一种制备唑啉草酯的方法及其中间体与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种除草剂唑啉草酯的制备方法及其中间体。

背景技术：

唑啉草酯是一种重要的新型高效除草剂(wo000/78881,wo00/78712)。它广泛地应用于小麦等作物的杂草防治上，其有良好的市场前景。目前，合成唑啉草酯的方法是通过2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二酯或2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺与[1,4,5]-氧二氮杂经过环合反应得到8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9-二酮，后者再与特戊酰氯反应得到唑啉草酯。

2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二酯是通过2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)丙二酸二酯为原料，依次经过金属催化与三丁基乙烯基锡烷偶联反应、金属催化氢化还原反应来制备。该路线原料2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)丙二酸二酯合成困难、成本高，同时需要使用昂贵的金属pd催化剂和剧毒的三丁基乙烯基锡烷试剂，三废多，安全问题严重(wo9947525)。

2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酰胺则是通过2,6-二乙基-4-甲基苯胺为原料，依次经过重氮-卤代反应、金属催化偶联反应、水解反应来制备(wo00/78712、wo2004/050607)。其中重氮-卤代反应过程中不仅产生大量的三废污染，同时存在安全隐患和卤素腐蚀问题。不仅如此，卤代物与丙二酸衍生物的金属催化偶联反应需要使用昂贵的有机金属催化剂，催化剂难以回收，成本高。

本发明技术人员针对现有技术的不足，经过大量思考和实验探索，发现以2-甲基丙烯醛作为原料可以高效地制备唑啉草酯。

技术实现要素：

本发明提供的制备唑啉草酯的方法包括：第一步，2-甲基丙烯醛(1)

在催化剂a的作用下与化合物(2)

其中，x¹、x²彼此独立地为氰基、-cor¹，所述的r¹为c1-c10烷氧基、c1-c10烷基氨基、c6-c12芳基氨基、二(c1-c10烷基)氨基、(c1-c10烷基)(c6-c12芳基)氨基、二(c6-c12芳基)氨基、c6-c12芳氧基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳氧基；

发生环合反应得到化合物(3)；

其中，x¹、x²彼此独立地为氰基、-cor¹，所述的r¹为c1-c10烷氧基、c1-c10烷基氨基、c6-c12芳基氨基、二(c1-c10烷基)氨基、(c1-c10烷基)(c6-c12芳基)氨基、二(c6-c12芳基)氨基、c6-c12芳氧基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳氧基；

第二步，化合物3在催化剂b的作用下发生芳构化反应得到化合物(4)

其中，x¹、x²彼此独立地为氰基、-cor¹，所述的r¹为c1-c10烷氧基、c1-c10烷基氨基、c6-c12芳基氨基、二(c1-c10烷基)氨基、(c1-c10烷基)(c6-c12芳基)氨基、二(c6-c12芳基)氨基、c6-c12芳氧基或含有1个或2个选自氮、氧、硫原子的杂芳氧基；

第三步，化合物(4)与[1,4,5]-氧二氮杂在碱的作用下发生环合反应得到化合物(5)

第四步，化合物(5)与特戊酰氯在碱的作用下反应得到唑啉草酯(6)

第一步反应中，催化剂a为质子酸包括乙酸、丙酸、tsoh、乙酸铵，路易斯酸包括氯化铁、氯化钛、三氟甲磺酸钪，有机碱包括三乙胺、三乙烯二胺、吡啶、吡咯烷、哌啶，无机碱包括碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠、氨水、氢化钠，以及它们中两种或多种的混合物，优选为三乙烯二胺、三乙胺。反应的溶剂为水或有机溶剂，以及它们的混合物，有机溶剂包括芳烃如苯、甲苯、氯苯，醇类如甲醇、乙醇，醚类如乙醚、四氢呋喃，腈类如乙腈，酰胺如n,n-二甲基甲酰胺，酯类如乙酸乙酯，砜/亚砜类如二甲基亚砜中，优选为甲苯。

第二步反应中，催化剂b为金属催化剂包括pd/c、pd/氧化铝、pt/c，优选为pd/c。芳构化反应温度为100-400℃。芳构化反应的溶剂为沸点高于150℃的醇、醚、酯、酰胺、芳烃类溶剂包括乙二醇、聚乙二醇二甲醚、n,n-二甲基乙酰胺、三甲苯；

第一步和第二步反应也可以采用所谓的“一锅法”。

第三步反应中，碱为有机碱包括三乙胺、n,n’-二甲基-4-氨基吡啶，优选为三乙胺，反应溶剂为芳烃，优选为二甲苯；

第四步反应中，所述的碱为有机碱如三乙胺、无机碱如碳酸钾，优选为三乙胺，反应溶剂为芳烃，优选为二甲苯。

与现有技术相比，本发明具有如下显著的特征和优点：

(1)采取完全不同的制备策略；

(2)使用完全不同的非芳香性化合物为原料，本发明原料不仅安全而且易得；

(3)三废少，成本低，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

原料烯烃1可以方便地商业购买；原料2可以方便地由4-庚酮和丙二酸衍生物经过本领域内公知的方法制备(例如eur.j.med.chem.85,2014,450-457；wo2011098398)。

