本发明涉及一种溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的合成方法。
(二)
背景技术：
溴代芳香化合物或α-溴代芳香酮的制备，通常需要将溴素加入至芳香化合物或芳香酮的有机溶液中，反应生成了和参与反应的溴素等摩尔量的溴化氢，只有一半的溴原子利用率。
提高溴的利用率有多种方法，如将在溴素或溴化氢和底物的混合体系中加入一种氧化剂(如过氧化氢等过氧化物)来氧化溴化氢，使反应中产生的HBr继续转化为0价的溴进一步反应，直至溴消耗完全。这些方法相对于传统的滴加溴素的方法，原子经济性上已有根本性的提高，但反应中消耗氧化剂产生的成本和使用挥发性的溶剂则是这些方法的不利因素。
CN201010196890.X和CN201110370507.2分别公开了一种溴代芳烃和一种α-溴代芳香酮类化合物的合成方法，所述的合成方法都是以溴化氢为溴化剂，硝酸铜为催化剂，分子氧为氧化剂，对芳香化合物或芳香酮类化合物进行溴化，从而得到溴代芳烃或α-溴代芳香酮类化合物。这种方法虽可在其他领域得到应用，但是由于引入了过渡金属元素铜作为催化剂，在医药生产上该技术的应用则不利。
(三)
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题在于提供一种溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的绿色合成方法，该合成方法底物适用反应广、原子利用率高、避免了过渡金属元素和挥发性有机溶剂的使用，具有经济、环保的特点。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种溴代芳香胺和α-溴代芳香酮的绿色合成方法，所述的合成方法包括：以氢溴酸为溴化剂，2-甲基吡啶硝酸盐(离子液体型)为催化剂，分子氧为氧化剂，对结构如式(1)所示的芳香化合物或结构如式(2)或式(3)所示的芳香酮进行溴化，制得相应的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；
式(1)中：R是氢；R1、R2、R3、R4、R5各自独立选自氢、氨基、单C1-C4烃基氨基、双C1-C4烃基氨基、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C1-C4酰氧基、C1-C4酰基氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C4酰基或C1-C4烷氧甲酰基，并且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个取代基选自下列活性基团：氨基、单C1-C4烃基氨基、双C1-C4烃基氨基、C1-C4酰基氨基；
式(2)中：R6是H或烷基，优选为H或C1-C8的烃基；R7是C1-C4烷基、C6-C12芳基、卤素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基；
式(3)中：R8是CH2或CH2CH2；R9是H、C1-C4烷基、C6-C12芳基、卤素、硝基、氰基、羧基或C1-C4酰基。
进一步，本发明所述溴化反应的反应温度为室温至回流温度，优选60℃。
进一步，本发明溴化反应中使用的催化剂是2-甲基吡啶硝酸盐，催化剂与芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩尔比为0.05～0.3：1。
进一步，本发明溴化反应中使用的分子氧以氧气和/或空气的形式加入，即以氧气或者空气或者氧气和空气的混合物的形式加入。所述溴化反应过程中控制氧气和/或空气的压力为常压或一定的正压，优选在常压下进行。反应体系压力的提高主要是有利于加快溴化反应的速度。
进一步，本发明所述溴化反应中使用的溴化氢可以是以溴化氢水溶液或者溴化氢气体，或者是反应过程中不断通入溴化氢气体的溴化氢水溶液的形式加入。其中以溴化氢气体形式加入时，可以水作为反应溶剂。
进一步，本发明中芳香化合物(1)与溴化氢的投料比，对于单溴化反应，HBr与芳香化合物的摩尔比为0.9-1.1：1，通常优选1-1.05摩尔量的HBr，以便使原料的转化率、产物的选择性达到最优，HBr比例太低则反应不完全，比例太高则多溴化物增加。对于二溴化和多溴化反应，HBr与芳香化合物的摩尔比也按计量比例相应增加。对于芳香化合物(1)溴化反应的主产物，相对于苯环上活性最强的取代基，其对位未被取代的物质，为对溴芳香化合物，对于对位已被取代的物质，为邻位产物。此外，HBr的摩尔比例增加时，主产物还有二溴乃至更高取代度的溴化物。
进一步，本发明中芳香酮(2)或(3)与溴化氢的投料比，HBr与芳香酮(2)或(3)的摩尔比为0.9-1.1：1，优选为1-1.05：1。
本发明具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行：向反应容器中加入芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)和2-甲基吡啶硝酸盐，搅拌下室温下滴加氢溴酸水溶液，加完后常压下通入空气和/或氧气，在室温至回流温度条件下进行溴化反应，充分反应后经常规的后处理得到相应的溴代芳香胺或α-溴代芳香酮；所述2-甲基吡啶硝酸盐与芳香化合物(1)或芳香酮(2)或(3)的投料摩尔比为0.05～0.3：1。
需要说明的是，完全用溴素与芳香化合物或芳香酮反应，生成溴化氢，通过本发明的方法进一步实现溴化的反应被认为等同于采用本发明方法；混用溴素和溴化氢对芳香化合物或芳香酮进行溴化，包括其任意加料顺序，也被认为等同于采用本发明方法；类似的多溴化也属于本发明方法。
与现有技术相比，本发明的特点在于：
(a)本发明使用离子液体2-甲基吡啶硝酸盐作为催化剂，避免了金属化合物的使用，有利于其在药物合成上的应用。
(b)本发明用水做媒介，避免了有机溶剂的使用，具有经济、环保的特点。
(c)本发明以空气或氧气作为氧化剂，最廉价、绿色。
(四)具体实施方式
以下实施例通过示例的方式给出，但不用于限制本发明。
实施例1
向圆底烧瓶中加入5mmol苯乙酮、0.5mmol 2-甲基吡啶硝酸盐和5.5mmol 40wt％HBr，60℃下烧瓶敞口搅拌反应6h，GC检测得α-溴代苯乙酮的产率为95％，经200-300目硅胶柱层析(乙酸乙酯/沸点60-90℃石油醚)分离得到产物，分离产率88％。
实施例2-11采用实施例1类似的方法制得化合物溴代芳香胺和α-溴代芳香酮，产率列于表1中。
表1 2-甲基吡啶硝酸盐催化氧化溴化反应a
a氧化溴化条件：底物(5mmol)，HBr(5.5mmol,浓度40％)，2-MePy·HNO3(0.5mmol)，60℃下在敞口反应瓶中反应；
b反应收率由气相测得，括号内数字为反应的分离收率；
c反应在室温下进行时，延长反应时间，也能得到差不多的产率；
d反应使用了30mol％(1.5mmol)的2-MePy·HNO3；
e反应温度为90℃；
f反应使用回收的水层蒸残液(含2-MePy·HNO3)套用，补加0.5mmol硝酸，收率相同；
g催化剂2-MePy·HNO3替换为三乙胺硝酸盐，其他条件同a和序号1；
h催化剂2-MePy·HNO3替换为3-甲基吡啶硝酸盐3-MePy·HNO3，其他条件同a和序号1；
i催化剂2-MePy·HNO3替换为吡啶硝酸盐，其他条件同a和序号1。
尽管为了说明目的给出典型的实施方案，但上述描述和实例不应看作对发明范围的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围下，本领域的技术人员可以进行各种变化、修饰和替代。溴化氢以气体形式代替氢溴酸水溶液加入到水作溶剂的反应体系也属于本发明的保护范围。用溴素Br2或HBr-Br2混合物来代替溴化氢实施上述的反应都被认为亦属本发明的保护范围，因为用溴素溴化副产的溴化氢利用了本发明的方法。