所述2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，1-3小时滴加完毕，然后继续保温反应3-5小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以甲醇为溶剂，在酸性条件下，将所述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
优选的，步骤三中，加热至46-53℃，最优选加热至51℃。
优选的，步骤三中，所述羟基磷灰石粉末与所述胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为0.3～1.7:100，最优选所述羟基磷灰石粉末与所述胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为0.9:100。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明在滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中时，通过胞嘧啶硅醚保护基溶液的添加剂羟基磷灰石粉末的作用，不但保证了中间体构型的正确选择，而且在滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液时的温度条件较为温和，由原来的128-132℃降至43-57℃，温度大幅降低，既降低了对设备的要求，提高了操作的安全性，又降低了能耗，有利于降低成本，适用于大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种氟代核苷的合成工艺，由如下步骤组成：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流2h，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:2:1，然后加入适量异丙醇，并升温至60℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于适量异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钨酸，2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为100:1.5，并加热至73℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为0.9:100，加热至51℃，再滴加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，胞嘧啶硅醚保护基与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的摩尔比为1.3:1，2小时滴加完毕，然后继续保温反应3小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以适量甲醇为溶剂，在Ph1.5酸性条件下，将上述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
实施例2
本实施例涉及一种氟代核苷的合成工艺，由如下步骤组成：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流2h，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:2:1，然后加入适量异丙醇，并升温至65℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于适量异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钼酸，2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为100:1.5，并加热至75℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为0.3:100，加热至45℃，再滴加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，胞嘧啶硅醚保护基与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的摩尔比为1.3:1，3小时滴加完毕，然后继续保温反应4小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以适量甲醇为溶剂，在Ph1.5酸性条件下，将上述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
实施例3
本实施例涉及一种氟代核苷的合成工艺，由如下步骤组成：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流3h，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:2:1，然后加入适量异丙醇，并升温至70℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于适量异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钨酸，2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为100:1.5，并加热至70℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为0.7:100，加热至49℃，再滴加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，胞嘧啶硅醚保护基与所述2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的摩尔比为1.3:1，1小时滴加完毕，然后继续保温反应5小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以适量甲醇为溶剂，在Ph1.5酸性条件下，将上述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
实施例4
本实施例涉及一种氟代核苷的合成工艺，由如下步骤组成：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流4h，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:2:1，然后加入适量异丙醇，并升温至75℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于适量异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钼酸，2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为100:1.5，并加热至72℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为1:100，加热至53℃，再滴加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，胞嘧啶硅醚保护基与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的摩尔比为1.3:1，2小时滴加完毕，然后继续保温反应3小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以适量甲醇为溶剂，在Ph1.5酸性条件下，将上述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
实施例5
本实施例涉及一种氟代核苷的合成工艺，由如下步骤组成：
步骤一，将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下进行回流1h，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:2:1，然后加入适量异丙醇，并升温至80℃，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；
步骤二，将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于适量异戊醇中搅拌，然后加入催化剂磷钨酸，2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为100:1.5，并加热至74℃，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
步骤三，向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末，羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为1.7:100，加热至57℃，再滴加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，胞嘧啶硅醚保护基与所述2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的摩尔比为1.3:1，3小时滴加完毕，然后继续保温反应5小时，再经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；
步骤四，以适量甲醇为溶剂，在Ph1.5酸性条件下，将上述中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：步骤三中，不加入羟基磷灰石粉末，获得烘干的β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体的重量减少了73.7％。
对比例2
本对比例与实施例2的区别在于：步骤三中，不加入羟基磷灰石粉末，获得烘干的β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体的重量减少了64.8％。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于：步骤三中，不加入羟基磷灰石粉末，获得烘干的β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体的重量减少了67.9％。
对比例4
本对比例与实施例4的区别在于：步骤三中，不加入羟基磷灰石粉末，获得烘干的β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体的重量减少了70.4％。
对比例5
本对比例与实施例5的区别在于：步骤三中，不加入羟基磷灰石粉末，获得烘干的β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体的重量减少了63.5％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。