用于制备(E)‑(5，6‑二氢‑1，4，2‑二*嗪‑3‑基)(2‑羟苯基)甲酮O‑甲基肟的方法与流程

本公开提供用于制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟的改进方法，该中间体可用于合成氟嘧菌酯(fluoxastrobin)。

背景技术：

氟嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯型(strobilurin-type)杀真菌活性成分，其用于控制真菌病，例如早疫病、晚疫病、叶斑病、叶锈病和立枯丝核菌(rhizoctoniasolani)。氟嘧菌酯已被注册用于在花生、块茎和球茎蔬菜、叶柄蔬菜、结果类蔬菜和草皮的叶面上使用，以及用于马铃薯、花生和草皮的种子处理。草坪应用被标记为专业害虫控制操作。

bayer提供了许多通向氟嘧菌酯的合成途径，但全部都是通过4，6-二氯-5-氟-嘧啶与2-氯酚和(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的连续反应来进行的，如us6,734,304中所述且如下所示：

(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)是合成氟嘧菌酯的重要中间体。然而，已知的合成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟的方法是低产率的，包括有毒试剂，并且需要冗长繁琐的处理(work-up)技术和程序，例如再结晶和色谱，这些都增加了氟嘧菌酯工业生产成本。因此，仍然需要制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟的成本有效的方法。

技术实现要素：

本公开提供通过以下方式制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟的方法：

(i)在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)；

(ii)使所述(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)；和

(iii)使所述(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)与酸反应以形成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)

具体实施方式

本公开包括以下实施方案，其不应被解释为限制性的。相反，这些实施方案是示例性的，并且被提供来向本领域技术人员描述本发明。相同的附图标记始终指代相同的元件。

在一个实施方案中，本公开包括用于制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(1)的方法：

(i)在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)；

(ii)使所述(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)；和

(iii)使所述(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)与酸反应以形成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)；

所公开的方法中的初始步骤是在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)。

通常，该反应可通过本领域已知的许多亚硝酸酯试剂来进行。然而，已意外地发现亚硝酸正丁酯ch3(ch2)3no2和亚硝酸叔丁酯(ch3)3cno2对于实现期望的转化特别有用。与其他亚硝酸酯相比，这些试剂提供了(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)的优异选择性和更好的产率。实际上，(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)在(3e)-异构体和(3z)-异构体的混合物中的含量是94％到98％。另外，亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的毒性远低于许多其他亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸甲酯ch3no2)。因此，当期望在合成实验室或工业环境中大规模地由苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)选择性地制备(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)时，可安全地使用亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯(或两者)。

在溶剂存在下进行苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯的反应。可使用适于进行所述反应的任何溶剂。然而，可通过使用非质子双极性溶剂(例如n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、二甲亚砜(“dmso”)或n-甲基-2-吡咯烷酮(“nmp”)，但不限于此)实现最佳结果。例如，可通过使用n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)进行所述反应。

在金属醇盐存在下进行苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯的反应。金属醇盐可以是醇锂、醇钠、醇钾、醇铷、醇铯或其组合、但不限于此。例如，金属醇盐可以是醇钠、醇钾或其组合。醇钠的非限制性示例包括甲醇钠(naoch3)和乙醇钠(naoch2ch3)。醇钾的非限制性示例包括叔丁醇钾(koc(ch3)3)。

所述反应通常通过将在溶剂中含有亚硝酸酯试剂和金属醇盐的溶液与苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)的溶液混合而开始。所述混合可在约0℃到约25℃(例如约0℃到约5℃)范围的温度发生。在混合后，在约10℃到约50℃(例如约25℃)范围的温度下搅拌反应混合物以完成反应。

当在亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯存在下进行反应时，所述反应对于每摩尔(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)，产生1摩尔正丁醇或叔丁醇。通常，在处理期间，通过酸(例如，通过硫酸或盐酸)调节反应混合物的ph，并且过滤沉淀的产物。用水洗涤过滤的产物以去除残余的正丁醇或叔丁醇、未反应的金属醇盐、杂质和dmf。然后将产物干燥，以去除残余的水，得到呈固体的(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)。

