本申请要求2015年9月10日提交的美国临时申请号62/216,683的优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术：
：髓细胞白血病因子1(MCL-1)是一种通过结合并抑制促死亡因子(诸如BCL-2相互作用介体(BIM))抑制细胞死亡的蛋白质。当MCL-1过度表达时，细胞或组织中的细胞死亡率降低。技术实现要素：在一些实施方案中，本发明提供式(Ic)的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中该拟肽大环化合物相对于具有BH3结构域的另一种蛋白质选择性地结合MCL-1，其中：每个A、C、D和E独立地为天然或非天然氨基酸；每个B独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个L独立地为大环形成连接体；每个L′独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R1以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个L″独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R2以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R1独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代，或者与L′以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代，或者与L″以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代；每个L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个n独立地为1-5的整数；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000的整数；u为1-10的整数；并且每个x、y和z独立地为0-10的整数。在一些实施方案中，本发明提供具有下式的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中：每个D和E独立地为氨基酸残基；R1和R2独立地为烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；或者是–H，或者R1和R2中的至少一个形成连接至该D或E氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体L′；L为式–L1–L2–或–L1–L2–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；Xaa1和Xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；Xaa3为Ala、Aib、Asp、Asn、Cys、Glu、Gln、His、Ile、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr或前述任一种的类似物；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；并且n为1-5的整数。在一些实施方案中，本发明提供下式的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：其中：每个D和E独立地为氨基酸残基；R1和R2独立地为烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；或者是–H，或者R1和R2中的至少一个形成连接至该D或E氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体L′；每个L或L′独立地为式–L1–L2–或–L1–L2–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；Xaa1和Xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；并且n为1-5的整数。在一些实施方案中，本发明提供包含下式的氨基酸序列的拟肽大环化合物，或其药学上可接受的盐：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21其中：X1为Ile、Arg、Ala、Lys、Pro、Leu、Asp、Glu、His、Ser、Gln、Phe、其类似物或不存在；X2为Trp、Arg、Ala、Asn、Phe、Pro、Leu、Ser、Lys、Tyr、His、Cou、Cou2、Cou4、Cou7、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X3为Ile、Ala、Leu、Phe、Tyr、Val、Asp、Trp、Pro、Gln、Chg、Ac5c、Ac6c、Tba、Bip、Cha、Adm、hCha、其类似物或不存在；X4为Ala、Gln、Asp、Val、Gly、Ser、Leu、Phe、Cha、A4、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X5为Gln、Ala、Leu、Phe、Tyr、Gly、Ile、Val、Arg、Glu、Pro、Asp、MO、MO2、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X6为Glu、Gln、His、Ala、Ser、Arg、Ile、Leu、Thr、Phe、Val、Tyr、Gly、Nle、St、其类似物或不存在；X7为Ala、Leu、Phe、Ile、2Nal、1Nal、3cf、Chg、Cha、Adm、hCha、Igl、Bip、其类似物或不存在；X8为Arg、Ala、Asp、Glu、Thr、His、Gln、Gly、Asn、Phe、Cit、St、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X9为Arg、Ala、Asp、Lys、Asn、Gly、Ser、Gln、Cys、Nle、St、其类似物或交联的氨基酸；X10为Ile、Val、Ala、Asp、Asn、Phe、Tba、hL、hhL、Nle、Chg、Cha、其类似物或交联的氨基酸；X11为Gly、Val、Ala、Leu、Ile、Asp、Glu、Cha、Aib、Abu、其类似物或交联的氨基酸；X12为Asp、Ala、Asn、Gly、Arg、Glu、Lys、Leu、Nle、其类似物或交联的氨基酸；X13为Ala、Glu、Gln、Leu、Lys、Asp、Tyr、Ile、Ser、Cys、St、Sta5、Aib、Nle、其类似物或交联的氨基酸；X14为Phe、Ala、Leu、Val、Tyr、Glu、His、Ile、Nle、1Nal、2Nal、Chg、Cha、BiP、其类似物或交联的氨基酸；X15为Asn、Gln、Ser、His、Glu、Asp、Ala、Leu、Ile、St、Nle、Aib、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X16为Ala、Glu、Asp、Arg、Lys、Phe、Gly、Gln、Aib、Cha、St、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X17为Phe、Tyr、Ala、Leu、Asn、Ser、Gln、Arg、His、Thr、Cou2、Cou3、Cou7、Dpr、Amf、Damf、Amye、其类似物、交联的氨基酸或不存在；X18为Tyr、Ala、Ile、Phe、His、Arg、Lys、Trp、Orn、Amf、Amye、Cha、2Nal、其类似物或不存在；X19为Ala、Lys、Arg、His、Ser、Gln、Glu、Asp、Thr、Aib、Cha、其类似物、交联的氨基酸或不存在；并且X20为Arg、His、Ala、Thr、Lys、Amr、其类似物、交联的氨基酸或不存在；并且X21为Arg、His、Ala、Amr、其类似物或不存在，其中该氨基酸序列的至少两个氨基酸为交联的氨基酸。在一些实施方案中，本发明提供包含C-末端氨基酸残基为-His-His的氨基酸序列的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐，其中该拟肽大环化合物包含连接至少两个氨基酸残基的交联。在一些实施方案中，本发明提供包含与SEQIDNO.:1-1625中的任一个具有至少60％同一性的氨基酸序列的拟肽大环化合物。援引并入本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文用于所有目的，其程度如同明确地且分别地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明图1示出了使用拟肽大环化合物处理后随时间推移的细胞活力。图2示出了使用拟肽大环化合物处理后随时间推移的细胞活力。图3示出了使用拟肽大环化合物处理后随时间推移的细胞活力。图4示出了使用拟肽大环化合物处理后随时间推移的细胞活力。图5示出了使用媒介物、拟肽大环化合物或BH3模拟物处理后归一化的荧光共振能量转移(FRET)信号。图6示出了经过处理后随时间推移的组织中拟肽大环化合物的浓度。图7示出了经过处理后随时间推移的血浆中拟肽大环化合物的残余百分比。发明详述本文使用的术语仅用于描述特定情况的目的而非意在限制。除非上下文另有明确说明，如本文所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”意在也包括复数形式。此外，当术语“包括”、“包含”、“具有”或其变化形式在详细描述或权利要求书中使用时，这些术语旨在为包含性的，其方式类似于术语“包含”。术语“约”或“大约”可以意味着在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量体系的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意味着在1个标准偏差内或大于1个标准偏差。或者，“约”可以意为给定值的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％的范围。或者，特别是在生物系统或生物过程方面，该术语可以意味着在数值的数量级内、数值的5倍内，并且更优选数值的2倍内。在本申请和权利要求书中描述了特定的值时，除非另有说明，术语“约”应被假定为意指在特定值的可接受的误差范围内。术语“约”具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在一些实施方案中，术语“约”指±10％。在一些实施方案中，术语“约”指±5％。如本文所用的，术语“大环化合物”是指这样的分子：其具有包括由至少9个共价键合的原子形成的环或环形的化学结构。如本文所用的，术语“拟肽大环化合物”或“交联的多肽”是指包含通过多个肽键连接的多个氨基酸残基和至少一个大环形成连接体的化合物，所述大环形成连接体在第一天然存在的或非天然存在的氨基酸残基(或类似物)与同一分子内的第二天然存在的或非天然存在的氨基酸残基(或类似物)之间形成大环。拟肽大环化合物包括其中大环形成连接体将第一氨基酸残基(或类似物)的α碳连接至第二氨基酸残基(或类似物)的α碳的实施方案。拟肽大环化合物任选地包含处于一个或多个氨基酸残基或氨基酸类似物残基之间的一个或多个非肽键，且除了形成大环化合物的任意残基外，任选地还包含一个或多个非天然存在的氨基酸残基或氨基酸类似物残基。当在拟肽大环化合物的背景下提及时，“相应的非交联多肽”被理解为涉及与该大环化合物长度相同并且包含对应于该大环化合物的野生型序列的等同天然氨基酸的多肽。如本文所用的，术语“稳定性”是指如通过圆二色性、NMR或另一种生物物理测量法测量的，本发明拟肽大环化合物在溶液中维持确定的二级结构，或在体外或体内对蛋白水解降解作用的抗性。本发明涉及的二级结构的非限制性实例是α-螺旋、310螺旋、β-转角和β-折叠。如本文所用的，术语“螺旋稳定性”是指如通过圆二色性或NMR测量的，本发明拟肽大环化合物维持α-螺旋结构。例如，在一些实施方案中，与相应的非交联的大环化合物相比，如通过圆二色性确定的，本发明拟肽大环化合物在α-螺旋度上表现出至少1.25、1.5、1.75或2倍的增加。术语“氨基酸”是指同时含有氨基和羧基的分子。合适的氨基酸包括但不限于天然存在的氨基酸的D-和L-异构体，以及通过有机合成或其他代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。本文所用的术语氨基酸包括但不限于α-氨基酸、天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸类似物。术语“α-氨基酸”是指含有的氨基和羧基都结合到被指定为α-碳的碳上的分子。术语“β-氨基酸”是指含有均为β构型的氨基和羧基的分子。氨基酸之前的缩写“b-”代表该氨基酸的β构型。术语“天然存在的氨基酸”是指在自然界合成的肽中通常发现的20种氨基酸中的任一种，已知其单字母缩写为A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y和V。下表示出了天然氨基酸的性质一览：“疏水性氨基酸”包括小疏水性氨基酸和大疏水性氨基酸。“小疏水性氨基酸”为甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其类似物。“大疏水性氨基酸”为缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸及其类似物。“极性氨基酸”为丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸及其类似物。“带电荷氨基酸”包括带正电荷的氨基酸和带负电荷的氨基酸。“带正电荷的氨基酸”包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸及其类似物。“带负电荷的氨基酸”包括天冬氨酸、谷氨酸及其类似物。术语“氨基酸类似物”是指在结构上类似于氨基酸并且在拟肽大环化合物的形成中可代替氨基酸的分子。氨基酸类似物包括但不限于β-氨基酸和其中氨基或羧基被相似反应性的基团取代(例如，用仲胺或叔胺取代伯胺，或用酯取代羧基)的氨基酸。术语“非天然氨基酸”是指并非在自然界合成的肽中通常发现的二十种氨基酸(已知其单字母缩写为A、R、N、C、D、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y和V)之一的氨基酸。非天然氨基酸或氨基酸类似物包括但不限于根据以下的结构：氨基酸类似物包括β-氨基酸类似物。β-氨基酸类似物的实例包括但不限以下：环状β-氨基酸类似物；β-丙氨酸；(R)-β-苯丙氨酸；(R)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-乙酸；(R)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(R)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(R)-3-氨基-5-己烯酸；(R)-3-氨基-5-己炔酸；(R)-3-氨基-5-苯基戊酸；(R)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；(S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-乙酸；(S)-3-氨基-4-(1-萘基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2,4-二氯苯基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-氯苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-氰基苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-呋喃基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-萘基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-噻吩基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(2-三氟甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3,4-二氯苯基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(3,4-二氟苯基)丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-苯并噻吩基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-氯苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-氰基苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-氟苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-吡啶基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-噻吩基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(3-三氟甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-溴苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-氰基苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-氟苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-碘苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-硝基苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-吡啶基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-(4-三氟甲苯基)-丁酸；(S)-3-氨基-4-五氟-苯基丁酸；(S)-3-氨基-5-己烯酸；(S)-3-氨基-5-己炔酸；(S)-3-氨基-5-苯基戊酸；(S)-3-氨基-6-苯基-5-己烯酸；1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸；1,2,5,6-四氢吡啶-4-甲酸；3-氨基-3-(2-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(2-噻吩基)-丙酸；3-氨基-3-(3-溴苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-氯苯基)-丙酸；3-氨基-3-(4-甲氧苯基)-丙酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氨基己二酸；D-β-苯丙氨酸；β-亮氨酸；L-β-高丙氨酸；L-β-高天冬氨酸γ-苄酯；L-β-高谷氨酸δ-苄酯；L-β-高异亮氨酸；L-β-高亮氨酸；L-β-高甲硫氨酸；L-β-高苯丙氨酸；L-β-高脯氨酸；L-β-高色氨酸；L-β-高缬氨酸；L-Nω-苄氧羰基-β-高赖氨酸；Nω-L-β-高精氨酸；O-苄基-L-β-高羟脯氨酸；O-苄基-L-β-高丝氨酸；O-苄基-L-β-高苏氨酸；O-苄基-L-β-高酪氨酸；γ-三苯甲基-L-β-高天冬酰胺；(R)-β-苯丙氨酸；L-β-高天冬氨酸γ-叔丁酯；L-β-高谷氨酸δ-叔丁酯；L-Nω-β-高赖氨酸；Nδ-三苯甲基-L-β-高谷氨酰胺；Nω-2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基-L-β-高精氨酸；O-叔丁基-L-β-高羟基-脯氨酸；O-叔丁基-L-β-高丝氨酸；O-叔丁基-L-β-高苏氨酸；O-叔丁基-L-β-高酪氨酸；2-氨基环戊烷羧酸；和2-氨基环己烷羧酸。氨基酸类似物包括丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸或亮氨酸的类似物。丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸或亮氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲氧基甘氨酸；α-烯丙基-L-丙氨酸；α-氨基异丁酸；α-甲基-亮氨酸；β-(1-萘基)-D-丙氨酸；β-(1-萘基)-L-丙氨酸；β-(2-萘基)-D-丙氨酸；β-(2-萘基)-L-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-D-丙氨酸；β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-D-丙氨酸；β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-D-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-L-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-D-丙氨酸；β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-D-丙氨酸；β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸；β-氯-L-丙氨酸；β-氰基-L-丙氨酸；β-环己基-D-丙氨酸；β-环己基-L-丙氨酸；β-环戊烯-1-基-丙氨酸；β-环戊基-丙氨酸；β-环丙基-L-Ala-OH·二环己基铵盐；β-叔丁基-D-丙氨酸；β-叔丁基-L-丙氨酸；γ-氨基丁酸；L-α,β-二氨基丙酸；2,4-二硝基-苯基甘氨酸；2,5-二氢-D-苯基甘氨酸；2-氨基-4,4,4-三氟丁酸；2-氟-苯基甘氨酸；3-氨基-4,4,4-三氟-丁酸；3-氟-缬氨酸；4,4,4-三氟-缬氨酸；4,5-脱氢-L-leu-OH·二环己基铵盐；4-氟-D-苯基甘氨酸；4-氟-L-苯基甘氨酸；4-羟基-D-苯基甘氨酸；5,5,5-三氟-亮氨酸；6-氨基己酸；环戊基-D-Gly-OH·二环己基铵盐；环戊基-Gly-OH·二环己基铵盐；D-α,β-二氨基丙酸；D-α-氨基丁酸；D-α-叔丁基甘氨酸；D-(2-噻吩基)甘氨酸；D-(3-噻吩基)甘氨酸；D-2-氨基己酸；D-2-茚满基甘氨酸；D-烯丙基甘氨酸·二环己基铵盐；D-环己基甘氨酸；D-正缬氨酸；D-苯基甘氨酸；β-氨基丁酸；β-氨基异丁酸；(2-溴苯基)甘氨酸；(2-甲氧基苯基)甘氨酸；(2-甲苯基)甘氨酸；(2-噻唑基)甘氨酸；(2-噻吩基)甘氨酸；2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；L-α,β-二氨基丙酸；L-α-氨基丁酸；L-α-叔丁基甘氨酸；L-(3-噻吩基)甘氨酸；L-2-氨基-3-(二甲氨基)-丙酸；L-2-氨基己酸二环己基-铵盐；L-2-茚满基甘氨酸；L-烯丙基甘氨酸·二环己基铵盐；L-环己基甘氨酸；L-苯基甘氨酸；L-炔丙基甘氨酸；L-正缬氨酸；N-α-氨基甲基-L-丙氨酸；D-α,γ-二氨基丁酸；L-α,γ-二氨基丁酸；β-环丙基-L-丙氨酸；(N-β-(2,4-二硝基苯基))-L-α,β-二氨基丙酸；(N-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己-1-基)乙基)-D-α,β-二氨基丙酸；(N-β-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己-1-亚基)乙基)-L-α,β-二氨基丙酸；(N-β-4-甲基三苯甲基)-L-α,β-二氨基丙酸；(N-β-烯丙氧羰基)-L-α,β-二氨基丙酸；(N-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基)-D-α,γ-二氨基丁酸；(N-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基)-L-α,γ-二氨基丁酸；(N-γ-4-甲基三苯甲基)-D-α,γ-二氨基丁酸；(N-γ-4-甲基三苯甲基)-L-α,γ-二氨基丁酸；(N-γ-烯丙氧羰基)-L-α,γ-二氨基丁酸；D-α,γ-二氨基丁酸；4,5-脱氢-L-亮氨酸；环戊基-D-Gly-OH；环戊基-Gly-OH；D-烯丙基甘氨酸；D-环己基高丙氨酸；L-1-芘基丙氨酸；L-2-氨基己酸；L-烯丙基甘氨酸；L-环己基高丙氨酸；和N-(2-羟基-4-甲氧基-Bzl)-Gly-OH。氨基酸类似物包括精氨酸或赖氨酸的类似物。精氨酸和赖氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：瓜氨酸；L-2-氨基-3-胍基丙酸；L-2-氨基-3-脲基丙酸；L-瓜氨酸；Lys(Me)2-OH；Lys(N3)-OH；Nδ-苄氧羰基-L-鸟氨酸；Nω-硝基-D-精氨酸；Nω-硝基-L-精氨酸；α-甲基-鸟氨酸；2,6-二氨基庚二酸；L-鸟氨酸；(Nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-环己-1-亚基)乙基)-D-鸟氨酸；(Nδ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-环己-1-亚基)乙基)-L-鸟氨酸；(Nδ-4-甲基三苯甲基)-D-鸟氨酸；(Nδ-4-甲基三苯甲基)-L-鸟氨酸；D-鸟氨酸；L-鸟氨酸；Arg(Me)(Pbf)-OH；Arg(Me)2-OH(不对称的)；Arg(Me)2-OH(对称的)；Lys(ivDde)-OH；Lys(Me)2-OH·HCl；Lys(Me)3-OH氯化物；Nω-硝基-D-精氨酸；和Nω-硝基-L-精氨酸。氨基酸类似物包括天冬氨酸或谷氨酸的类似物。天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲基-D-天冬氨酸；α-甲基-谷氨酸；α-甲基-L-天冬氨酸；γ-亚甲基-谷氨酸；(N-γ-乙基)-L-谷氨酰胺；[N-α-(4-氨基苯甲酰基)]-L-谷氨酸；2,6-二氨基庚二酸；L-α-氨基辛二酸；D-2-氨基己二酸；D-α-氨基辛二酸；α-氨基庚二酸；亚氨基二乙酸；L-2-氨基己二酸；苏-β-甲基-天冬氨酸；γ-羧基-D-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；γ-羧基-L-谷氨酸γ,γ-二-叔丁酯；Glu(OAll)-OH；L-Asu(OtBu)-OH；和焦谷氨酸。氨基酸类似物包括半胱氨酸和甲硫氨酸的类似物。半胱氨酸和甲硫氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于Cys(法呢基)-OH、Cys(法呢基)-OMe、α-甲基-甲硫氨酸、Cys(2-羟乙基)-OH、Cys(3-氨丙基)-OH、2-氨基-4-(乙硫基)丁酸、丁硫氨酸、丁硫氨酸亚砜胺、乙硫氨酸、甲硫氨酸甲基锍氯化物、硒代甲硫氨酸、磺丙氨酸、[2-(4-吡啶基)乙基]-DL-青霉胺、[2-(4-吡啶基)乙基]-L-半胱氨酸、4-甲氧苄基-D-青霉胺、4-甲氧苄基-L-青霉胺、4-甲基苄基-D-青霉胺、4-甲基苄基-L-青霉胺、苄基-D-半胱氨酸、苄基-L-半胱氨酸、苄基-DL-高半胱氨酸、氨甲酰基-L-半胱氨酸、羧乙基-L-半胱氨酸、羧甲基-L-半胱氨酸、二苯基甲基-L-半胱氨酸、乙基-L-半胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、叔丁基-D-半胱氨酸、三苯甲基-L-高半胱氨酸、三苯甲基-D-青霉胺、胱硫醚、高胱氨酸、L-高胱氨酸、(2-氨基乙基)-L-半胱氨酸、硒代-L-胱氨酸、胱硫醚、Cys(StBu)-OH和乙酰氨甲基-D-青霉胺。氨基酸类似物包括苯丙氨酸和酪氨酸的类似物。苯丙氨酸和酪氨酸的氨基酸类似物的实例包括β-甲基-苯丙氨酸、β-羟基苯丙氨酸、α-甲基-3-甲氧基-DL-苯丙氨酸、α-甲基-D-苯丙氨酸、α-甲基-L-苯丙氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、2,4-二氯-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸、2-溴-D-苯丙氨酸、2-溴-L-苯丙氨酸、2-氯-D-苯丙氨酸、2-氯-L-苯丙氨酸、2-氰基-D-苯丙氨酸、2-氰基-L-苯丙氨酸、2-氟-D-苯丙氨酸、2-氟-L-苯丙氨酸、2-甲基-D-苯丙氨酸、2-甲基-L-苯丙氨酸、2-硝基-D-苯丙氨酸、2-硝基-L-苯丙氨酸、2,4,5-三羟基-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-D-苯丙氨酸、3,4,5-三氟-L-苯丙氨酸、3,4-二氯-D-苯丙氨酸、3,4-二氯-L-苯丙氨酸、3,4-二氟-D-苯丙氨酸、3,4-二氟-L-苯丙氨酸、3,4-二羟基-L-苯丙氨酸、3,4-二甲氧基-L-苯丙氨酸、3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸、3,5-二碘-D-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸、3-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸、3-氨基-L-酪氨酸、3-溴-D-苯丙氨酸、3-溴-L-苯丙氨酸、3-氯-D-苯丙氨酸、3-氯-L-苯丙氨酸、3-氯-L-酪氨酸、3-氰基-D-苯丙氨酸、3-氰基-L-苯丙氨酸、3-氟-D-苯丙氨酸、3-氟-L-苯丙氨酸、3-氟-酪氨酸、3-碘-D-苯丙氨酸、3-碘-L-苯丙氨酸、3-碘-L-酪氨酸、3-甲氧基-L-酪氨酸、3-甲基-D-苯丙氨酸、3-甲基-L-苯丙氨酸、3-硝基-D-苯丙氨酸、3-硝基-L-苯丙氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸、4-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸、4-氨基-D-苯丙氨酸、4-氨基-L-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-D-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-L-苯丙氨酸、4-双(2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸、4-溴-D-苯丙氨酸、4-溴-L-苯丙氨酸、4-氯-D-苯丙氨酸、4-氯-L-苯丙氨酸、4-氰基-D-苯丙氨酸、4-氰基-L-苯丙氨酸、4-氟-D-苯丙氨酸、4-氟-L-苯丙氨酸、4-碘-D-苯丙氨酸、4-碘-L-苯丙氨酸、高苯丙氨酸、甲状腺氨酸、3,3-二苯丙氨酸、甲状腺原氨酸、乙基-酪氨酸和甲基-酪氨酸。氨基酸类似物包括脯氨酸的类似物。脯氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于3,4-脱氢-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、顺-4-羟基-脯氨酸、噻唑烷-2-甲酸和反-4-氟-脯氨酸。氨基酸类似物包括丝氨酸和苏氨酸的类似物。丝氨酸和苏氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸、2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、2-氨基-3-乙氧丁酸、2-氨基-3-甲氧丁酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-氨基-3-苄氧丙酸、2-氨基-3-苄氧丙酸、2-氨基-3-乙氧丙酸、4-氨基-3-羟基丁酸和α-甲基丝氨酸。氨基酸类似物包括色氨酸的类似物。色氨酸的氨基酸类似物的实例包括但不限于以下：α-甲基-色氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-D-丙氨酸；β-(3-苯并噻吩基)-L-丙氨酸；1-甲基-色氨酸；4-甲基-色氨酸；5-苄氧基-色氨酸；5-溴-色氨酸；5-氯-色氨酸；5-氟-色氨酸；5-羟基-色氨酸；5-羟基-L-色氨酸；5-甲氧基-色氨酸；5-甲氧基-L-色氨酸；5-甲基-色氨酸；6-溴-色氨酸；6-氯-D-色氨酸；6-氯-色氨酸；6-氟-色氨酸；6-甲基-色氨酸；7-苄氧基-色氨酸；7-溴-色氨酸；7-甲基-色氨酸；D-1,2,3,4-四氢-去甲哈尔满-3-甲酸；6-甲氧基-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-1-甲酸；7-氮杂色氨酸；L-1,2,3,4-四氢-去甲哈尔满-3-甲酸；5-甲氧基-2-甲基-色氨酸；和6-氯-L-色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸类似物是外消旋的。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的D型异构体。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的L型异构体。在其他实施方案中，氨基酸类似物包含为R或S构型的手性中心。在又一些其他实施方案中，β-氨基酸类似物的氨基基团被诸如叔丁氧羰基(BOC基团)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、甲苯磺酰基等保护基团取代。在一些其他实施方案中，β-氨基酸类似物的羧酸官能团例如作为其酯衍生物被保护。在一些实施方案中，使用氨基酸类似物的盐。“非必需”氨基酸残基是相对于多肽的野生型序列可能发生改变而不消除或基本不消除其基本生物学或生物化学活性(例如，受体结合或激活)的残基。“必需”氨基酸残基是当相对于多肽的野生型序列发生改变时导致多肽的基本生物学或生物化学活性消除或基本消除的残基。“保守氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基所替代的氨基酸置换。本领域中已定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，K、R、H)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，D、E)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，G、N、Q、S、T、Y、C)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，A、V、L、I、P、F、M、W)、具有β分支的侧链的氨基酸(例如，T、V、I)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，Y、F、W、H)。因此，多肽中预测的非必需氨基酸残基例如被来自同一侧链家族的另一种氨基酸残基所替代。可接受的置换的其他例子是基于电子等排考虑(例如，正亮氨酸取代甲硫氨酸)或其他性质(如2-噻吩丙氨酸取代苯丙氨酸)的置换。术语“封端基团”是指出现在本发明拟肽大环化合物的多肽链的羧基末端或氨基末端的化学部分。羧基末端的封端基团包括未修饰的羧酸(即-COOH)或具有取代基的羧酸。例如，羧基末端可被氨基取代，从而在C末端产生羧酰胺。各种取代基包括但不限于伯胺和仲胺，仲胺包括聚乙二醇化的仲胺。用于C末端的非限制性的代表性仲胺封端基团包括：氨基末端的封端基团包括未修饰的胺(即-NH2)或具有取代基的胺。例如，氨基末端可被酰基取代，从而在N-末端生成羧酰胺。各种取代基包括但不限于取代的酰基，包括C1-C6羰基、C7-C30羰基和聚乙二醇化的氨基甲酸酯。用于N-末端的非限制性的代表性封端基团包括：在本文中与大环化合物或大环形成连接体一起使用的术语“元”是指形成或可以形成大环的原子，并且不包括取代基或侧链原子。以此类推，环癸烷、1,2-二氟-癸烷和1,3-二甲基环癸烷都被认为是十元大环化合物，因为氢或氟取代基或甲基侧链都没有参与形成大环。当用作分子结构的一部分时，符号是指单键或者反式或顺式双键。术语“氨基酸侧链”是指连接到氨基酸中的α-碳(或另一个骨架原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟基苯甲基，等等。也包括其他非天然存在的氨基酸侧链，例如，自然产生的氨基酸侧链(例如，氨基酸代谢物)或合成制备的氨基酸侧链(例如，α,α-二取代的氨基酸)。术语“α,α-二取代的氨基酸”是指包含的氨基和羧基都结合到碳(α-碳)上而该碳(α-碳)连接到两个天然或非天然氨基酸侧链上的分子或部分。术语“多肽”包括通过共价键(例如，酰胺键)连接的两个或更多个天然或非天然存在的氨基酸。本文所述的多肽包括全长蛋白质(例如，完全加工的蛋白质)以及较短的氨基酸序列(例如，天然存在的蛋白质的片段或合成的多肽片段)。本文所用的术语“大环化试剂”或“大环形成试剂”是指任何可以用来通过介导两个反应性基团之间的反应而制备本发明拟肽大环化合物的试剂。该反应性基团可以是，例如，叠氮和炔，在这种情况下，大环化试剂包括但不限于Cu试剂，如提供反应性Cu(I)物质的试剂，如CuBr、CuI或CuOTf，以及通过加入诸如抗坏血酸或抗坏血酸钠的还原剂可以原位转化为活性Cu(I)试剂的Cu(II)盐，如Cu(CO2CH3)2、CuSO4和CuCl2。大环化试剂另外还可以包括，例如，本领域已知的Ru试剂，如Cp*RuCl(PPh3)2、[Cp*RuCl]4，或其他可以提供反应性Ru(II)物质的Ru试剂。在其他情况下，反应性基团为末端烯烃。在这样的实施方案中，大环化试剂或大环形成试剂为复分解催化剂，包括但不限于稳定的后过渡金属卡宾络合物催化剂，如VIII族过渡金属卡宾催化剂。例如，这样的催化剂为具有+2氧化态、电子计数为16且五配位的Ru和Os金属中心。在其他实例中，催化剂具有W或Mo中心。各种催化剂在Grubbs等人,"RingClosingMetathesisandRelatedProcessesinOrganicSynthesis"Acc.Chem.Res.1995,28,446-452，美国专利号5,811,515；美国专利号7,932,397；美国申请号2011/0065915；美国申请号2011/0245477；Yu等人，"SynthesisofMacrocyclicNaturalProductsbyCatalyst-ControlledStereoselectiveRing-ClosingMetathesis,"Nature2011,479,88；和Peryshkov等人，"Z-SelectiveOlefinMetathesisReactionsPromotedbyTungstenOxoAlkylideneComplexes,"J.Am.Chem.Soc.2011,133,20754中公开。在另外其他的情况下，反应性基团为巯基。在这样的实施方案中，大环化试剂为，例如，用两个巯基反应性基团如卤素基团官能化的连接体。术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘或其基团。术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-C10表示该基团中具有1-10(含端值)个碳原子。在没有指定任何数值时，“烷基”是其中具有1-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“亚烷基”是指二价烷基(即，-R-)。术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基部分含有指定数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中具有2-10(含端值)个碳原子。术语“低级烯基”是指C2-C6烯基链。在没有指定任何数值时，“烯基”是其中具有2-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链烃链。炔基部分含有指定数目的碳原子。例如，C2-C10表示该基团中具有2-10(含端值)个碳原子。术语“低级炔基”是指C2-C6炔基链。在没有指定任何数值时，“炔基”是其中具有2-20(含端值)个碳原子的链(直链或支链)。术语“芳基”是指单环或双环的芳香环系，其中各环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。芳基的例子包括苯基、联苯基、萘基等。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。“烷基芳基(arylalkyl)”是指其中芳基的氢原子中的一个被如上定义的C1-C5烷基取代的如上定义的芳基。