实施例一：2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈的制备

将2-(4-亚庚基)丙二腈32.4g(0.20mol)，2-甲基丙烯醛14.0g(0.20mol)和三乙烯二胺2.2g(0.02mol)依次加入甲苯中，在130℃下反应。反应完全后，降温，1n稀盐酸洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩蒸馏得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈39.4g，收率为92％。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ6.14-6.14(m,1h),3.08-3.04(m,1h),2.82-2.75(m,1h),2.57-2.46(m,2h),2.04-2.01(m,1h),1.56-1.51(m,2h),1.48-1.41(m,1h),1.12-1.01(m,6h),1.00-0.98(m,3h)。¹³cnmr(cdcl3,125mhz):δ175.12,148.74,134.78,113.99,113.74,43.75,34.75,28.13,16.55,15.52,20.91,13.59,11.98。

实施例二：2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基-1-亚环己烯基)乙酸甲酯的制备

将2-氰基-3-丙基-2-烯己酸甲酯58.6g(0.300mol)，2-甲基丙烯醛27.3g(0.390mol)和三乙胺30.3g(0.300mol)依次加入甲苯中，升温回流反应直到反应完全。将温，1n稀盐酸洗涤，干燥，浓缩得到2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基-1-亚环己烯基)乙酸甲酯62.8g，收率为84％。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ6.02-5.90(m,1h),3.83-3.82(m,3h),3.63-3.07(m,1h),2.91-2.44(m,2h),2.22-1.95(m,2h),1.58-1.42(m,3h),1.08-1.04(m,4h),1.00-0.90(m,5h)。

实施例三：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈的制备

将2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二腈10g(0.05mol)和pd/c0.5g在氮气气氛中加热到220℃反应，反应完全后，降温，过滤除去催化剂，少量溶剂洗涤。有机相用1n氢氧化钠水溶液萃取，水相甲基叔丁基醚洗涤，浓盐酸调节ph到3-5。然后用乙酸乙酯萃取水相两次。有机相干燥，浓缩得到产品2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二腈8.4g，收率85％。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ7.00(s,2h),5.29(s,1h),2.81(q,j＝7.5hz,4h),2.34(s,3h),1.32(t,j＝7.5hz,6h)。¹³cnmr(cdcl3,125mhz):δ142.66,140.73,128.74,120.00,112.24,26.48,21.21,21.13,15.03。

实施例四：2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙酸乙酯的制备

将2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)乙酸乙酯30.0g(0.11mol)和pt/c1.5g加热到180℃反应，反应完全后，降温，过滤除去催化剂，少量溶剂洗涤。有机相用1n氢氧化钠水溶液萃取，水相甲基叔丁基醚洗涤，浓盐酸调节ph到3-5。然后用乙酸乙酯萃取水相两次。有机相干燥，浓缩得到产品2-氰基-2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)乙酸乙酯19.3g。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ6.95(s,2h),3.80(s,3h),2.76-2.59(m,4h),2.32(s,3h),1.24(t,j＝9.5hz,6h)。¹³cnmr(cdcl3,125mhz):δ166.5,142.8,139.2,128.2,123.9,115.9,53.7,36.8,26.3,21.1,15.0。

实施例三：2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二酸二甲酯的制备

将2-(4-亚庚基)丙二酸二甲酯22.8g(0.10mol)，2-甲基丙烯醛7.0g(0.10mol)和三乙烯二胺2.2g(0.02mol)依次加入反应瓶中，加热反应。反应完全后，降温，加入乙酸乙酯溶解，1n稀盐酸洗涤，干燥，浓缩得到2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二酸二甲酯。

实施例四：2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二甲酯的制备

将实施例三得到的2-(2,6-二乙基-4-甲基-2-烯-1-亚环己基)丙二酸二甲酯和pd/c1.0g在氮气气氛中加热到180℃，反应完全后，将温，加入乙酸乙酯，滤去固体，有机相干燥、浓缩得到2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二甲酯22.2g，收率为80％。

实施例五：8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9-二酮的合成

将2-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)丙二酸二甲酯13.9g(0.05mol)、[1,4,5]-氧二氮杂环庚烷二氢氯酸盐10.5g(0.06mol)和三乙胺20.2g(0.20mol)在二甲苯中搅拌回流反应。待反应结束后，冷却，反应液依次用1n盐酸、水洗涤，干燥，浓缩得到固体8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9-二酮14.2g，收率90％。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ6.93(s,2h),5.06(s,1h),3.73(s,6h),2.64(q,j＝7.0hz,4h),2.30(s,3h),1.18(t,j＝7.0hz,6h)。¹³cnmr(cdcl3,125mhz):δ15.2,21.1,26.6,51.5,52.6,126.4,127.9,137.9,143.6,169.3。

实施例八：唑啉草酯的合成

将8-(2,6-二乙基-4-甲基苯基)四氢吡唑并[1,2-d][1,4,5]氧杂二氮杂-7,9-二酮9.5g(0.03mol)，4-二甲基氨基吡啶0.06g(0.001mol)和三乙胺6.06g(0.06mol)溶解在100ml四氢呋喃中，将该溶液冷却，然后滴加新戊酰氯4.7g(0.04mol)。滴加完毕后，回到室温反应。反应完全后，将反应混合物倒入饱和氯化钠水溶液中并用甲基叔丁基醚萃取。有机相干燥，浓缩结晶得到产物唑啉草酯10.2g。¹hnmr(cdcl3,500mhz,tms):δ8.88(s,2h),4.28-4.26(m,2h),3.94-3.93(m,2h),3.89-3.83(m,4h),2.56-2.47(m,2h),2.45-2.40(m,2h),2.39(s,3h),1.12(t,j＝9.0hz,3h),1.23(s,9h)。