在所公开的方法的下一步骤是(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2z，3z)苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)。

试剂2-卤代乙醇可包括2-氯乙醇、2-溴乙醇、2-碘乙醇或其组合。例如，2-卤代乙醇可以是2-氯乙醇。或者，在反应中可使用环氧乙烷代替2-卤代乙醇。然而，2-卤代乙醇比环氧乙烷(其在环境温度下是气体)的毒性小，并且可容易大规模地操作。

在溶剂存在下进行(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)。可使用适于进行所述反应的任何溶剂。然而，在某些实施方案中，使用非质子双极性溶剂，例如n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、二甲亚砜(“dmso”)或n-甲基-2-吡咯烷酮(“nmp”)，但不限于此。例如，可使用n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)进行所述反应。

在碱存在下进行(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)。碱可以是金属碳酸盐，例如碳酸锂(li2co3)、碳酸钠(na2co3)、碳酸钾(k2co3)、碳酸铯(cs2co3)，但不是限于此。在一个实施方案中，碱可以是碳酸钾(k2co3)。当使用碳酸钾作为碱时，所述反应形成每摩尔的(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o^3-甲基二肟(3)，就产生1摩尔碳酸氢钾(khco3)。所述反应通常通过在约0℃到约35℃(例如约20℃到约30℃)范围的温度将(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)、2-卤代乙醇和碱在溶剂中混合来起始的。然后可在试剂混合的温度下搅动反应混合物以完成反应。然而，为了实现向产物的更快转化，通常在约50℃到约100℃(例如约75℃到约80℃)范围的温度加热反应混合物。通常用水猝灭反应以使产物从溶液中沉淀。然后通过过滤收集产物，并用水洗涤以去除溶剂(例如dmso)、盐(例如碳酸氢钾)、未反应的2-卤代乙醇和未反应的碱(例如碳酸钾)。随后将过滤的产物干燥以去除残余的水，得到呈固体的(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)。

所公开的方法中的下一步骤是(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)与酸反应以形成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)：

(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)向(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的选择性转化需要酸催化。已预料不到地发现，用酸催化剂处理(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)导致高度优先形成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)。在某些实施方案中，仅形成(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)，而没有任何显著可察觉量的相应(z)-异构体。可使用适于进行该转化的任何酸。例如，可利用氯化氢(例如氯化氢气体)、溴化氢、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或乙酸进行反应。通过使用酸作为催化剂，以高异构体纯度和极好的产率制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)。例如(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟与(z)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟的摩尔之比可大于85∶1、90∶1、92∶1、95∶1、98∶1或99∶1。

(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)反应得到(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)是在溶剂中进行的，该溶剂可以是对酸的作用稳定的任何溶剂。例如，可在酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，但不限于此)存在下进行所述反应。在一个实施方案中，可在乙酸丁酯存在下进行所述反应。所述反应通常通过使(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)的溶液与酸在约0℃到约25℃(例如约0℃到约15℃)范围的温度接触而起始，并维持该温度约1小时到约24小时，例如约4小时到约6小时，直到(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)被消耗而开始。在反应完成后，通常用水稀释混合物，并用碱(例如氢氧化钠)将水溶液的ph调节到ph＞12。然后通过用溶剂萃取来去除有机杂质。用于所述反应的溶剂也可用于萃取。在萃取后，用酸，例如用乙酸降低水相的ph，以使(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)结晶。然后通过过滤收集产物，并用水洗涤以去除盐和杂质。随后将过滤的产物干燥以去除残余的水，得到呈固体的(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)。

本公开方法的区别特征在于，(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)、(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)和(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的分离是通过使用简单过滤来实施的，并且无需昂贵、费力且耗时的纯化方法，例如再结晶或色谱。另外，(2z，3z)-2，3-苯并呋喃-二酮o³-甲基二肟(2)、(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)和(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的分离在0℃或更大的温度发生，并且无需低温深冷条件。值得注意的是，在某些实施方案中，分离的(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的纯度为99％或更大。因此，所公开的制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的改进方法由于其效率、方便和低成本而对工业应用特别有价值。