烷基芳基的代表性例子包括但不限于：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“酰胺基芳基(arylamido)”是指其中芳基的氢原子中的一个被一个或多个-C(O)NH2基团取代的如上定义的芳基。酰胺基芳基的代表性例子包括：2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。“杂环基烷基(alkylheterocycle)”是指其中C1-C5烷基的氢原子中的一个被杂环取代的如上定义的C1-C5烷基。杂环基烷基的代表性例子包括但不限于：-CH2CH2-吗啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-吗啉和-CH2CH2CH2-咪唑。“酰胺基烷基(alkylamido)”是指其中C1-C5烷基的氢原子中的一个被-C(O)NH2基团取代的如上定义的C1-C5烷基。酰胺基烷基的代表性例子包括但不限于：-CH2-C(O)NH2、-CH2CH2-C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3、-C(CH3)2CH2C(O)NH2、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH3、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH3-CH3和-CH2-CH2–NH-C(O)-CH＝CH2。“羟烷基(alkanol)”是指其中C1-C5烷基的氢原子中的一个被羟基取代的如上定义的C1-C5烷基。羟烷基的代表性例子包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH3和-C(CH3)2CH2OH。“羧基烷基(alkylcarboxy)”是指其中C1-C5烷基的氢原子中的一个被-COOH基团取代的如上定义的C1-C5烷基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于：-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。本文使用的术语“环烷基”包括具有3-12个碳、优选3-8个碳、更优选3-6个碳的饱和的和部分不饱和的环烃基团，其中环烷基另外任选地被取代。一些环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“杂芳基”是指芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系，其如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、双环或三环，分别为碳原子和1-3、1-6或1-9个O、N或S杂原子)，其中各个环的0、1、2、3或4个原子被取代基取代。杂芳基的例子包括吡啶基、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl或thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。术语“杂环基”是指非芳香族的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的环系，其如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果是单环、双环或三环，分别为碳原子和1-3、1-6或1-9个O、N或S杂原子)，其中各个环的0、1、2或3个原子被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“取代基”是指取代任何分子、化合物或部分上的第二原子或基团如氢原子的基团。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、链烷磺酰基、烷基羰基和氰基。在一些实施方案中，本发明化合物包含一个或多个不对称中心，因而作为外消旋体或外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映体混合物存在。除非另外明确地指出，本发明包括这些化合物的所有这样的异构体形式。在一些实施方案中，本发明化合物也呈现为多种互变异构形式，在这些情况下，本发明包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如，如果环系的烷基化作用导致在多个位置发生烷基化，那么本发明包括所有这些反应产物)。除非另外明确地指出，本发明包括这些化合物的所有这些异构体形式。除非另外明确地指出，本发明包括本文所述化合物的所有晶形。如本文所用的，术语“增加”和“减少”分别意味着导致至少5％的统计学显著的(即，p<0.1)增加或减少。如本文所用的，提及变量的数值范围旨在表示变量等于该范围内的任意值。因此，对于本身不连续的变量，该变量等于该数值范围内的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本身连续的变量，该变量等于该数值范围内的任意实值，包括该范围的端点。作为例子，而不是限制，如果变量本身是不连续的，描述为具有0-2之间的值的变量取0、1或2的值；而如果变量本身是连续的，则取0.0、0.1、0.01、0.001的值或≥0且≤2的其他任何实值。如本文所用的，除非另外特别指出，单词“或”以“和/或”的包含性含义使用，而非“任一/或”的排它性的含义。术语“平均”表示对于每个数据点通过进行至少3次独立的重复而获得的平均值。术语“生物活性”包括本发明大环化合物的结构和功能性质。生物活性是，例如，结构稳定性、α-螺旋性、对靶标的亲和性、对蛋白水解降解的抗性、细胞透性、细胞内稳定性、体内稳定性或其任意组合。在下面的附图和描述中阐述了本发明的一个或多个具体实施方案的细节。从说明书、附图和权利要求书可以明显看出本发明的其他特征、目的和优势。本发明的拟肽大环化合物本发明提供了包含有效量的拟肽大环化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。本发明的拟肽大环化合物是交联的(例如钉合的或缝合的)，并且相对于其相应的未交联的拟肽大环化合物具有改善的药学性质。这些改善的性质包括改善的生物利用度、增强的化学和体内稳定性、增加的效能和降低的免疫原性(即，更少的或严重程度更低的注射部位反应)。在一些实施方案中，所述肽序列衍生自BIM。在一些实施方案中，衍生自人BIM肽的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个来自BIM肽序列的氨基酸的肽。在一些实施方案中，衍生自人BIM肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸的肽，该氨基酸不同于衍生出该肽的所选择的序列。在一些实施方案中，衍生自人BIM肽序列的拟肽大环化合物肽可以是在氨基酸位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22处包含突变的肽。在一些实施方案中，突变是非必需氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是必需氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是疏水性氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是天然存在的氨基酸的突变。在一些实施方案中，突变是保守氨基酸的突变。在一些实施方案中，衍生自人BIM肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸类似物的肽。在一些实施方案中，衍生自人BIM肽序列的拟肽大环化合物肽可以是包含1或2个封端基团的肽。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含自表1中氨基酸序列的C-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含自BIM序列的N-末端截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸。表1中给出了用于本公开的合适的BIM大环化合物的非限制性列表。在表1中，在C-末端处，一些肽具有甲酰胺末端(显示为-NH2)；一些肽具有羟基末端(显示为-OH)；一些肽具有5-羧基荧光素末端(显示为-5-FAM)；一些肽具有异丁基酰胺末端(显示为-NHiBu)；一些肽具有环己基酰胺末端(显示为-NHChx)；一些肽具有环己基甲基酰胺末端(显示为-NHMeChx)；一些肽具有苯乙基酰胺末端(显示为-NHPe)；一些肽具有正丁酰胺末端(显示为-NHBu)；一些肽具有仲丁基酰胺末端(显示为-NHsBu)；并且一些肽具有未封端的末端(显示为无末端修饰)。在表1中，在N-末端处，一些肽具有乙酰基末端(显示为Ac-)；一些肽具有荧光素异硫氰酸酯末端(显示为FITC-)；一些肽具有一个单位的聚乙二醇末端(显示为dPEG1-)；一些肽具有五个单位的聚乙二醇末端(显示为dPEG5-)；一些肽具有十一个单位的聚乙二醇末端(显示为dPEG11-)；一些肽具有丙基末端(显示为Pr-)；一些肽具有生物素末端(显示为生物素-)；一些肽具有KLH末端(显示为KLH-)；一些肽具有卵白蛋白末端(显示为OVA-)；一些肽具有未封端的末端(显示为H-)；一些肽具有异丁基末端(显示为iBu-)；一些肽具有癸酰基末端(显示为Decac-)；一些肽具有苄基末端(显示为Bz-)；一些肽具有环己基末端(显示为Chx-)；一些肽具有苄基末端(显示为Bz-)；一些肽具有Vr1末端(显示为Vr1-)；一些肽具有HBS末端(显示为HBS-)；一些肽具有MeIm末端(显示为MeImC-)；一些肽具有叔丁基末端(显示为t-Bu-U-)；一些肽具有壬酰基末端(显示为non-U-)；一些肽具有乙基末端(显示为Et-U-)；一些肽具有环己基末端(显示为Chx-U-)；一些肽具有异丙基末端(显示为iPr-U-)；一些肽具有苯基末端(显示为Ph-U-)；一些肽具有尿酸末端(显示为NH2CO-)；一些肽具有棕榈酰末端(显示为Pam-)；一些肽具有庚烯末端(显示为Hep-)；而一些肽具有5-羧基四甲基罗丹明末端(显示为5-TAMRA-)。表1在上文和别处显示的序列中，使用了以下缩写：“Nle”表示正亮氨酸，“Aib”表示2-氨基异丁酸，“Ac”表示乙酰基，并且“Pr”表示丙酰基。由“$”表示的氨基酸是由全碳交联体连接的α-MeS5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸，其包含一个双键。由“$r5”表示的氨基酸是由全碳交联体连接的α-MeR5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸，其包含一个双键。由“$s8”表示的氨基酸是由全碳交联体连接的α-MeS8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸，其包含一个双键。由“$r8”表示的氨基酸是由全碳交联体连接的α-MeR8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸，其包含一个双键。“Ahx”表示氨基环己基连接体。该交联体是直链全碳交联体，其在每个氨基酸的α碳之间包含8个或11个碳原子。由“$/”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-MeS5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/r5”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-MeR5-戊烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/s8”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-MeS8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“$/r8”表示的氨基酸是未由任何交联体连接的α-MeR8-辛烯基-丙氨酸烯烃氨基酸。由“Amw”表示的氨基酸是氨基酸α-Me色氨酸。由“Aml”表示的氨基酸是氨基酸α-Me亮氨酸。由“Amf”表示的氨基酸是氨基酸α-Me苯丙氨酸。由“2ff”表示的氨基酸是氨基酸2-氟-苯丙氨酸。由“3ff”表示的氨基酸是氨基酸3-氟-苯丙氨酸。由“St”表示的氨基酸是包含两条戊烯基丙氨酸烯烃侧链且如所示每条侧链与另一氨基酸交联的氨基酸。由“St//”表示的氨基酸是包含两条不交联的戊烯基丙氨酸烯烃侧链的氨基酸。由“％St”表示的氨基酸是包含两条戊烯基丙氨酸烯烃侧链且如所示每条侧链通过完全饱和的烃交联与另一氨基酸交联的氨基酸。由“Ba”表示的氨基酸是β-丙氨酸。交联氨基酸的名称内的小写字母“e”或“z”(例如“$er8”或“$zr8”)表示双键构型(分别为E或Z)。在其他情况下，诸如“a”或“f”的小写字母表示D氨基酸(例如，分别为D-丙氨酸或D-苯丙氨酸)。指定为“NmW”的氨基酸表示N-甲基色氨酸。指定为“NmY”的氨基酸表示N-甲基酪氨酸。指定为“NmA”的氨基酸表示N-甲基丙氨酸。“Kbio”表示连接至赖氨酸残基的侧链氨基的生物素基团。指定为“Sar”的氨基酸表示肌氨酸。指定为“Cha”的氨基酸表示环己基丙氨酸。指定为“Cpg”的氨基酸表示环戊基甘氨酸。指定为“Chg”的氨基酸表示环己基甘氨酸。指定为“Cba”的氨基酸表示环丁基丙氨酸。指定为“F4I”的氨基酸表示4-碘苯丙氨酸。“7L”表示N15同位素亮氨酸。指定为“F3Cl”的氨基酸表示3-氯苯丙氨酸。指定为“F4cooh”的氨基酸表示4-羧基苯丙氨酸。指定为“F34F2”的氨基酸表示3,4-二氟苯丙氨酸。指定为“6clW”的氨基酸表示6-氯色氨酸。指定为“$rda6”的氨基酸表示经由二炔键交联至第二炔基氨基酸的α-MeR6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定为“$da5”的氨基酸表示α-MeS5-戊炔基-丙氨酸炔基氨基酸，其中该炔烃与第二炔基氨基酸形成二炔键的一半。指定为“$ra9”的氨基酸表示经由炔烃复分解反应与第二炔基氨基酸交联的α-MeR9-壬炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定为“$a6”的氨基酸表示经由炔烃复分解反应与第二炔基氨基酸交联的α-MeS6-己炔基-丙氨酸炔基氨基酸。指定“iso1”或“iso2”指示该拟肽大环化合物是单一异构体。指定为“Cit”的氨基酸表示瓜氨酸。在形成三唑交联体中使用的氨基酸根据以下所示的图例来表示。在每个氨基酸α位置处的立体化学是S，除非另有说明。对于叠氮氨基酸，所示的碳原子的数目是指α碳与末端叠氮基团之间的亚甲基单位数目。对于炔烃氨基酸，所示的碳原子的数目是指α位置与三唑部分之间的亚甲基单位加上衍生自该炔烃的三唑基团内的两个碳原子的数目。$5a5α-Me炔烃1,5三唑(5个碳)$5n3α-Me叠氮1,5三唑(3个碳)$4rn6α-MeR-叠氮1,4三唑(6个碳)$4a5α-Me炔烃1,4三唑(5个碳)在一些实施方案中，提供了衍生自BIM的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种拟肽大环化合物，其包含与BIM至少约60％相同的氨基酸序列，还包含至少两个大环形成连接体，其中所述两个大环形成连接体中的第一个将第一氨基酸连接至第二氨基酸，并且所述两个大环形成连接体中的第二个将第三氨基酸连接至第四氨基酸。两种或更多种肽可以共有一定程度的同源性。在一些实施方案中，这对肽为本公开的拟肽大环化合物和与BIM相同的肽。一对肽可具有例如高达约20％的成对同源性、高达约25％的成对同源性、高达约30％的成对同源性、高达约35％的成对同源性、高达约40％的成对同源性、高达约45％的成对同源性、高达约50％的成对同源性、高达约55％的成对同源性、高达约60％的成对同源性、高达约65％的成对同源性、高达约70％的成对同源性、高达约75％的成对同源性、高达约80％的成对同源性、高达约85％的成对同源性、高达约90％的成对同源性、高达约95％的成对同源性、高达约96％的成对同源性、高达约97％的成对同源性、高达约98％的成对同源性、高达约99％的成对同源性、高达约99.5％的成对同源性或高达约99.9％的成对同源性。例如，一对肽可具有至少约20％的成对同源性、至少约25％的成对同源性、至少约30％的成对同源性、至少约35％的成对同源性、至少约40％的成对同源性、至少约45％的成对同源性、至少约50％的成对同源性、至少约55％的成对同源性、至少约60％的成对同源性、至少约65％的成对同源性、至少约70％的成对同源性、至少约75％的成对同源性、至少约80％的成对同源性、至少约85％的成对同源性、至少约90％的成对同源性、至少约95％的成对同源性、至少约96％的成对同源性、至少约97％的成对同源性、至少约98％的成对同源性、至少约99％的成对同源性、至少约99.5％的成对同源性、至少约99.9％的成对同源性。可使用多种方法和软件程序确定两种或更多种肽之间的同源性，如NCBIBLAST、ClustalW、MAFFT、ClustalOmega、AlignMe、Praline或另一种合适的方法或算法。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物包含螺旋，例如α-螺旋。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物包含α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，由该大环形成连接体连接的每个氨基酸为α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物具有式(I)：其中：每个A、C、D和E独立地为氨基酸(包括天然或非天然氨基酸和氨基酸类似物)，并且末端D和E独立地任选包括封端基团；每个B独立地为氨基酸(包括天然或非天然氨基酸和氨基酸类似物)、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；或者R1和R2中的至少一个形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L′；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；每个L和L′独立地为式–L1–L2–、或–L1–S–L2–S–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；当L不是或–L1–S–L2–S–L3–时，L1和L2为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基或亚杂环芳基；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个R9独立地为不存在、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基，它们是未取代的或任选地被Ra或Rb取代；每个Ra和Rb独立地为烷基、OCH3、CF3、NH2、CH2NH2、F、Br、每个v和w独立地为0-1000，例如0-500、0-200、0-100、0-50、0-30、0-20或0-10的整数；u为1-10，例如1-5、1-3或1-2的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数，例如x+y+z之和为2、3或6；每个n独立地为1-5的整数；并且其中A、B、C、D和E与通过大环形成连接体–L1–L2–连接的交联氨基酸一起形成拟肽大环化合物的氨基酸序列，该氨基酸序列与BIM1-44、BIM1-29或与选自表1中氨基酸序列的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在一些实施方案中，u为1。在一些实施方案中，x+y+z之和为2、3、6或10，例如2、3或6，例如3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在一些实施方案中，v和w中的每一个独立地为1至10、1至15、1至20或1至25的整数。在一些实施方案中，v和w中的每一个独立地为1至15的整数。在一些实施方案中，v和w为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在一些实施方案中，w为3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整数。在一些实施方案中，w为3。在其他实施方案中，w为6。