合成苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)的方法是本领域已知的。例如，可如方案1中所示制备苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)。

方案1：

根据方案1，水杨酸甲酯与氯乙酸乙酯在碳酸钾存在下反应，得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(7)。使2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(7)水解，之后在乙酸钠存在下用乙酸酐连续环化2-(羧甲氧基)苯甲酸(8)，得到乙酸苯并呋喃-3-基酯(9)，其通过甲醇分解被转化为苯并呋喃-3(2h)-酮(10)。用o-甲基羟胺和乙酸钠处理苯并呋喃-3(2h)-酮(9)，得到苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)。

如上所述，(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的肟官能团与氟嘧菌酯的肟官能团共有相同的构型。如下所述，该中间体可用于制备氟嘧菌酯。

根据一个实施方案，所公开的用于制备(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)的方法进一步包括由(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)制备氟嘧菌酯的方法。

例如，本公开包括用于制备氟嘧菌酯的方法，其包括：

(iv)任选在第一溶剂存在下且任选在碱存在下，使其中x1为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)反应，以形成(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(6)：

可在叔胺(例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“dabco”)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(“dbn”)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(“dbu”)和例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“dabco”))存在下进行使其中每个x1均为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)反应的步骤。

在一个实施方案中，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的量可以是每摩尔(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(4)约0.02摩尔到约0.4摩尔。

在另一实施方案中，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的量是每摩尔(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(4)约0.02摩尔到约0.2摩尔。

(v)步骤(iv)之后是任选在第二溶剂存在下且任选在碱存在下，使所述(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(6)与2-氯酚反应，以形成氟嘧菌酯：

第一溶剂和第二溶剂可以是相同或不同的。

用于制备氟嘧菌酯的方法中的步骤(iv)和(v)可作为一锅法(one-potprocess)进行，即不分离和纯化中间体(6)。当步骤(iv)和(v)作为一锅法进行时，第一溶剂和第二溶剂必须是相同的。

在使其中x1为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)反应的步骤中，4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)的量可以是每1摩尔(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)约1摩尔到约4摩尔。

在(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(6)与2-氯酚的反应步骤中，2-氯酚的量可以是每1摩尔(e)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮o-甲基肟(6)约0.8约摩尔到约4摩尔。

在用于制备氟嘧菌酯的方法中，使其中x1为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(6)反应的步骤可在约0℃到约100℃(例如约40℃到约80℃)的温度进行。反应时间可从约1小时到约10小时，例如约1小时到约6小时变化。

或者可通过以下方式由(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)制备氟嘧菌酯：

(iv)任选在溶剂存在下且任选在碱存在下，使其中x1为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与2-氯酚反应，以形成4-卤代-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(11)：

(v)以及任选在溶剂存在下且任选在碱存在下，使4-卤代-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(11)与(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)反应，以形成氟嘧菌酯：

用于制备氟嘧菌酯的任一种方法的步骤(iv)和(v)中的溶剂可以是酮溶剂，例如甲基异丁基酮(mibk)。任一方法的步骤(iv)和(v)中的碱可以是金属碳酸盐，例如碳酸钾。

在这些实施方案中，x1可以是氟、氯、溴和碘。例如，x1可以是氯。

用于制备氟嘧菌酯的任一种方法的工艺的步骤(iv)和(v)均可在溶剂的存在下进行。在一个实施方案中，所述溶剂可包括烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、酯溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、水或其组合。烃溶剂可包括脂族溶剂、脂环族溶剂、芳族溶剂或其组合。烃溶剂的非限制性示例包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、1，2-二甲苯、1，3-二甲苯、1，4-二甲苯、乙苯和异丙苯。卤代溶剂的非限制性示例包括氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷。醚溶剂的非限制性示例包括乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、1，4-二烷、四氢呋喃(“thf”)、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷(“dme”)和苯甲醚。酮溶剂的非限制性示例包括丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、环戊酮和环己酮。在一个实施方案中，酮溶剂可包括甲基异丁基酮。腈溶剂的非限制性示例包括乙腈(“acn”)、丙腈、正丁腈、异丁腈和苄腈。酰胺溶剂的非限制性示例包括n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、n，n-二甲基乙酰胺(“dma”)、n-甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)和六甲基磷酸三酰胺(“hmpa”)。酯溶剂的非限制性示例包括乙酸甲酯和乙酸乙酯。亚砜溶剂的非限制性示例包括二甲亚砜(“dmso”)。砜溶剂的非限制性示例包括环丁砜。