在一些实施方案中，v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，L1和L2独立地为亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，L1和L2独立地为C3-C10亚烷基或亚烯基。在一些实施方案中，L1和L2独立地为C3-C6亚烷基或亚烯基。在一些实施方案中，L或L′为：在一些实施方案中，L或L′为例如，L或L′为在一些实施方案中，R1和R2为H。在一些实施方案中，R1和R2独立地为烷基。在一些实施方案中，R1和R2为甲基。在一些实施方案中，本发明提供具有式(Ia)的拟肽大环化合物：其中：R8′为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；v′和w′独立地为0-100的整数；并且x′、y′和z′独立地为0-10的整数，例如，x′+y′+z′为2、3、6或10。在一些实施方案中，u为2。在一些实施方案中，式(I)的拟肽大环化合物具有式(Ib)：其中：R7′为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8′为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；v′和w′独立地为0-100的整数；并且x′、y′和z′独立地为0-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为2、3或6，例如3或6。在一些实施方案中，x′+y′+z′之和为2、3或6，例如3或6。在一些实施方案中，v和w中的每一个独立地为1至10、1至15、1至20或1至25的整数。在一些实施方案中，v和w为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在一些实施方案中，w为3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整数。在一些实施方案中，w为3。在其他实施方案中，w为6。在一些实施方案中，v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物包含与表1的氨基酸序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，并且包含至少一个大环形成连接体，其中该大环形成连接体连接氨基酸14和18。在一些实施方案中，式(I)的拟肽大环化合物具有式(Ic)：其中：每个A、C、D和E独立地为天然或非天然氨基酸；每个B独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个L独立地为大环形成连接体；每个L′独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R1以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个L″独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或者是键，或者与R2以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R1独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代，或者与L′以及R1和L′均结合的原子一起形成环；每个R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代，或者与L″以及R2和L″均结合的原子一起形成环；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代；每个L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；n为1-5的整数；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-40、1-25、1-20、1-15或1-10的整数；u为1-10的整数；并且每个x、y和z独立地为0-10的整数。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含两个交联，其中第一个交联为第一对氨基酸残基的交联，并且第二个交联为第二对氨基酸残基的交联。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基不共享共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基共享一个共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，w为至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在一些实施方案中，w为约1至约2、约2至约3、约3至约4、约4至约5、约5至约6、约6至约7、约7至约8、约8至约9或约9至约10。在一些实施方案中，w至少为2，并且最后两个E残基中的至少一个为His残基。在一些实施方案中，w至少为2，并且最后两个E残基中的至少一个为Arg残基。在一些实施方案中，w至少为2，并且最后两个E残基均为His残基。在一些实施方案中，w至少为2，并且最后两个E残基均为Arg残基。该肽C-末端处或E变体处的His残基的数目可以为1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。该His残基可以是连续的，或者被i、i+1、i+2、i+3或i+4的间隙中断。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含α-螺旋。在一些实施方案中，v和w中的每一个独立地为1至15的整数。在一些实施方案中，v和w中的每一个独立地为3至10的整数。在一些实施方案中，v为8。在一些实施方案中，w为6。在一些实施方案中，交联的氨基酸残基位于拟肽大环化合物的位置9和13处。在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，R1和R2为H。在一些实施方案中，R1和R2独立地为烷基。在一些实施方案中，R1和R2为甲基。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有式(I)：其中：每个A、C、D和E独立地为天然或非天然氨基酸；每个B独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代；每个L独立地为下式的大环形成连接体每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；并且n为1-5的整数。在其他实施方案中，提供了包含式(II)或式(IIa)的拟肽大环化合物：其中：每个A、C、D和E独立地为天然或非天然氨基酸，并且末端D和E独立地任选包括封端基团；每个B独立地为天然或非天然氨基酸、氨基酸类似物、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；或者R1和R2中的至少一个形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L′；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；每个v和w独立地为0-100的整数；u为1-10的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数；n为1-5的整数；并且A、B、C和E与通过大环形成连接体–L1–L2–连接的交联氨基酸一起形成拟肽大环化合物的氨基酸序列，该氨基酸序列与表1的序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。在一些实施方案中，拟肽大环化合物包含式(IIIa)或(IIIb)：其中：每个A、C、D和E独立地为氨基酸，并且末端D和E独立地任选包括封端基团；每个B独立地为氨基酸、[-NH-L3-CO-]、[-NH-L3-SO2-]或[-NH-L3-]；每个R1′和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；或者R2形成连接至所述E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L′；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；每个L和L′独立地为式–L1–L2–、或–L1–S–L2–S–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7或R7′独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8或R8′独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个R9独立地为不存在、氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基，它们是未取代的或任选地被Ra或Rb取代；每个Ra和Rb独立地为烷基、OCH3、CF3、NH2、CH2NH2、F、Br、每个v′和w独立地为0-1000，例如0-500、0-200、0-100、0-50、0-30、0-20或0-10的整数；u为1-10，例如1-5、1-3或1-2的整数；每个x、y、z、x′、y′和z′独立地为0-10的整数，例如x+y+z之和为2、3、6或10，或x′+y′+z′之和为2、3、6或10；n为1-5的整数；x为C＝O、CHRc或C＝S；Rc为烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基；并且A、B、C和E与通过大环形成连接体–L1–L2–连接的交联氨基酸一起形成拟肽大环化合物的氨基酸序列，该氨基酸序列与表1的序列至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有下式：其中：每个R1′或R2′独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；并且每个v、w、v′或w′独立地为0-100的整数。在一些实施方案中，符号“Hep”用于式IIIa的大环化合物，其表示下式的N-末端庚烯封端基团：其中AA1、AA2、AA3和AA4为氨基酸。在其他实施方案中，式IIIb的C-末端大环化合物形成以下结构：在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有式IV：其中：每个A、C、D和E独立地为氨基酸；每个B独立地为氨基酸、[-NH-L4-CO-]、[-NH-L4-SO2-]或[-NH-L4-]；每个R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代；或者R1和R2中的至少一个形成连接至所述D或E氨基酸之一的α位置的大环形成连接体L’；每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代；每个L1、L2、L3和L4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基、亚杂环芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自为未被取代的或被R5取代；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R7独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；每个R8独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；每个v和w独立地为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数；u为1-10，例如1-5、1-3或1-2的整数；每个x、y和z独立地为0-10的整数，例如x+y+z之和为2、3、6或10，例如x+y+z之和为2、3或6；并且n为1-5的整数。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有式(V)：其中：每个D和E独立地为氨基酸残基；R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；或者R1和R2中的至少一个形成连接至该D或E氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体L′；每个L或L′独立地为式–L1–L2–或–L1–L2–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；Xaa1和Xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；Xaa3为Ala、Aib、Asp、Asn、Cys、Glu、Gln、His、Ile、Lys、Leu、Met、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr或前述任一种的类似物；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；并且n为1-5的整数。在一些实施方案中，式(V)的拟肽大环化合物包含两个交联，其中第一个交联是第一对氨基酸残基的交联，并且第二个交联是第二对氨基酸残基的交联。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基不共享共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基共享一个共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一为His。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均为His。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一为Arg。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均为Arg。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一不存在。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均不存在。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含α-螺旋。在一些实施方案中，v为1至15的整数。在一些实施方案中，v为3至10的整数。在一些实施方案中，v为8。在一些实施方案中，w为0至15的整数。在一些实施方案中，w为0至5的整数。在一些实施方案中，w为0至3的整数。在一些实施方案中，其中w为0。在一些实施方案中，v和w为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在一些实施方案中，w为3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整数。在一些实施方案中，w为3。在其他实施方案中，w为6。在一些实施方案中，v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，其中L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为C3-C10亚烷基或C3-C10亚烯基。在一些实施方案中，其中L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为C3-C6亚烷基或C3-C6亚烯基。在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且L2为亚芳基或亚杂芳基。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为C3-C10亚烷基，并且L2为亚杂芳基。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为C3-C6亚烷基，并且L2为亚杂芳基。在一些实施方案中，R1和R2为H。在一些实施方案中，R1和R2独立地为烷基。在一些实施方案中，R1和R2为甲基。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物具有式(VI)：其中：每个D和E独立地为氨基酸残基；R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们各自任选地被卤素-取代；或者R1和R2中的至少一个形成连接至该D或E氨基酸残基之一的α位置的大环形成连接体L′；每个L或L′独立地为式–L1–L2–或–L1–L2–L3–的大环形成连接体；每个L1、L2和L3独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或[-R4-K-R4-]n，它们各自任选地被R5取代；每个R3独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个R4独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，它们各自任选地被R5取代；每个K独立地为O、S、SO、SO2、CO、CO2或CONR3；每个R5独立地为卤素、烷基、-OR6、-N(R6)2、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R6、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R6独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R7为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与D残基形成的环状结构的一部分；R8为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被R5取代，或是与E残基形成的环状结构的一部分；Xaa1和Xaa2中的每一个独立地为氨基酸残基或不存在；v为1-1000的整数；w为0-1000的整数；并且n为1-5的整数。在一些实施方案中，式(VI)的拟肽大环化合物包含两个交联，其中第一个交联为第一对氨基酸残基的交联，并且第二个交联为第二对氨基酸残基的交联。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基不共享共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，第一对氨基酸残基和第二对氨基酸残基共享一个共同的氨基酸残基。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一为His。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均为His。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一为Arg。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均为Arg。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2之一不存在。在一些实施方案中，Xaa1和Xaa2均不存在。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。在一些实施方案中，该拟肽大环化合物包含α-螺旋。在一些实施方案中，v为1至15的整数。在一些实施方案中，v为3至10的整数。在一些实施方案中，v为8。在一些实施方案中，w为0至15的整数。在一些实施方案中，w为0至5的整数。在一些实施方案中，w为0至3的整数。在一些实施方案中，其中w为0。在一些实施方案中，v和w为1-30的整数。在一些实施方案中，w为3-1000，例如3-500、3-200、3-100、3-50、3-30、3-20或3-10的整数。在一些实施方案中，x+y+z之和为3或6。在一些实施方案中，x+y+z之和为3。在其他实施方案中，x+y+z之和为6。在一些实施方案中，w为3-10，例如3-6、3-8、6-8或6-10的整数。在一些实施方案中，w为3。在其他实施方案中，w为6。