在一个实施方案中，溶剂可以是烃溶剂和酰胺溶剂的混合物。

例如，溶剂可以是芳族烃溶剂和酰胺溶剂的混合物。该混合物中芳族烃溶剂的非限制性示例可包括苯、甲苯、1，2-二甲苯、1，3-二甲苯、1，4-二甲苯、乙苯和异丙苯。酰胺溶剂的非限制性示例可包括n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、n，n-二甲基乙酰胺(“dme”)、n-甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)和六甲基磷酸三酰胺(“hmpa”)。例如，溶剂可以是芳族烃溶剂(例如任何二甲苯或甲苯)和酰胺溶剂(其可以是例如n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、n，n-二甲基乙酰胺(“dme”)、n-甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)或六甲基磷酸三酰胺(“hmpa”))的混合物。例如，溶剂可以是芳族烃溶剂(例如任何二甲苯)和酰胺溶剂(例如n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、n，n-二甲基乙酰胺(“dme”)、n-甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)或六甲基磷酸三酰胺(“hmpa”))的混合物。在另一示例中，溶剂可以是芳族烃溶剂(例如甲苯)和酰胺溶剂(例如n，n-二甲基甲酰胺(“dmf”)、n，n-二甲基乙酰胺(“dme”)、n-甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮(“nmp”)或六甲基磷酸三酰胺(“hmpa”))的混合物。

此外，用于制备氟嘧菌酯的任一种方法的步骤(iv)和(v)均可在碱的存在下进行。在一个实施方案中，碱可包括无机碱、有机碱或其组合。无机碱可包括氢氧化物、氢化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或其组合。无机碱的非限制性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾。有机碱的非限制性示例包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、n，n-二甲胺、n，n-二-异丙基乙胺、n，n-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基吡啶(2-皮考啉(2-picoline))、2，6-二甲基吡啶(2，6-卢剔啶(2，6-lutidine))、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉(“nmm”)、n，n-二甲基氨基吡啶(“dmap”)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(“dbn”)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(“dbu”)。

通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例是说明性的，而不应被解释为限制性的。

实施例

2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(7)

向水杨酸乙酯(500g，3.288mol)和k2co3(500g，1.1当量)在dmf(2.0l)中的溶液中添加氯乙酸乙酯(441.4g，1.1当量)，同时将温度维持低于30℃。将反应混合物加热到60-65℃并保持18小时。当反应完成时，将混合物冷却到20-30℃并过滤。将收集的固体用dmf(2×500ml)洗涤并通过通入空气而干燥15-30min。将合并的母液在60-65℃在真空中浓缩，并将残余物进一步在60-65℃在真空下保持30-60min以提供呈粗制产物的2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(7)(783g，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

ir(cm-1)2985.71m，1725.89s，1598.81s，1489.10s，1448.49s，1378.78m，1300.25m，1250.90m，1193.64s，1136.53w，1088.35s，959.50w，834.93w，756.49s，706.30w.658.81w。

¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ1.306-1.271(t，j＝3.2hz，3h)，3.906(s，3h)，4.292-4.238(q，2h)，4.713(s，2h)，6.897-6.877(d，j＝8hz，1h)，7.068-7.028(m，1h，)，7.464-7.420(m，1h)，7.844-7.820(dd，1h，j＝8hz)。

hplc纯度：99％。

2-(羧甲氧基)苯甲酸(8)