在一些实施方案中，v为1-1000，例如1-500、1-200、1-100、1-50、1-30、1-20或1-10的整数。在一些实施方案中，v为2。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为亚烷基、亚烯基或亚炔基。在一些实施方案中，其中L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为C3-C10亚烷基或C3-C10亚烯基。在一些实施方案中，其中L为式–L1–L2–，并且L1和L2独立地为C3-C6亚烷基或C3-C6亚烯基。在一些实施方案中，L为在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且L2为亚芳基或亚杂芳基。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为C3-C10亚烷基，并且L2为亚杂芳基。在一些实施方案中，L为式–L1–L2–L3–，并且L1和L3独立地为C3-C6亚烷基，并且L2为亚杂芳基。在一些实施方案中，R1和R2为H。在一些实施方案中，R1和R2独立地为烷基。在一些实施方案中，R1和R2为甲基。在一个实例中，R1和R2中的至少一个是未被取代的或被卤素-取代的烷基。在另一个实例中，R1和R2均独立地为未被取代的或被卤素-取代的烷基。在一些实施方案中，R1和R2中的至少一个为甲基。在其他实施方案中，R1和R2为甲基。在本发明的一些实施方案中，x+y+z之和至少为3，或者x′+y′+z′之和至少为3。在本发明的其他一些实施方案中，x+y+z之和为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如2、3或6)，或者x′+y′+z′之和为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如2、3或6)。本发明的大环化合物或大环化合物前体中每次出现的A、B、C、D或E独立地选择。例如，由式[A]x表示的序列，当x为3时，包括其中氨基酸不相同的实施方案，例如Gln-Asp-Ala，以及其中氨基酸相同的实施方案，例如Gln-Gln-Gln。这适用于x、y或z在指定范围内的任意值。类似地，当u大于1时，本发明的各个化合物可包含相同或不同的拟肽大环化合物。例如，本发明的化合物可以包含含有不同连接体长度或化学组成的拟肽大环化合物。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物包含为α-螺旋的二级结构且R8为–H，从而允许螺旋内氢键键合。在一些实施方案中，A、B、C、D或E中的至少一个为α,α-二取代的氨基酸。在一个实例中，B为α,α-二取代的氨基酸。例如，A、B、C、D或E中的至少一个为2-氨基异丁酸。在其他实施方案中，A、B、C、D或E中的至少一个为在其他实施方案中，选择从第一Cα到第二Cα测量的大环形成连接体L的长度，以稳定希望的二级肽结构，例如由拟肽大环化合物的残基(包括但不是必须限于第一Cα到第二Cα之间的残基)形成的α-螺旋。在一个实施方案中，式(I)拟肽大环化合物为：其中每个R1和R2独立地为–H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素-取代。在相关实施方案中，所述拟肽大环化合物包含以下式(I)的结构：或在其他实施方案中，式(I)拟肽大环化合物为以下所示的任何通式的化合物：其中“AA”表示任何天然或非天然氨基酸侧链，且为如上定义的[D]v、[E]w，且n为0至20、50、100、200、300、400或500的整数。在一些实施方案中，前述段落所示的取代基“n”为0。在其他实施方案中，前述段落所示的取代基“n”小于50、40、30、20、10或5。以下示出了大环形成连接体L的示例性实施方案。在其他实施方案中，为了促进细胞摄取，进一步修饰式I化合物中的D或E。在一些实施方案中，将拟肽大环化合物脂质化(lipidating)或PEG化有利于细胞摄取、提高生物利用度、增强血液循环、改变药代动力学、降低免疫原性或降低所需的给药频率。在其他实施方案中，式I化合物中的[D]和[E]中的至少一个代表包含另外的大环形成连接体的部分，使得该拟肽大环化合物包含至少两个大环形成连接体。在特定实施方案中，拟肽大环化合物包含两个大环形成连接体。在本发明的拟肽大环化合物中，本文所述的任何大环形成连接体可以与表1-2中所示的任何序列任意组合使用，也可以与本文所述的任何R–取代基任意组合使用。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含至少一个α-螺旋基序。例如，式I化合物中的A、B或C包含一个或多个α-螺旋。一般来说，α-螺旋每圈包含3至4个氨基酸残基。在一些实施方案中，拟肽大环化合物的α-螺旋包括1至5圈，因此包含3至20个氨基酸残基。在特定实施方案中，α-螺旋包括1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体稳定化在拟肽大环化合物内包含的α-螺旋基序。因此，在一些实施方案中，选择大环形成连接体L从第一Cα到第二Cα的长度，以提高α-螺旋的稳定性。在一些实施方案中，大环形成连接体跨越α-螺旋的1圈至5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体跨越α-螺旋的大约1圈、2圈、3圈、4圈或5圈。在一些实施方案中，大环形成连接体的长度为每圈α-螺旋大约至或每圈α-螺旋大约至当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，长度等于大约5个碳-碳键至13个碳-碳键，大约7个碳-碳键至11个碳-碳键，或大约9个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，长度等于大约8个碳-碳键至16个碳-碳键，大约10个碳-碳键至14个碳-碳键，或大约12个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，长度等于大约14个碳-碳键至22个碳-碳键，大约16个碳-碳键至20个碳-碳键，或大约18个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，长度等于大约20个碳-碳键至28个碳-碳键，大约22个碳-碳键至26个碳-碳键，或大约24个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，长度等于大约26个碳-碳键至34个碳-碳键，大约28个碳-碳键至32个碳-碳键，或大约30个碳-碳键。当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，连接含有大约4个原子至12个原子，大约6个原子至10个原子，或大约8个原子。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，连接含有大约7个原子至15个原子，大约9个原子至13个原子，或大约11个原子。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，连接含有大约13个原子至21个原子，大约15个原子至19个原子，或大约17个原子。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，连接含有大约19个原子至27个原子，大约21个原子至25个原子，或大约23个原子。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，连接含有大约25个原子至33个原子，大约27个原子至31个原子，或大约29个原子。当大环形成连接体跨越大约1圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约17元至25元、大约19元至23元或大约21元的环。当大环形成连接体跨越大约2圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约29元至37元、大约31元至35元或大约33元的环。当大环形成连接体跨越大约3圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约44元至52元、大约46元至50元或大约48元的环。当大环形成连接体跨越大约4圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约59元至67元、大约61元至65元或大约63元的环。当大环形成连接体跨越大约5圈α-螺旋时，得到的大环形成含有大约74元至82元、大约76元至80元或大约78元的环。在一些实施方案中，L为下式的大环形成连接体以下示出了这类大环形成连接体L的示例性实施方案。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含下式的氨基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21其中：在一些实施方案中，X1为Ile、Arg、Ala、Lys、Pro、Leu、Asp、Glu、His、Ser、Gln、Phe、其类似物或不存在。在一些实施方案中，X2为Trp、Arg、Ala、Asn、Phe、Pro、Leu、Ser、Lys、Tyr、His、Cou、Cou2、Cou4、Cou7、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X3为Ile、Ala、Leu、Phe,Tyr、Val、Asp、Trp、Pro、Gln、Chg、Ac5c、Ac6c、Tba、Bip、Cha、Adm、hCha、其类似物或不存在。在一些实施方案中，X4为Ala、Gln、Asp、Val、Gly、Ser、Leu、Phe、Cha、A4、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X5为Gln、Ala、Leu、Phe、Tyr、Gly、Ile、Val、Arg、Glu、Pro、Asp、MO、MO2、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X6为Glu、Gln、His、Ala、Ser、Arg、Ile、Leu、Thr、Phe、Val、Tyr、Gly、Nle、St、其类似物或不存在。在一些实施方案中，X7为Ala、Leu、Phe、Ile、2Nal、1Nal、3cf、Chg、Cha、Adm、hCha、Igl、Bip、其类似物或不存在。在一些实施方案中，X8为Arg、Ala、Asp、Glu、Thr、His、Gln、Gly、Asn、Phe、Cit、St、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X9为Arg、Ala、Asp、Lys、Asn、Gly、Ser、Gln、Cys、Nle、St、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X10为Ile、Val、Ala、Asp、Asn、Phe、Tba、hL、hhL、Nle、Chg、Cha、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X11为Gly、Val、Ala、Leu、Ile、Asp、Glu、Cha、Aib、Abu、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X12为Asp、Ala、Asn、Gly、Arg、Glu、Lys、Leu、Nle、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X13为Ala、Glu、Gln、Leu、Lys、Asp、Tyr、Ile、Ser、Cys、St、Sta5、Aib、Nle、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X14为Phe、Ala、Leu、Val、Tyr、Glu、His、Ile、Nle、1Nal、2Nal、Chg、Cha、BiP、其类似物或交联的氨基酸。在一些实施方案中，X15为Asn、Gln、Ser、His、Glu、Asp、Ala、Leu、Ile、St、Nle、Aib、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X16为Ala、Glu、Asp、Arg、Lys、Phe、Gly、Gln、Aib、Cha、St、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X17为Phe、Tyr、Ala、Leu、Asn、Ser、Gln、Arg、His、Thr、Cou2、Cou3、Cou7、Dpr、Amf、Damf、Amye、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X18为Tyr、Ala、Ile、Phe、His、Arg、Lys、Trp、Orn、Amf、Amye、Cha、2Nal、其类似物或不存在。在一些实施方案中，X19为Ala、Lys、Arg、His、Ser、Gln、Glu、Asp、Thr、Aib、Cha、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X20为Arg、His、Ala、Thr、Lys、Amr、其类似物、交联的氨基酸或不存在。在一些实施方案中，X21为Arg、His、Ala、Amr、其类似物或不存在。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含螺旋。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含α-螺旋。在一些实施方案中，所述拟肽大环化合物包含α,α-二取代的氨基酸。在一些实施方案中，由所述大环形成连接体连接的每个氨基酸是α,α-二取代的氨基酸。拟肽大环化合物的制备本发明的拟肽大环化合物可以通过本领域已知的众多方法中的任意方法来制备。例如，在表1或表2中由“X”、“Z”或“XX”表示的任何残基可以被替换为能够与同一分子中的第二残基形成交联体的残基或这样的残基的前体。各种实现拟肽大环化合物的形成的方法是本领域已知的。例如，Schafmeister等人,J.Am.Chem.Soc.122:5891-5892(2000)；Schafmeister和Verdine,J.Am.Chem.Soc.122:5891(2005)；Walensky等人,Science305:1466-1470(2004)；美国专利号7,192,713和PCT申请WO2008/121767中描述了式I的拟肽大环化合物的制备。在所引用的参考文献中公开的α,α-二取代的氨基酸和氨基酸前体可以用于拟肽大环化合物前体多肽的合成。例如，“S5-烯烃氨基酸”是(S)-α-(2’-戊烯基)丙氨酸，且“R8-烯烃氨基酸”是(R)-α-(2’-辛烯基)丙氨酸。在将这样的氨基酸掺入前体多肽中之后，末端烯烃与复分解反应催化剂反应，从而导致拟肽大环化合物的形成。在多个实施方案中，下列氨基酸可用于合成拟肽大环化合物：在一些实施方案中，x+y+z为3，并且A、B和C独立地为天然或非天然氨基酸。在其他实施方案中，x+y+z为6，且A、B和C独立地为天然或非天然氨基酸。在一些实施方案中，接触步骤在选自质子溶剂、水性溶剂、有机溶剂及其混合物的溶剂中进行。例如，溶剂可以选自H2O、THF、THF/H2O、tBuOH/H2O、DMF、DIPEA、CH3CN或CH2Cl2、ClCH2CH2Cl或其混合物。溶剂可以是有利于螺旋形成的溶剂。将备选的但等效的保护基团、离去基团或试剂替换，并按照替代的序列或顺序进行特定的合成步骤，以产生希望的化合物。用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)包括，例如，如以下文献中所述的方法：Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileyandSons(1991)；Fieser和Fieser,FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；和Paquette编著，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)及其后续版本。本文公开的拟肽大环化合物例如通过化学合成方法制备，如Fields等人,SyntheticPeptides:AUser'sGuide中的第3章，Grant,W.H.编著，Freeman&Co.,NewYork,N.Y.,1992,第77页中所述的方法。因此，例如，采用具有被tBoc或Fmoc化学部分保护的胺的自动化Merrifield固相合成技术，在例如自动化肽合成仪(例如，AppliedBiosystems(FosterCity,CA),430A、431或433型)上使用侧链保护的氨基酸合成肽。一种产生本文所述的拟肽前体和拟肽大环化合物的方式使用固相肽合成法(SPPS)。将C-末端氨基酸经由与连接体分子的酸不稳定的键连接到交联的聚苯乙烯树脂上。这种树脂不溶于用于合成的溶剂，从而使得洗去过量的试剂和副产物相对简单和快速。N-末端用在酸中稳定、但可用碱去除的Fmoc基团保护。必要时，用碱稳定的、酸不稳定的基团保护侧链官能团。例如，通过使用天然的化学连接结合单个的合成肽来产生较长的拟肽前体。或者，通过公知的重组DNA和蛋白质表达技术生物合成较长的合成肽。这些技术在公知的标准手册中提供了详细方案。为了构建编码本发明拟肽前体的基因，逆向翻译氨基酸序列以获得编码该氨基酸序列的核酸序列，优选地使用对于将表达该基因的生物体为最佳的密码子。然后，通常通过合成编码该肽的寡核苷酸和在必要时合成任何调节元件来制备合成的基因。将合成的基因插入合适的克隆载体中，并转染到宿主细胞内。然后在适合选择的表达系统和宿主的合适条件下表达该肽。通过标准方法纯化并表征该肽。例如，使用例如高通量多通道组合合成仪(例如，来自CreoSalus,Louisville,KY的ThuramedTETRAS多通道肽合成仪或来自AAPPTEC,Inc.,Louisville,KY的Apex396型多通道肽合成仪)，例如以高通量的组合方式制备拟肽前体。在一些实施方案中，本发明的拟肽大环化合物包含三唑大环形成连接体。例如，这类拟肽大环化合物的合成涉及多步骤的过程，该过程的特征在于：合成含有叠氮部分和炔部分的拟肽前体；然后将该拟肽前体与大环化试剂接触以产生三唑连接的拟肽大环化合物。这样的方法例如在2008年2月25日提交的美国申请12/037,041中描述。大环化合物或大环化合物前体例如通过溶液相或固相方法合成，并且可以包含天然存在的和非天然存在的氨基酸两者。参见，例如，Hunt,"TheNon-ProteinAminoAcids"，于ChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids，G.C.Barrett编著,ChapmanandHall,1985。在一些实施方案中，叠氮部分连接到残基的α-碳上，炔连接到另一个残基的α-碳上。在一些实施方案中，叠氮部分是氨基酸L-赖氨酸、D-赖氨酸、α-甲基-L-赖氨酸、α-甲基-D-赖氨酸、L-鸟氨酸、D-鸟氨酸、α-甲基-L-鸟氨酸或α-甲基-D-鸟氨酸的叠氮基类似物。在另一个实施方案中，炔部分是L-炔丙基甘氨酸。在另外其他的实施方案中，炔部分是选自下组的氨基酸：L-炔丙基甘氨酸、D-炔丙基甘氨酸、(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(R)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-5-己炔酸、(R)-2-氨基-2-甲基-5-己炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、(R)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-7-辛炔酸、(R)-2-氨基-2-甲基-7-辛炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-8-壬炔酸和(R)-2-氨基-2-甲基-8-壬炔酸。提供以下合成方案只是为了说明本发明，而并非意在限制如本文所述的本发明的范围。为了简化图片，说明性的方案显示了叠氮基氨基酸类似物ε-叠氮基-α-甲基-L-赖氨酸和ε-叠氮基-α-甲基-D-赖氨酸，以及炔氨基酸类似物L-炔丙基甘氨酸、(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸和(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸。因此，在下面的合成方案中，R1、R2、R7和R8各自为-H；各个L1为-(CH2)4-；且各个L2为-(CH2)-。