向naoh(394.5g，3.0当量)在h2o(3.12l)中的溶液中添加2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(7)(783g，3.286mol)，同时将温度维持在15-25℃。将反应混合物搅拌并加热到40℃且保持2小时。当反应完成时，将混合物用h2o(295.5g，5当量)稀释并使用浓h2so4(578g，1.76当量)将ph调节到2-3，同时将温度维持在15-25℃。将所得混合物在15-25℃搅拌2小时。通过过滤收集产物并用h2o(2×1.57l)洗涤。通过通入空气将产物在20-30℃干燥60min，随后在70-85℃风干直到水分含量为nmt1.0％w/w，得到呈固体的2-(羧基甲氧基)苯甲酸(8)(548g，85％)。

ir(kbr)(cm^-1)3467.78w，3178.72m，2756.30w，1743.43s，1678.65s，1367.36s，1236.72s，1056.69s。

¹hnmr(400mhz；dmso-d6)δ4.734(s，2h)，6.975-6.954(d，j＝8.4hz，1h)，7.008-6.954(m，1h)，7.457-7.413(m，1h)，7.633-7.610(m，j＝1.6hz，1h)，12.791(bs，2h)。ms(et)m/z：195.2(m-1)；ms(ei)(m/z)：195.2(m-1)，137.2，117，97。hplc纯度：98％。

乙酸苯并呋喃-3-基酯(9)

在20-30℃在搅拌下将2-(羧甲氧基)苯甲酸(8)(548g，2.793mol)添加到乙酸酐(1，778g，6.23当量)中。向其中添加吡啶(22.11g，0.1当量)，并将混合物回流(130-140℃)下加热20小时。当反应完成时，将混合物冷却到50-60℃并通过真空蒸馏浓缩。在蒸馏完成后，将残余物在50-60℃在真空下保持30min，得到粗制的乙酸苯并呋喃-3-基酯(9)(492g，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

ir(cm^-1)3060.43w，1759.45s，1577.24s，1449.18s，1361.45s，1179.20s，1090.38s，890.75，742.41。

¹hnmr(400mhz；dmso-d6)δ2.384(s，3h)，7.332-7.292(dd，1h)，7.411-7.37(dd，1h)，7.62-7.576(dd，j＝9hz，2h)，8.2(s，1h)。gc-ms(ei)m/z：176。hplc纯度：99％。

苯并呋喃-3(2h)-酮(10)

在20-30℃向乙酸苯并呋喃-3-基酯(9)(492g，2.792mol)在甲醇(1，915ml)中的溶液中添加h2so4(98％，346.6g，1.24当量)在水h2o(2，266g，45当量)中的溶液。将所得混合物在回流(65-70℃)下加热3小时。当反应完成时，将混合物冷却到5-10℃并在该温度下保持1h以使产物沉淀。通过过滤收集产物并在20-30℃用h2o(3×1，644ml)洗涤。然后将收集的产物在20-30℃在真空下干燥，得到呈固体的苯并呋喃-3-酮(307g，82％)。

ir(cm^-1)2935.34，1725.66，1468.50，1193.97。

¹hnmr(400mhz；dmso)δ4.807(s，2h)，7.176-7.138(t，1h)，7.303-7.283(d，j＝8hz，1h)，7.657-7.635(m，1h)，7.748-7.705(m，1h)。gc-ms(ei)m/z：134.13。m.p.：101-103℃。hplc纯度：95％。

苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)

向苯并呋喃-3-酮(307g，2.288mol)、o-甲基-羟胺盐酸盐(210.57g，1.1当量)和乙酸钠(206.82g，1.1当量)在二氯甲烷(1,700g，1,282ml)中的混合物中缓慢添加乙酸(128.17g，0.93当量)，同时将温度维持在20-30℃。在添加后，将批料在回流(40-45℃)下加热3小时。当反应完成时，将混合物冷却到20-30℃。添加h2o(1,538ml)，并将所得混合物在20-30℃搅拌10-15min。当混合物沉降时，分离各相，并用h2o(1,538ml)洗涤有机层。将有机相在20-40℃在真空下浓缩。在蒸馏完成后，将残余物在40-45℃在真空下保持60min，得到呈异构体混合物的粗制苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)(355g，95％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

ir(em^-1)3070.02，2898.40，1604.89s，1398.80s，1537.36，1465.17，1041.49，985.45s，747.70s，628.55s，554.54s。

¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ3.990(s，3h)，5.081(s，2h)，6.997-6.931(m，1h)，7.354-7.311(m，1h)，7.610-7.589(m，j＝7.8hz，1h)。ms(ei)m/z：164(m+1)；ms(et)m/z：164(m+1)；132.9。m.p：35-37℃。hplc纯度：99％。

(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o³-甲基二肟(2)

向甲醇钠(176.36g，1.5当量)在dmf(2，960ml)中的溶液中缓慢添加亚硝酸正丁酯(274.42g，1.1当量)，同时将温度维持在0-5℃。在添加完成后，将混合物在0-5℃搅拌10-15min。将苯并呋喃-3(2h)-酮o-甲基肟(1)(355g，2.177mol)在dmf(355ml)中的溶液缓慢添加到反应混合物中，同时将温度维持在0-5℃。将所得混合物在0-5℃搅拌30min。将混合物升温到20-30℃，搅拌4h直到反应完成，然后冷却到0-10℃。在0-10℃非常缓慢地添加h2o(7,105ml)以猝灭所述反应。使用50％h2so4水溶液(665.76g，1.56当量)将混合物的ph调节到ph1-2，同时将温度维持在0-5℃。然后将混合物在5-10℃搅拌30min。通过过滤收集产物，在30℃用h2o(4×1,420ml)洗涤，并在60-70℃在真空下干燥，得到呈固体的(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o³-甲基二肟(2)(310g，74％)。

ir(cm^-1)3243.39s，3109.24m，2935.39m，2830.17m，1599.15s。

¹hnmr(400mhz；cdcl3)δ4.112(s，3h)，7.259-7.221(m，j＝7.6hz，1h)，7.347-7.327(d，j＝8hz，1h)，7.605-7.563(m，1h)，8.043-8.022(m，j＝7.6hz，1h)，11.351(s，1h)。ms(ei)m/z：193.1(m+1)；ms(ei)(m/z)：193.1(m+1)，195.3，175.9，162.1，149.2。m.p：180-182℃。hplc纯度：95％。

(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)

将(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o³-甲基二肟(2)(310g，1.611mol)、dmso(930ml)、2-氯乙醇(155.92g，1.2当量)和碳酸钾(311.28g，1.4当量)的混合物加热到75-80℃并保持12h，直到反应完成。将反应混合物冷却到20-30℃。将混合物小心倒入h2o(3，718ml)中，同时将温度维持在10-35℃。当完成添加时，将所得混合物在10-20℃搅拌45-60min。通过过滤收集沉淀的产物，并用水(2×1,240ml)洗涤。将所收集的产物在过滤器上在真空下干燥1-2h，得到呈固体的(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)(323.5g，85％)。

ir(cm^-1，kbr)3434.29s，3078.21w，2939.71s，2819.94w，1594.86s，1456.72s，1345.45m，1301.57w，1064.99s，933.28w，868.16w。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.126-2.140(t，j＝5.6hz，1h)，3.974-3.980(m，2h)，4.220(s，3h)，4.379-4.389(m，2h)，7.162-7.196(m，2h)，7.448-7.487(t，j＝8hz，1h)，8.056-8.076(d，j＝8hz，1h)。

¹³cnmr(cdcl3，400mhz)δ59.534(-ch2-)，64.342，77.543，111.742，118.106，124.788，128.187，134.436，142.573，147.753，157.036。

ms(et)m/z236.8(m+1)；ms2(ei)m/z237，193.1，162.0，144.0130.1，119.1，104.1，90.0，65.2。hplc(面积％)：86％。m.p.89-91℃。

(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)