但是，如以上整个发明详述部分所指出的，可以采用许多其他的氨基酸类似物，其中R1、R2、R7、R8、L1和L2可以独立地选自本文公开的各种结构。合成方案1：合成方案1描述了本发明的几种化合物的制备。如Belokon等人(1998),TetrahedronAsymm.9:4249-4252所述制备由手性辅剂(S)-2-[N-(N’-苄基脯氨酰)氨基]苯甲酮(BPB)衍生的席夫碱和诸如甘氨酸或丙氨酸的氨基酸的Ni(II)络合物。产生的络合物随后与包含叠氮部分或炔部分的烷基化试剂反应，以产生对映体富集的本发明化合物。如需要，可以对产生的化合物进行保护以用于肽合成。合成方案2：在如合成方案2所示的用于合成拟肽大环化合物的一般方法中，拟肽前体包含叠氮部分和炔部分，并且通过溶液相或固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的氨基酸N-α-Fmoc-L-炔丙基甘氨酸以及氨基酸(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(S)-2-氨基-6-庚炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、N-甲基-ε-叠氮基-L-赖氨酸和N-甲基-ε-叠氮基-D-赖氨酸的N-α-Fmoc保护的形式合成。然后通过标准条件(例如，强酸如95％TFA)将拟肽前体脱保护并从固相树脂上切下。拟肽前体作为粗制混合物进行反应，或者在与大环化试剂如Cu(I)在有机溶液或水性溶液中反应之前进行纯化(Rostovtsev等人(2002),Angew.Chem.Int.Ed.41:2596-2599；Tornoe等人(2002),J.Org.Chem.67:3057-3064；Deiters等人(2003),J.Am.Chem.Soc.125:11782-11783；Punna等人(2005),Angew.Chem.Int.Ed.44:2215-2220)。在一个实施方案中，在有利于α-螺旋形成的条件下进行三唑形成反应。在一个实施方案中，在选自H2O、THF、CH3CN、DMF、DIPEA、tBuOH或其混合物的溶剂中进行大环化步骤。在另一个实施方案中，在DMF中进行大环化步骤。在一些实施方案中，在经缓冲的水性溶剂或部分水性溶剂中进行大环化步骤。合成方案3：在如合成方案3所示的用于合成拟肽大环化合物的一般方法中，拟肽前体包含叠氮部分和炔部分，并且通过固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的氨基酸N-α-Fmoc-L-炔丙基甘氨酸以及氨基酸(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(S)-2-氨基-6-庚炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、N-甲基-ε-叠氮基-L-赖氨酸和N-甲基-ε-叠氮基-D-赖氨酸的N-α-Fmoc保护的形式合成。拟肽前体作为粗制混合物与大环化试剂如Cu(I)试剂在树脂上反应(Rostovtsev等人(2002),Angew.Chem.Int.Ed.41:2596-2599；Tornoe等人(2002),J.Org.Chem.67:3057-3064；Deiters等人(2003),J.Am.Chem.Soc.125:11782-11783；Punna等人(2005),Angew.Chem.Int.Ed.44:2215-2220)。然后通过标准条件(例如，强酸如95％TFA)将得到的含三唑的拟肽大环化合物脱保护并从固相树脂上切下。在某些实施方案中，在选自CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、DMF、THF、NMP、DIPEA、2,6-二甲基吡啶、吡啶、DMSO、H2O或其混合物的溶剂中进行大环化步骤。在一些实施方案中，在经缓冲的水性溶剂或部分水性溶剂中进行大环化步骤。合成方案4：在如合成方案4所示的用于合成拟肽大环化合物的一般方法中，拟肽前体包含叠氮部分和炔部分，并且通过溶液相或固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的氨基酸N-α-Fmoc-L-炔丙基甘氨酸以及氨基酸(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(S)-2-氨基-6-庚炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、N-甲基-ε-叠氮基-L-赖氨酸和N-甲基-ε-叠氮基-D-赖氨酸的N-α-Fmoc保护的形式合成。然后通过标准条件(例如，强酸如95％TFA)将拟肽前体脱保护并从固相树脂上切下。拟肽前体作为粗制混合物进行反应，或者在与大环化试剂如Cu(II)试剂例如Cp*RuCl(PPh3)2或[Cp*RuCl]4反应之前进行纯化(Rasmussen等人(2007)Org.Lett.9:5337-5339；Zhang等人(2005),J.Am.Chem.Soc.127:15998-15999)。在一些实施方案中，在选自DMF、CH3CN和THF的溶剂中进行大环化步骤。合成方案5：在合成方案5中所示的用于合成拟肽大环化合物的一般方法中，拟肽前体含有叠氮部分和炔部分，并且通过固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的氨基酸N-α-Fmoc-L-炔丙基甘氨酸以及氨基酸(S)-2-氨基-2-甲基-4-戊炔酸、(S)-2-氨基-6-庚炔酸、(S)-2-氨基-2-甲基-6-庚炔酸、N-甲基-ε-叠氮基-L-赖氨酸和N-甲基-ε-叠氮基-D-赖氨酸的N-α-Fmoc保护的形式进行合成。拟肽前体作为粗制混合物与大环化试剂如Ru(II)试剂在树脂上反应。例如，该试剂可以是Cp*RuCl(PPh3)2或[Cp*RuCl]4(Rasmussen等人(2007),Org.Lett.9:5337-5339；Zhang等人(2005),J.Am.Chem.Soc.127:15998-15999)。在一些实施方案中，在选自CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、CH3CN、DMF和THF的溶剂中进行大环化步骤。在一些实施方案中，式I的拟肽大环化合物在三唑部分上包含卤素基团取代，例如碘取代。此类拟肽大环化合物可由具有部分结构的前体并使用本文所教导的交联方法来制备。如本文所述的任何长度的交联剂可制备为包含此类取代。在一个实施方案中，拟肽大环化合物根据如下所示的方案制备。例如，在CuI和胺配体如TEA或TTTA的存在下进行反应。参见，例如Hein等人.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,8018-8021。在其他实施方案中，根据以下所示的方案产生碘取代的三唑。例如，以下反应方案中的第二步骤例如使用CuI和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在THF的存在下进行(参见，例如，Zhang等人,J.Org.Chem.2008,73,3630-3633)。在其他实施方案中，以下所示的反应方案中的第二步骤例如使用CuI和碘化剂如ICl进行(参见，例如，Wu等人,Synthesis2005,1314-1318)。在一些实施方案中，在交叉偶合反应，例如Suzuki或Sonogashira偶合中使用碘取代的三唑部分，以得到包含经取代的交联体的拟肽大环化合物。如下所示使用炔烃的Sonogashira偶合可例如在诸如Pd(PPh3)2Cl2的钯催化剂、CuI的存在下以及诸如三乙胺的碱的存在下进行。如下所示使用芳基硼酸或经取代的烯基硼酸的Suzuki偶合可例如在诸如Pd(PPh3)4的催化剂的存在下和诸如K2CO3的碱的存在下进行。与碘取代的三唑反应的任何合适的三唑取代基均可在本文所述的Suzuki偶合中使用。用于Suzuki偶合的示例性的三唑取代基如下所示：其中“Cyc”为合适的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基，它们是未取代的或任选地被如下所述的Ra或Rb基团取代。在一些实施方案中，所述取代基是：与碘取代的三唑反应的任何合适的取代基均可在本文所述的Sonogashira偶合中使用。用于Sonogashira偶合的示例性的三唑取代基如下所示：其中“Cyc”为合适的芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基，它们是未取代的或任选地被如下所述的Ra或Rb基团取代。在一些实施方案中，所述三唑取代基为：在一些实施方案中，以上所示的Cyc基团进一步被至少一个Ra或Rb取代基所取代。在一些实施方案中，Ra和Rb中的至少一个独立地为：在其他实施方案中，所述三唑取代基为且Ra和Rb中的至少一个为烷基(包括氢、甲基或乙基)，或：本发明涉及非天然存在的氨基酸的用途以及本发明涉及在本文所述的拟肽大环化合物的合成中使用非天然存在的氨基酸和氨基酸类似物。任何适合于用来合成稳定的含三唑拟肽大环化合物的合成方法的氨基酸或氨基酸类似物都可以用于本发明。例如，预计L-炔丙基甘氨酸是本发明中有用的氨基酸。但是，含有不同氨基酸侧链的其他含炔的氨基酸也可用于本发明。例如，L-炔丙基甘氨酸在氨基酸的α-碳和氨基酸侧链的炔之间含有一个亚甲基单元。本发明也涉及使用在α-碳和炔之间具有多个亚甲基单元的氨基酸。另外，也预计氨基酸L-赖氨酸、D-赖氨酸、α-甲基-L-赖氨酸和α-甲基-D-赖氨酸的叠氮类似物是本发明的有用的氨基酸。但是，含有不同的氨基酸侧链的其他末端叠氮氨基酸也可以用于本发明。例如，L-赖氨酸的叠氮类似物在氨基酸的α-碳和氨基酸侧链的末端叠氮基之间含有4个亚甲基单元。本发明也涉及使用在α-碳和末端叠氮基之间具有少于或多于4个亚甲基单元的氨基酸。表2显示了一些可用于制备本文公开的拟肽大环化合物的氨基酸。表2在一些实施方案中，所述氨基酸和氨基酸类似物是D-构型。在其他实施方案中，它们是L-构型。在某些实施方案中，所述拟肽中包含的某些氨基酸和氨基酸类似物是D-构型，而某些氨基酸和氨基酸类似物是L-构型。在一些实施方案中，所述氨基酸类似物是α,α-二取代的，如α-甲基-L-炔丙基甘氨酸、α-甲基-D-炔丙基甘氨酸、ε-叠氮基-α-甲基-L-赖氨酸和ε-叠氮基-α-甲基-D-赖氨酸。在一些实施方案中，所述氨基酸类似物是N-烷基化的，例如，N-甲基-L-炔丙基甘氨酸、N-甲基-D-炔丙基甘氨酸、N-甲基-ε-叠氮基-L-赖氨酸和N-甲基-ε-叠氮基-D-赖氨酸。在一些实施方案中，使用保护基团(包括但不限于-Fmoc和-Boc)来保护氨基酸的-NH部分。在其他实施方案中，在合成所述拟肽大环化合物之前，氨基酸未被保护。在一些实施方案中，使用保护基团(包括但不限于-Fmoc和-Boc)来保护氨基酸的-NH部分。在其他实施方案中，在合成所述拟肽大环化合物之前，氨基酸未被保护。式IV的大环化合物的制备例如在2007年12月17日提交的美国申请11/957,325中有描述，该申请通过引用并入本文。合成方案6-9描述了这类式IV化合物的制备。为了简化图片，该说明性的方案显示了由L-或D-半胱氨酸衍生的氨基酸类似物，其中L1和L3都是-(CH2)-。但是，如以上整个发明详述部分所指出的，可以采用许多其他的氨基酸类似物，其中L1和L3可以独立地选自本文公开的各种结构。符号“[AA]m”、“[AA]n”、“[AA]o”表示酰胺键连接的部分如天然或非天然氨基酸的序列。如前面所述，每个出现的“AA”与任何其他出现的“AA”无关，而且诸如“[AA]m”的通式包括，例如，不相同氨基酸的序列以及相同氨基酸的序列。合成方案6：在方案6中，拟肽前体含有2个-SH部分，而且使用可商购的N-α-Fmoc氨基酸如N-α-Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酸或N-α-Fmoc-S-三苯甲基-D-半胱氨酸通过固相肽合成法(SPPS)来合成。通过已知方法(Seebach等人(1996),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35:2708-2748以及其中的参考文献)产生D-半胱氨酸或L-半胱氨酸的α-甲基化形式，然后通过已知方法("BioorganicChemistry:PeptidesandProteins",OxfordUniversityPress,NewYork:1998,本文通过引用引入其完整内容)将其转化为适当保护的N-α-Fmoc-S-三苯甲基单体。接着通过标准条件(例如，强酸如95％TFA)对前体拟肽脱保护并从固相树脂上切下。前体拟肽作为粗制混合物进行反应，或者在有机溶液或水性溶液中在与X-L2-Y反应前进行纯化。在某些实施方案中，在稀释条件(即，0.15mmol/L)下进行烷基化反应，以有利于大环化并避免聚合。在某些实施方案中，在有机溶液如液NH3中(Mosberg等人(1985),J.Am.Chem.Soc.107:2986-2987；Szewczuk等人(1992),Int.J.PeptideProteinRes.40:233-242)、NH3/MeOH中或NH3/DMF中(Or等人(1991),J.Org.Chem.56:3146-3149)进行烷基化反应。在其他实施方案中，在水性溶液如pH8的6M盐酸胍中进行烷基化反应(Brunel等人(2005),Chem.Commun.(20):2552-2554)。在其他实施方案中，用于烷基化反应的溶剂是DMF或二氯乙烷。合成方案7：在方案7中，前体拟肽含有2个或更多个-SH部分，其中的2个特别地进行保护以允许其选择性地脱保护及随后烷基化以形成大环。通过固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的N-α-Fmoc氨基酸如N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基-L-半胱氨酸或N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基-D-半胱氨酸合成前体拟肽。通过已知方法(Seebach等人(1996),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35:2708-2748以及其中的参考文献)产生D-半胱氨酸或L-半胱氨酸的α-甲基化形式，然后通过已知方法(BioorganicChemistry:PeptidesandProteins,OxfordUniversityPress,NewYork:1998,其完整内容通过引用并入本文)将其转化为适当保护的N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基单体。然后通过标准条件(例如，弱酸，如DCM中的1％TFA)选择性地切下拟肽前体的Mmt保护基团。然后前体拟肽在树脂上与有机溶液中的X-L2-Y反应。例如，该反应在受阻碱如二异丙基乙胺的存在下发生。在某些实施方案中，烷基化反应在有机溶液如液NH3中(Mosberg等人(1985),J.Am.Chem.Soc.107:2986-2987；Szewczuk等人(1992),Int.J.PeptideProteinRes.40:233-242)、NH3/MeOH中或NH3/DMF(Or等人(1991),J.Org.Chem.56:3146-3149)中进行。在其他实施方案中，烷基化反应在DMF或二氯乙烷中进行。然后通过标准条件(例如，强酸，如95％TFA)将拟肽大环化合物脱保护并从固相树脂上切下。合成方案8：在方案8中，拟肽前体含有2个或更多个-SH部分，其中的2个进行特别保护以允许其选择性地脱保护和随后烷基化以形成大环。通过固相肽合成法(SPPS)，使用可商购的N-α-Fmoc氨基酸如N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基-L-半胱氨酸、N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基-D-半胱氨酸、N-α-Fmoc-S-S-叔丁基-L-半胱氨酸和N-α-Fmoc-S-S-叔丁基-D-半胱氨酸合成拟肽前体。通过已知方法(Seebach等人(1996),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35:2708-2748以及其中的参考文献)产生D-半胱氨酸或L-半胱氨酸的α-甲基化形式，然后通过已知方法(BioorganicChemistry:PeptidesandProteins,OxfordUniversityPress,NewYork:1998,其完整内容通过引用并入本文)将其转化为适当保护的N-α-Fmoc-S-对甲氧基三苯甲基或N-α-Fmoc-S-S-叔丁基单体。然后通过已知条件(例如，DMF中的20％的2-巯基乙醇，参考文献：Galande等人(2005),J.Comb.Chem.7:174-177)选择性地切下拟肽前体的S-S-叔丁基保护基团。然后前体拟肽在树脂上与有机溶液中的摩尔过量的X-L2-Y反应。例如，反应在受阻碱如二异丙基乙胺的存在下发生。然后通过标准条件(例如，弱酸，如DCM中的1％TFA)选择性地切下拟肽前体的Mmt保护基团。拟肽前体然后通过用有机溶液中的受阻碱处理而在树脂上环化。在某些实施方案中，在诸如NH3/MeOH或NH3/DMF(Or等人(1991),J.Org.Chem.56:3146-3149)的有机溶液中进行烷基化反应。然后通过标准条件(例如，强酸，如95％TFA)将拟肽大环化合物脱保护并从固相树脂上切下。合成方案9：在方案9中，拟肽前体含有2个L-半胱氨酸部分。通过已知的活细胞中的生物表达系统或通过已知的体外无细胞表达方法合成拟肽前体。前体拟肽作为粗制混合物进行反应，或者在与X-L2-Y在有机溶液或水性溶液中反应之前进行纯化。在某些实施方案中，在稀释条件(即，0.15mmol/L)下进行烷基化反应，以利于大环化并避免聚合。在某些实施方案中，在有机溶液如液NH3中(Mosberg等人(1985),J.Am.Chem.Soc.107:2986-2987；Szewczuk等人(1992),Int.J.PeptideProteinRes.40:233-242)、NH3/MeOH中或NH3/DMF中(Or等人(1991),J.Org.Chem.56:3146-3149)进行烷基化反应。在其他实施方案中，在水溶液如pH8的6M盐酸胍中进行烷基化反应(Brunel等人(2005),Chem.Commun.(20):2552-2554)。在其他实施方案中，在DMF或二氯乙烷中进行烷基化反应。在另一实施方案中，在非变性水溶液中进行烷基化，在再另一个实施方案中，在有利于α-螺旋结构形成的条件下进行烷基化。在再另一个实施方案中，在有利于前体拟肽与另一种蛋白质结合的条件下进行烷基化，从而在烷基化过程中诱导结合的α-螺旋构象的形成。本发明设想了适合与巯基反应的X和Y的各种实施方案。通常，X或Y各自独立地选自表3所示的总类。例如，X和Y是诸如-Cl、-Br或-I的卤素。本文所述的任何大环形成连接体可以与所示的任何序列任意组合使用，也可以与本文表明的任何R-取代基任意组合使用。表3：能够与巯基反应的反应性基团和产生的连接的实例X或Y产生的共价连接丙烯酰胺硫醚卤化物(例如，烷基或芳基卤化物)硫醚磺酸酯(sulfonate)硫醚氮丙啶硫醚环氧化物硫醚卤代乙酰胺硫醚马来酰亚胺硫醚磺酸酯硫醚本发明涉及在式IV的拟肽大环化合物的合成中使用天然存在的和非天然存在的氨基酸和氨基酸类似物两者。任何适合用来合成稳定的含双巯基的拟肽大环化合物的合成方法的氨基酸或氨基酸类似物都可以用于本发明。例如，预计半胱氨酸是本发明中有用的氨基酸。但是，除半胱氨酸之外的含有不同氨基酸侧链的含硫氨基酸也是有用的。例如，半胱氨酸在氨基酸的α-碳和氨基酸侧链的末端-SH之间含有一个亚甲基单元。本发明也涉及使用在α-碳和末端-SH之间具有多个亚甲基单元的氨基酸。非限制的例子包括α-甲基-L-高半胱氨酸和α-甲基-D-高半胱氨酸。在某些实施方案中，氨基酸和氨基酸类似物是D-构型。在其他实施方案中，它们是L-构型。在某些实施方案中，拟肽中包含的某些氨基酸和氨基酸类似物是D-构型，而某些氨基酸和氨基酸类似物是L-构型。在某些实施方案中，氨基酸类似物是α,α-二取代的，如α-甲基-L-半胱氨酸和α-甲基-D-半胱氨酸。本发明包括其中大环形成连接体用来连接拟肽前体中的两个或多个-SH部分以形成本文公开的拟肽大环化合物的大环化合物。如上所述，大环形成连接体赋予构象刚性、提高代谢稳定性或提高细胞透性。另外，在某些实施方案中，形成大环的连接稳定拟肽大环化合物的α-螺旋二级结构。大环形成连接体具有式X-L2-Y，其中X和Y都是如上定义的相同或不同的部分。X和Y二者都具有允许一个大环形成连接体-L2-使含有双巯基的拟肽前体双烷基化的化学特性。