经60min向在0-15℃冷却的乙酸丁酯(1，100ml)中添加无水hcl(299.89g，6.0当量)。添加(2z，3z)-苯并呋喃-2，3-二酮o²-(2-羟乙基)o³-甲基二肟(3)(323.5g，1.369mol)，并将所述混合物在0℃搅拌4小时。当反应完成时，用氮气吹扫将所述体系30min并用h2o(970.57ml)稀释。用11.13％的氢氧化钠水溶液(2，461g，5.0当量)将反应混合物的ph调节到ph＞12，同时将温度维持在10-15℃。将反应混合物搅拌15min并分离各相。用乙酸丁酯(2×1,470ml)洗涤富集产物的水层，并使用50％乙酸水溶液(323,5g，1.96当量)将水层的ph调节到ph5-5.5。将所得混合物冷却到0℃并搅拌30分钟以使产物结晶。通过过滤收集产物，用h2o(647ml)洗涤，并在40℃在真空下干燥，得到呈结晶固体的(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)(210g，65％)。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)δ3.960(s，3h)，4.149-4.169(t，j＝4hz，2h)，4.411-4.431(t，j＝4hz，2h)，6.844-6.907(m，4h)，7.270-7.313(m，1h)，7.367-7.390(dd，j＝1.2hz，j＝1.6hz，1h)。hplc(面积％)：99％。m.p.110-114℃。

2-氯丙二酸二乙酯

2-氯丙二酸二乙酯的制备可通过本领域已知的方法进行，例如通过babu，g.r.等(derpharmachemica(2011)3(6)：437-442)的方法进行。在60℃将磺酰氯添加到丙二酸二乙酯中。磺酰氯与丙二酸二乙酯的摩尔比大约为1.2∶1。所产生的hcl和so2气体在它们形成时被排放到洗涤器。将混合物在60℃搅拌6h并在减压下浓缩，得到作为残余物的2-氯丙二酸二乙酯，其不经进一步纯化即继续使用。

2-氟丙二酸二乙酯

在搅拌下于80-90℃将2-氯丙二酸二乙酯添加到氟化氢三乙铵和三乙胺的混合物中。使用相对于2-氯丙二酸二乙酯摩尔过量的氟化氢三乙铵和三乙胺。将所得混合物在100℃搅拌18小时。将混合物冷却并用水稀释。用二甲苯萃取产物。分离各相并浓缩有机相，得到作为残余物的2-氟丙二酸二乙酯，其不经进一步纯化即继续使用。

5-氟嘧啶-4，6-二醇

将2-氟丙二酸二乙酯于甲酰胺中的溶液添加到在甲醇中含有摩尔过量的甲醇钠的溶液，在65℃加热超过4小时。当反应完成时，添加水。用盐酸酸化混合物以使产物沉淀。通过过滤收集产物，用水洗涤并彻底干燥，得到作为固体的5-氟嘧啶-4，6-二醇(75％)。

4，6-二氯-5-氟嘧啶

将5-氟嘧啶-4，6-二醇悬浮于过量的三氯氧磷(phosphorousoxychloride)中，并且将混合物在搅拌下加热到85℃并保持4小时，直到停止产生氯化氢。经15min向该混合物中添加三氯化磷，之后经1-2小时装入等摩尔的氯气。将混合物加热到105-108℃并搅拌，直到停止产生排出气体。在150-200毫巴的压力将混合物浓缩成残余物以下去除过量的pocl3。然后将残余物在大约40℃的0.5毫巴压力下蒸馏，得到呈液体的4，6-二氯-5-氟嘧啶(82％)。

4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(11)

向在65℃加热的甲基异丁基酮(mibk)(5,000l)、碳酸钾(1,150kg，1.3当量)和dcfp(1,067kg，6.39kmol)的搅拌混合物中添加2-氯酚(825kg，1.003当量)并保持2小时。在添加期间，反应混合物的温度升高到78℃。在78℃继续搅拌4小时。当反应完成时，将水(4,000l)添加到热混合物中以溶解形成的盐。在将各相沉降并分离后，将下层盐相转移到加压水解废水预处理装置。将剩余的在mibk中的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(11)转移到储存罐中用于最后的步骤。

氟嘧菌酯

向(e)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮o-甲基肟(4)(800kg，3.38kmol)和dabco(16kg，0.142kmol，0.042当量)在水(650kg)中的溶液中添加4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(11)在mibk(3,176kg，约28重量％，3.43kmol，1.015当量)中的溶液。向该混合物中添加碳酸钾(625kg，1.34当量)。将混合物加热到70℃并保持3小时。向热混合物中添加水(约2,500kg)以溶解所有形成的盐。使各相沉降并分离。将下层盐相转移到加压水解废水预处理装置。将有机产物相蒸馏直到其原始体积的约1/3。将所述混合物冷却到20℃。添加甲醇使产物沉淀。将悬浮液冷却到5℃，过滤，用甲醇洗涤并干燥，得到氟嘧菌酯(1,430kg，92％，经2个步骤)。

ir(cm^-1，kbr)3072.99w，2981.58w，2936.76s，2819.79w，2502.01w，1601.14s，1572.37s，1447.88s，1305.43m，1268.11m，1217.15m，1191.21m，1092.60m，1049.05m，1001.26w，910.25w，762.81w。

¹hnmr(cdcl3，400mhz)δ3.846(s，3h)，4.170-4.160(t，j＝4hz，2h)，4.464-4.484(t，j＝4hz，2h)，7.261-7.295(m，2h)，7.322-7.409(2，4h)，8.069(s，1h)。¹³cnmr(cdcl3，400mhz)δ63.103，64.153，64.550，122.659，123.259，123.823，125.712，127.150，127.397，128.094，130.511，130.679，130.776，131.473，134.138，146.004，148.166，148.943，150.354，150.478，151.819，157.395，157.466，157.783，157.854。

ms(ei)m/z459.1(m+1)；ms2(ei)m/z427.1，383.0，366.9，342.1，306.2，246.0，231.1，188.0。hplc(面积％)：99.40％。m.p.108-112℃。

本公开意在包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为一般示例且不加以限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹¹c、¹³c和¹⁴c。

本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不意在限制。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“a/an(一)”和“所述”意在包括复数形式，包括“至少一”。“或”意指“和/或”。如本文所用的术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。应当进一步理解，术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprises)”或“包括(includes)”和/或“包括(including)”在用于本说明书中时，指定存在所述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但并不排除存在或增加一个或多个其它特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组分和/或它们的组。

术语“一(a)”和“一(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”意指“和/或”。开放式过渡短语“包括”涵盖中间过渡短语“基本上由......组成”和封闭式短语“由...组成”。除非上下文或本领域明确地排除，否则列举这三个过渡短语之一的或者使用诸如“含有(containing)”或“包括(including)”的替代过渡短语的权利要求，可使用任何其他过渡短语来撰写。除非另外指明，否则所叙述的值的范围仅仅意在作为个别地表示此范围内的每一单独值的简化方法，并且每一单独值都被并入本说明书中，就如同其在本文中被个别地叙述一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可独立组合。除非本文另有指明或上下文明显矛盾，否则，本文所描述的所有方法都可按适合的顺序进行。除非另外要求，否则，使用任何和所有实例或示例性用语(例如，“诸如”)仅仅意在用于更好地说明本发明，而并不对本发明范围构成限制。本说明书中的任何用语都不应当理解为表明是任何非实施如本文所用的本发明必不可少的要求要素。除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语与本发明所属领域技术人员通常所理解的含义相同。

如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

除非另有定义，否则本文所用的所有术语(包括技术和科学术语)都具有与本公开所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。应当进一步理解的是，诸如常用字典中定义的那些术语，应当被解释为具有与它们在相关领域和本公开背景中的含义一致的含义，并且除非在本文中明确地如此定义，否则不应被在理想化或过于正式的意义上进行解释。

尽管已参照示例性实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可在不脱离本发明范围的情况下做出各种变化且可用等同物替代本发明的要素。另外，可在不脱离本发明的基本范围的情况下做出许多修改以使特定的情况或材料适应于本发明的教导。因此，意图是本发明不受限于作为预期用于实施本发明的最佳方式而公开的特定实施方案，而在于本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。