如上定义，连接体-L2-包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚环芳基或亚杂环芳基或-R4-K-R4-，它们都可以任选地被如上定义的R5基团取代。另外，除了连接含巯基氨基酸的-SH的碳之外，大环形成连接体-L2-中的1-3个碳原子任选地被杂原子如N、S或O替代。大环形成连接体X-L2-Y的L2部分尤其根据用来形成拟肽大环化合物的两个氨基酸类似物的位置之间的距离而在长度上可以变化。另外，随着大环形成连接体的L1或L3部分的长度发生变化，L2的长度也可以变化，以产生具有合适的总长度的连接体以形成稳定的拟肽大环化合物。例如，如果通过向每个L1和L3添加另外的亚甲基单元来改变所使用的氨基酸类似物，那么L2在长度上减少等同于大约两个亚甲基单元的长度，以抵消L1和L3的长度增加。在一些实施方案中，L2是式-(CH2)n-的亚烷基基团，其中，n为大约1至大约15之间的整数。例如，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在其他实施方案中，L2为亚烯基基团。在另外其他的实施方案中，L2为芳基。表4显示X-L2-Y基团的另外的实施方案。预计适合于实施本发明的其他形成拟肽大环化合物的方法包括以下文献中公开的方法：Mustapa,M.FirouzMohd等人,J.Org.Chem(2003),68,第8193-8198页；Yang,Bin等人BioorgMed.Chem.Lett.(2004),14,第1403-1406页；美国专利5,364,851；美国专利5,446,128；美国专利5,824,483；美国专利6,713,280和美国专利7,202,332。在这样的实施方案中，使用在α-位含有另外的取代基R-的氨基酸前体。这样的氨基酸在希望的位置并入大环化合物前体中，其可以处于交联体被取代的位置，或者，备选地，在大环化合物前体序列中的其他位置。然后根据指定的方法实现前体的环化。例如，按所示制备式(II)的拟肽大环化合物：其中每个AA1、AA2、AA3独立地为氨基酸侧链。在其他实施方案中，按所示制备式(II)的拟肽大环化合物：其中每个AA1、AA2、AA3独立地为氨基酸侧链。在一些实施方案中，拟肽大环化合物以多于一种异构体获得，例如这是由于交联体结构中双键的构型(E与Z)造成的。这些异构体可以或不可以通过常规色谱方法分离。在一些实施方案中，一种异构体相对于其他异构体具有改善的生物学性质。在一个实施方案中，拟肽大环化合物的E交联体烯烃异构体相对于其Z对应物具有更好的溶解度、更好的靶标亲和性、更好的体内或体外效力、更高的螺旋度或提高的细胞透性。在一个实施方案中，拟肽大环化合物的Z交联体烯烃异构体相对于其E对应物具有更好的溶解度、更好的靶标亲和性、更好的体内或体外效力、更高的螺旋度或提高的细胞透性。在化学、光学、异构体、对映体或非对映体基础上，本文所述的化合物可以为至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。可通过例如HPLC、MS、LC/MS、熔点或NMR来评估纯度。试验例如，本发明拟肽大环化合物的性质通过使用下面所述的方法进行分析。在一些实施方案中，本发明拟肽大环化合相对于缺乏本文所述取代基的相应多肽具有改善的生物学性质。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物相对于具有BH3结构域的另一种蛋白质选择性地结合MCL-1。在一些实施方案中，该选择性为约2:约1、约3:约1、约4:约1、约5:约1、约6:约1、约7:约1、约8:约1、约9:约1、约10:约1、约20:约1、约30:约1、约40:约1、约50:约1、约60:约1、约70:约1、约80:约1、约90:约1、约100:约1、约200:约1、约300:约1、约400:约1、约500:约1、约600:约1、约700:约1、约800:约1、约900:约1或约1000:约1的比率。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物非选择性地结合具有BH3结构域的其他类型的蛋白质。在一些实施方案中，该非选择性为至少约2种类型的蛋白质、至少约3种类型的蛋白质、至少约4种类型的蛋白质、至少约5种类型的蛋白质、至少约6种类型的蛋白质、至少约7种类型的蛋白质、至少约8种类型的蛋白质、至少约9种类型的蛋白质、至少约10种类型的蛋白质、至少约11种类型的蛋白质、至少约12种类型的蛋白质、至少约13种类型的蛋白质、至少约14种类型的蛋白质、至少约15种类型的蛋白质、至少约16种类型的蛋白质、至少约17种类型的蛋白质、至少约18种类型的蛋白质、至少约19种类型的蛋白质或至少约20种类型的蛋白质。在一些实施方案中，该非选择性为约2种类型的蛋白质至约3种类型的蛋白质、约3种类型的蛋白质至约4种类型的蛋白质、约4种类型的蛋白质至约5种类型的蛋白质、约5种类型的蛋白质至约6种类型的蛋白质、约6种类型的蛋白质至约7种类型的蛋白质、约7种类型的蛋白质至约8种类型的蛋白质、约8种类型的蛋白质至约9种类型的蛋白质、约9种类型的蛋白质至约10种类型的蛋白质、约10种类型的蛋白质至约11种类型的蛋白质、约11种类型的蛋白质至约12种类型的蛋白质、约12种类型的蛋白质至约13种类型的蛋白质、约13种类型的蛋白质至约14种类型的蛋白质、约14种类型的蛋白质至约15种类型的蛋白质、约15种类型的蛋白质至约16种类型的蛋白质、约16种类型的蛋白质至约17种类型的蛋白质、约17种类型的蛋白质至约18种类型的蛋白质、约18种类型的蛋白质至约19种类型的蛋白质或约19种类型的蛋白质至约20种类型的蛋白质。用于测定α-螺旋度的试验在溶液中，具有α-螺旋结构域的多肽的二级结构在随机卷曲结构和α-螺旋结构之间达到动态平衡，这通常被称为“百分螺旋度”。因此，例如，α-螺旋结构域在溶液中主要是随机卷曲，α-螺旋含量通常低于25％。另一方面，具有优化的连接体的拟肽大环化合物具有例如至少为相应的非交联多肽的2倍的α-螺旋度。在一些实施方案中，本发明大环化合物具有高于50％的α-螺旋度。为了测定本发明拟肽大环化合物的螺旋度，将化合物溶解于水溶液(例如，pH7的50mM磷酸钾溶液或蒸馏水，达到25-50μM的浓度)。使用标准测量参数(例如，温度，20℃；波长，190-260nm；步级分辨率(stepresolution)，0.5nm；速度，20nm/sec；累积，10；响应，1秒；带宽，1nm；路径长度，0.1cm)在分光偏振计(例如，JascoJ-710)上获得圆二色性(CD)谱。通过将平均残基椭圆度(例如，[Φ]222obs)除以模型螺旋十肽的报道值(Yang等人(1986),MethodsEnzymol.130:208)来计算各个肽的α-螺旋含量。用于测量解链温度(Tm)的试验含有二级结构如α-螺旋的本发明拟肽大环化合物显示出例如比相应的非交联多肽更高的解链温度。通常，本发明拟肽大环化合物显示出>60℃的Tm，表明在水溶液中高度稳定的结构。为了分析大环形成对解链温度的影响，将拟肽大环化合物或未修饰的肽溶于蒸馏水中(例如，以50μM的终浓度)，并且通过使用标准参数(例如，波长，222nm；步级分辨率，0.5nm；速度，20nm/sec；累积，10；响应，1秒；带宽，1nm；温度上升速度，1℃/分钟；路径长度，0.1cm)在分光偏振计(例如，JascoJ-710)上测量椭圆度在一定温度范围(例如，4-95℃)内的变化来确定Tm。蛋白酶抗性试验肽骨架的酰胺键易受到蛋白酶的水解，从而致使肽化合物在体内易于快速降解。但是，肽螺旋的形成通常包埋酰胺骨架，因此可以保护其免于蛋白水解裂解。本发明拟肽大环化合物可以经历体外胰蛋白酶的蛋白水解，以评价与相应的非交联多肽相比其降解速率的任何变化。例如，拟肽大环化合物和相应的非交联多肽与胰蛋白酶琼脂糖一起温育，并在各个时间点通过离心猝灭反应，随后进行HPLC注入以根据280nm处的紫外吸收对残留的底物进行定量。简单来说，拟肽大环化合物和拟肽前体(5mcg)与胰蛋白酶琼脂糖(Pierce)(S/E～125)温育0、10、20、90和180分钟。通过台式离心机高速离心猝灭反应；通过基于HPLC的在280nm处的峰检测对分离的上清液中残余的底物进行定量。蛋白水解反应显示出一级动力学，且速率常数k由ln[S]相对于时间的曲线确定(k＝-1X斜率)。离体稳定性试验具有优化的连接体的拟肽大环化合物具有例如至少为相应的非交联多肽的2倍的离体半衰期，且具有12小时或更长的离体半衰期。对于离体血清稳定性研究，可以使用多种试验。例如，将拟肽大环化合物和相应的非交联多肽(2mcg)与新鲜的小鼠、大鼠或人血清(2mL)一起在37℃下温育0、1、2、4、8和24小时。为了测定完整化合物的水平，可以使用下面的程序：通过将100μl的血清转移到2ml离心管中，接着加入10μL的50％甲酸和500μL乙腈并在4±2℃下以14,000RPM离心10分钟来提取样品。然后将上清液转移到新的2ml管中，并在N2<10psi、37℃下在Turbovap上蒸发。样品在100μL的50:50乙腈:水中重建，并进行LC-MS/MS分析。体外结合试验为了评估拟肽大环化合物和拟肽前体与受体蛋白质的结合和亲和力，例如使用荧光偏振试验(FPA)。FPA技术使用偏振光和荧光示踪剂测量分子取向和分子迁移率。当用偏振光激发时，由于附接在具有高表观分子量的分子(例如，与大蛋白质结合的FITC标记的肽)上的荧光示踪剂(例如，FITC)与附接在较小分子(例如，在溶液中游离的FITC标记的肽)上的荧光示踪剂相比具有较慢的旋转速度，附接在具有高表观分子量的分子上的荧光示踪剂发射较高水平的偏振荧光。例如，荧光标记的(fluoresceinated)拟肽大环化合物(25nM)与接受体蛋白质(25-1000nM)在结合缓冲液(140mMNaCl、50mMTris-HCL，pH7.4)中在室温下温育30分钟。例如，用发光分光光度计(例如，Perkin-ElmerLS50B)通过荧光偏振测定结合活性。可以使用例如GraphpadPrism软件(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)通过非线性回归分析来确定Kd值。在某些情况下，本发明拟肽大环化合物显示出与相应的非交联多肽类似的或更低的Kd。用于表征肽-蛋白质相互作用的拮抗剂的体外置换试验为了评估拮抗肽与接受体蛋白质之间相互作用的化合物的结合和亲和力，例如，使用利用来源于拟肽前体序列的荧光标记的拟肽大环化合物的荧光偏振试验(FPA)。FPA技术使用偏振光和荧光示踪剂测量分子取向和分子迁移率。当用偏振光激发时，由于附接在具有高表观分子量的分子(例如，与大蛋白质结合的FITC标记的肽)上的荧光示踪剂(例如，FITC)与附接在较小分子(例如，在溶液中游离的FITC标记的肽)上的荧光示踪剂相比具有较低的旋转速度，附接在具有高表观分子量的分子上的荧光示踪剂发射较高水平的偏振荧光。拮抗荧光标记的拟肽大环化合物与接受体蛋白质之间相互作用的化合物将在竞争性结合FPA实验中进行检测。例如，推定的拮抗剂化合物(1nM至1mM)和荧光标记的拟肽大环化合物(25nM)与接受体蛋白质(50nM)一起在结合缓冲液(140mMNaCl、50mMTris-HCL，pH7.4)中在室温下温育30分钟。例如，用发光分光光度计(例如，Perkin-ElmerLS50B)通过荧光偏振测定拮抗剂结合活性。可以使用例如GraphpadPrism软件(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)通过非线性回归分析来确定Kd值。任何类别的分子，如有机小分子、肽、寡核苷酸或蛋白质，可以在该试验中作为推定的拮抗剂进行检测。通过亲和选择-质谱法对蛋白质-配体结合的分析为了评估测试化合物对蛋白质的结合和亲和力，例如采用亲和选择-质谱分析试验。按照以下对全系统对照实验概述的代表性程序，使用1μM拟肽大环化合物加5μM靶蛋白质进行蛋白质-配体结合实验。将40μM拟肽大环化合物储备溶液的1μLDMSO等份溶解在19μLPBS(磷酸盐缓冲盐水：含有150mMNaCl的50mM，pH7.5磷酸盐缓冲液)中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4μL等份得到的上清液中加入4μL10μM靶蛋白质的PBS溶液。每个8.0μL实验样品因此含有在PBS中的浓度为5.0μM的40pmol(1.5μg)蛋白质，加1μM拟肽大环化合物和2.5％DMSO。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育60分钟，然后冷却至4℃，之后进行5.0μL注入液的大小排阻层析-LC-MS分析。将含有靶蛋白、蛋白质-配体复合体和未结合的化合物的样品注入到SEC柱上，通过快速SEC步骤将复合体与未结合的成分在该柱上分离。采用UV检测器监测SEC柱洗脱液，以证实在SEC柱的外水体积中洗脱的早期洗脱的蛋白质级分从保留在柱上的未结合的成分中良好地分离出来。在含有蛋白质和蛋白质-配体复合体的峰从主UV检测器洗脱后，它进入样品环路，在其中从SEC阶段的流上截下，并通过阀门机构直接转移到LC-MS。通过ESI-MS以预期的m/z观察拟肽大环化合物的(M+3H)3+离子，证实检测到蛋白质-配体复合体。用于蛋白质-配体Kd滴定实验的分析为了评估测试化合物对蛋白质的结合和亲和力，进行蛋白质-配体Kd滴定实验。蛋白质-配体Kd滴定实验如下进行：制备连续稀释的滴定剂拟肽大环化合物储备溶液(5,2.5,...,0.098mM)的2μLDMSO等份，然后溶解在38μLPBS中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4.0μL等份得到的上清液中加入4.0μL10μM靶蛋白质的PBS溶液。每个8.0μL实验样品因此含有在PBS中的浓度为5.0μM的40pmol(1.5μg)蛋白质，不同浓度(125,62.5,...,0.24μM)的滴定肽和2.5％DMSO。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育30分钟，然后冷却至4℃，之后进行2.0μL注入液的SEC-LC-MS分析。通过ESI-MS观察(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+或(M+Na)1+离子；对提取的离子色谱图进行定量，然后与方程拟合，以推导出结合亲和力Kd，如以下文献所述：“AGeneralTechniquetoRankProtein-LigandBindingAffinitiesandDetermineAllostericvs.DirectBindingSiteCompetitioninCompoundMixtures.”Annis,D.A.；Nazef,N.；Chuang,C.C.；Scott,M.P.；Nash,H.M.J.Am.Chem.Soc.2004,126,15495-15503，以及“ALIS:AnAffinitySelection-MassSpectrometrySystemfortheDiscoveryandCharacterizationofProtein-LigandInteractions”D.A.Annis,C.-C.Chuang,andN.Nazef.InMassSpectrometryinMedicinalChemistry.WannerK,G:Wiley-VCH编著；2007:121-184.MannholdR,KubinyiH,FolkersG(系列编者):MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry。通过亲和选择-质谱法进行竞争性结合实验的分析为了确定测试化合物竞争性结合蛋白质的能力，例如，进行亲和选择-质谱分析试验。通过将三种化合物中每一种的2μL等份400μM储备液与14μLDMSO混合制备每种成分40μM的配体混合物。然后，将1μL等份的该每种成分40μM的混合物与滴定剂拟肽大环化合物连续稀释储备溶液(10,5,2.5,...,0.078mM)的1μLDMSO等份混合。将这些2μL样品溶解在38μLPBS中。得到的溶液通过反复吸液进行混合并通过在10000g下离心10分钟进行澄清。向4.0μL等份得到的上清液中加入4.0μL10μM靶蛋白质的PBS溶液。每个8.0μL实验样品因此含有在PBS中的浓度为5.0μM的40pmol(1.5μg)蛋白质，加0.5μM配体、2.5％DMSO和不同浓度(125,62.5,...,0.98μM)的滴定剂拟肽大环化合物。针对每个浓度点如此制备的双份样品在室温下温育60分钟，然后冷却至4℃，之后进行2.0μL注入液的SEC-LC-MS分析。这些和其他方法的另外的细节在以下文献中提供：“AGeneralTechniquetoRankProtein-LigandBindingAffinitiesandDetermineAllostericvs.DirectBindingSiteCompetitioninCompoundMixtures.”Annis,D.A.；Nazef,N.；Chuang,C.C.；Scott,M.P.；Nash,H.M.J.Am.Chem.Soc.2004,126,15495-15503；以及“ALIS:AnAffinitySelection-MassSpectrometrySystemfortheDiscoveryandCharacterizationofProtein-LigandInteractions”D.A.Annis,C.-C.Chuang,andN.Nazef.InMassSpectrometryinMedicinalChemistry.WannerK,G:Wiley-VCH编著；2007:121-184.MannholdR,KubinyiH,FolkersG(系列编者):MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry。在完整细胞中的结合分析有可能通过免疫沉淀实验测定肽或拟肽大环化合物与其天然受体在完整细胞中的结合。例如，完整的细胞与荧光标记的(FITC-标记的)化合物在无血清的情况下温育4小时，接着进行血清置换并进一步温育4-18小时。然后使细胞沉淀，并在4℃下在裂解缓冲液(50mMTris[pH7.6]、150mMNaCl、1％的CHAPS和蛋白酶抑制剂混合物)中温育10分钟。以14,000rpm离心提取物15分钟，收集上清液，并与10μl山羊抗-FITC抗体一起温育2小时，在4℃下旋转，接着进一步在4℃下与蛋白A/GSepharose(50μl的50％微珠浆)温育2小时。快速离心之后，将沉淀物在含有渐增的盐浓度(例如，150、300、500mM)的裂解缓冲液中洗涤。随后以150mMNaCl再平衡微珠，之后加入含有SDS的样品缓冲液并煮沸。离心之后，任选地使用4％-12％梯度的Bis-Tris凝胶对上清液进行电泳，接着转移到Immobilon-P膜上。封闭后，任选地将印迹与检测FITC的抗体一起温育，也与一种或多种检测与拟肽大环化合物结合的蛋白质的抗体一起温育。细胞透性分析为了测量拟肽大环化合物和相应的非交联大环化合物的细胞透性，将完整的细胞与荧光化的(fluoresceinated)拟肽大环化合物或相应的非交联大环化合物(10μM)一起在不含血清的培养基中37℃温育4小时，用培养基洗涤2次，并与胰蛋白酶(0.25％)在37℃下温育10分钟。再次洗涤细胞并将其重悬浮于PBS中。例如，通过使用FACSCalibur流式细胞仪或Cellomics’KineticScanHCS读数仪分析细胞荧光。体内稳定性分析为了研究拟肽大环化合物的体内稳定性，例如，向小鼠或大鼠通过静脉内、腹膜内、口服或吸入途径以0.1-50mg/kg的浓度施用化合物，并在注射后0'、5'、15'、30'、1小时、4小时、8小时和24小时抽取血样。然后如上所述通过LC-MS/MS测定25μL新鲜血清中的完整化合物的水平。临床试验为了确定本发明拟肽大环化合物对于人类治疗的适用性，进行了临床试验。例如，可选择出被诊断为患有肌肉萎缩疾病或脂营养不良并且需要治疗的患者并将他们分成治疗组和一个或多个对照组，其中，对治疗组施用本发明拟肽大环化合物，而对照组接受安慰剂或已知的BH3模拟物。这样，可以通过对患者组就诸如生存率和生活质量的因素进行比较来评价本发明拟肽大环化合物的治疗安全性和有效性。在本实例中，相比于用安慰剂治疗的患者对照组，用拟肽大环化合物治疗的患者组可以显示出提高的长期生存率。药物组合物以及给药途径在一些实施方案中，本发明提供包含本发明拟肽大环化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的拟肽大环化合物也包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐、前药或其他衍生物，其在向接受者施用后能够(直接或间接地)提供本发明化合物。尤其有利的药学上可接受的衍生物是当向哺乳动物施用时可以提高本发明化合物的生物利用度(例如，通过提高口服施用的化合物进入血液的吸收)，或相对于母体物质增加活性化合物向生物区室(例如，脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物。一些药学上可接受的衍生物包含提高水溶性或跨过胃肠粘膜的主动转运的化学基团。在一些实施方案中，本发明拟肽大环化合物通过共价或非共价地连接的合适的官能团进行修饰，以提高选择性的生物学性质。这样的修饰包括那些提高进入给定生物区室(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物学渗透性、提高口服利用度、增加溶解度以允许注射施用、改变代谢以及改变排泄率的修饰。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些由药学上可接受的无机和有机的酸和碱衍生的盐。合适的酸式盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐(undecanoate)。由合适的碱衍生的盐包括碱金属盐(例如，钠盐)、碱土金属盐(例如，镁盐)、铵盐和N-(烷基)4+盐。为了由本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体包括固体或液体载体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料发挥作用。在科学文献和专利文献中详细描述了配制和给药技术的细节，参见，例如，最新版本的Remington'sPharmaceuticalSciences,MaackPublishingCo,EastonPA。在粉剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按照适当的比例混合，并压制成需要的形状和大小。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填料，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、水稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，如明胶和胶原蛋白。如果需要的话，加入崩解剂或增溶剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。所述药物制剂优选为单位剂型。在这样的形式中，制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装包含不连续量的制剂，如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适当数目的这些剂型中的任一种。当本发明的组合物包含拟肽大环化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和另外的药剂都应该以通常在单一治疗方案中施用的剂量的大约1-100％的剂量水平，更优选大约5-95％的剂量水平存在。在一些实施方案中，另外的药剂作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开施用。或者，这些药剂是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。在一些实施方案中，所述组合物以单位剂型存在，该单位剂型可递送例如约0.0001mg至约1,000mg的拟肽大环化合物、其盐、其前药、其衍生物或这些的任意组合。因此，在一些实施方案中，该单位剂型可以递送例如约1mg至约900mg、约1mg至约800mg、约1mg至约700mg、约1mg至约600mg、约1mg至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约10mg至约1,000mg、约50mg至约1,000mg、约100mg至约1,000mg、约200mg至约1,000mg、约300mg至约1,000mg、约400mg至约1,000mg、约500mg至约1,000mg、约600mg至约1,000mg、约700mg至约1,000mg、约800mg至约1,000mg、约900mg至约1,000mg、约10mg至约900mg、约100mg至约800mg、约200mg至约700mg或约300mg至约600mg的拟肽大环化合物、其盐、其前药、其衍生物或这些的任意组合。在一些实施方案中，所述组合物以单位剂型存在，该单位剂型可递送例如约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg或约1000mg的拟肽大环化合物、其盐、其前药、其衍生物或这些的任意组合。合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。此外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。在某些实施方案中，本文所描述的组合物以局部而不是全身的方式施用，例如，通过将化合物直接注入器官中。在具体的实施方案中，通过(例如皮下或肌肉内)植入或通过肌肉注射来施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，药物在靶向药物递送系统中递送，例如，在包被有器官特异性抗体的脂质体中。在此类实施方案中，脂质体靶向器官，并被器官选择性地吸收。在再一些其他实施方案中，本文所描述的化合物以快速释放制剂的形式提供，以延长释放制剂的形式提供，或以直接释放制剂的形式提供。在再一些其他实施方案中，局部施用本文所描述的化合物。在另一个实施方案中，本文所描述的组合物被配制成用于口服给药。本文所描述的组合物通过将拟肽大环化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂结合而配制。在各种实施方案中，本文所描述的化合物被配制成口服剂型，其包括，仅举例来说，片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、悬浮剂等。在某些实施方案中，用于口服的药物制品通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的拟肽大环化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工该颗粒混合物，从而得到片剂或锭剂芯。合适的赋形剂为，特别是，填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如：例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施方案中，任选加入崩解剂。崩解剂包括，仅举例来说，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。在一个实施方案中，诸如锭剂芯和片剂的剂型具有一层或多层合适的包衣。在具体的实施方案中，浓缩的糖溶液用于包覆剂型。该糖溶液任选地含有其他组分，仅举例来说，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇，或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。出于辨识目的，还任选地将染料或色素加入包衣中。此外，任选地利用染料或色素来表征活性化合物剂量的不同组合。在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文描述的拟肽大环化合物配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的塑化剂制成的软密封胶囊。在具体的实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填料混合的活性成分。填料包括，仅举例来说，乳糖，粘合剂如淀粉，或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮在合适的液体中的一种或多种活性化合物。合适的液体包括，仅举例来说，一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地加入稳定剂。在其他实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文描述的拟肽大环化合物配制成用于颊部或舌下给药。适合于颊部或舌下给药的制剂包括，仅以举例来说，片剂、锭剂或凝胶。在又一些其他实施方案中，将本文描述的拟肽大环化合物配制成用于肠胃外注射，包括适合于快速浓注或连续输注的制剂。在具体的实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，在安瓿中)或在多剂量容器中提供。注射制剂中任选地加入防腐剂。在又一些其他实施方案中，将药物组合物配制成适用于肠胃外注射的形式，作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。在具体的实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物的悬浮液制备成合适的油性注射悬浮液。在本文描述的药物组合物中所用的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括，仅举例来说，脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三脂，或脂质体。在某些具体的实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度、从而允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在其他实施方案中，活性成分为粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水重建。本文的药物组合物可以例如每天施用一次或两次或三次或四次或五次或六次，或者每周施用一次或两次或三次或四次或五次或六次，并且可以施用例如一天、一周、一个月、3个月、六个月、一年、五年或例如十年。在一些实施方案中，本发明的药物制剂以不超过每天一次的频率、不超过每隔一天一次的频率、不超过每周两次的频率、不超过每周三次的频率、不超过每周四次的频率、不超过每周五次的频率或不超过每隔一周一次的频率施用。在一些实施方案中，本发明的药物制剂施用不超过每周一次。在一些实施方案中，本发明的药物制剂施用不超过每周两次。在一些实施方案中，本发明的药物制剂施用不超过每周三次。在一些实施方案中，本发明的药物制剂施用不超过每周四次。在一些实施方案中，本发明的药物制剂施用不超过每周五次。使用方法如本文所用的，术语“治疗”被定义为向患者应用或施用治疗剂，或者向从患者分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂，所述患者患有疾病、疾病症状或具有患病倾向，其目的是治愈、恢复、减轻、解除、改变、矫正、缓解、改善或影响疾病、疾病症状或患病倾向。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物用于治疗有需要的受试者的疾病或病症。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的药物。在一方面，本发明提供新型拟肽大环化合物，其可在竞争性结合试验中用于鉴别可与拟肽大环化合物所模拟的蛋白质或肽的天然配体相结合的物质。例如，基于BIM的标记的拟肽大环化合物可以与竞争性结合MCL-1的小分子一起在结合试验中使用。竞争结合研究允许在体外快速评价并确定对于BIM/MCL-1相互作用具有特异性的候选药物。可以使用任何本文公开的拟肽大环化合物及其结合配偶体进行这类结合研究。本发明进一步提供了针对所述拟肽大环化合物的抗体的生成。在一些实施方案中，这些抗体特异性地结合拟肽大环化合物和该拟肽大环化合物相关的前体肽，如BIM。例如，这样的抗体破坏天然的蛋白质-蛋白质相互作用，例如BIM与MCL-1之间的相互作用。在另一方面，本发明提供了抑制MCL-1从而刺激细胞或组织死亡的方法。在一些实施方案中，使用本发明的药物组合物治疗患有抑制细胞死亡的病状如B细胞淋巴瘤的受试者。在又一个方面，本发明提供治疗由MCL-1过度表达驱动的疾病的方法。在一些实施方案中，由过度表达驱动的疾病为癌症。该癌症可以是液体癌或实体癌。液体癌的非限制性实例包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓发育不良。实体癌的非限制性实例包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、肝癌、软组织肉瘤、胰腺癌和黑素瘤。在一些实施方案中，该癌症是抗性的、无反应性的或被确定为不可能对BCL-2抑制剂有反应。在一些实施方案中，该BCL-2抑制剂是BH3模拟物。在一些实施方案中，该BCL-2抑制剂是navitoclax(ABT-263)或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)。这些方法包括向温血动物(包括人)施用有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，本文提供的用于治疗MCL-1过度表达癌症的药物组合物以不超过每天一次的频率、不超过每隔一天一次的频率、不超过每周两次的频率、不超过每周一次的频率或不超过每隔一周一次的频率施用。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗神经退行性病症的方法。许多神经退行性病症是神经退行性过程的结果，其包括神经元的结构或功能的逐渐丧失。这些方法包括向温血动物(包括人)施用有效量的至少一种本发明拟肽大环化合物或其药物组合物。可以通过本发明方法治疗的非限制性神经退行性病症包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和亨廷顿病。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗心脏病症的方法。这些方法包括向温血动物(包括人)施用有效量的至少一种本发明拟肽大环化合物或其药物组合物。可以通过本发明方法治疗的心脏病症的非限制性实例包括冠心病(也称为缺血性心脏病或冠状动脉疾病)、心肌病(心肌的疾病)、高血压性心脏病(继发于高血压的心脏疾病)、心力衰竭、肺心病(心脏右侧衰竭)、心脏节律失常(心律异常)、炎性心脏病、心内膜炎(心脏的内层——心内膜——的炎症)、炎性心脏肥大、心肌炎(心肌——心脏的肌肉部分——的炎症)、心脏瓣膜病、脑血管疾病(供给大脑的血管的疾病，如中风)、外周动脉疾病(供给手臂和腿部的血管的疾病)、先天性心脏病和风湿性心脏病。在一些实施方案中，本发明的方法可用于治疗急性心肌梗死或慢性缺血性心脏病。本文还提供了用于促进有需要的受试者的心脏再生的方法。这些方法包括向温血动物(包括人)施用有效量的至少一种本发明拟肽大环化合物或其药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗糖尿病(diabetes或diabetesmellitus)的方法。糖尿病是一组代谢疾病，其中人体由于胰腺不能产生足够的胰岛素，或者由于细胞对产生的胰岛素没有反应，而具有高血糖。该糖尿病可以是1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关的糖尿病或几种形式的单基因糖尿病。糖尿病的治疗可通过胰岛/β细胞移植来进行。另一方面，本发明提供了通过向受试者施用β细胞来治疗受试者的方法，其中该β细胞已经用有效量的本发明拟肽大环化合物或其药物组合物处理。类似地，另一方面，本发明提供了通过向受试者施用胰岛细胞来治疗受试者的方法，其中该胰岛细胞已经用有效量的本发明拟肽大环化合物或其药物组合物处理。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗癌症的方法。这些方法包括向温血动物(包括人)施用有效量的至少一种本发明拟肽大环化合物或其药物组合物。可以通过本发明方法治疗的癌症的非限制性实例包括乳腺癌，例如乳腺导管组织中的导管癌、髓样癌、胶体癌、小管癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤如卵巢腺癌和已经从卵巢迁移到腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如宫颈上皮腺癌，其包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如选自以下的前列腺癌：腺癌或已经迁移到骨的腺癌；胰腺癌，如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、内衬于膀胱的尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其被分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，以及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病——这是一种皮肤病状，有时会发展成鳞状细胞癌；眼视网膜母细胞瘤；皮肤的或眼内(眼)的黑素瘤；原发性肝癌(开始于肝脏的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如乳头状、滤泡状、髓样和退行性；AIDS相关的淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，其包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；1型人嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)和成年T细胞白血病/淋巴瘤；以及人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)，如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和髓母细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性周围神经鞘瘤(MPNST)，其包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合苗勒瘤；口腔和口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，以及性腺间质瘤，其包括莱迪希(Leydig)细胞瘤和塞尔托利(Sertoli)细胞瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；以及结肠癌。在一些实施方案中，本文公开的拟肽大环化合物与其他疗法联合施用以治疗癌症。所述其他疗法的非限制性实例包括手术、放射治疗、化学疗法或免疫疗法。在一些实施方案中，拟肽大环化合物与手术的组合是以佐剂为基础或以新型佐剂(neo-adjuvant)为基础的。化学疗法的非限制性实例包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、Bcr-Abl激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、凋亡蛋白抑制剂的抑制剂(IAP)、抗体药物缀合物、死亡受体途径激活剂、驱动蛋白抑制剂、JAK-2抑制剂、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂、哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、铂类化疗药物、Polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂、嵌入抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、激素疗法、deltoids和维甲酸类、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、植物生物碱、蛋白酶体抑制剂、生物反应调节剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗有丝分裂剂、紫杉烷类和泛素连接酶抑制剂。烷化剂的非限制性实例包括：六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、拉罗莫司汀(laromustine)、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苯达莫司汀、曲奥舒凡和rofosfamide。血管生成抑制剂的非限制性实例包括：内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂。抗代谢物的非限制性实例包括：培美曲塞二钠、5-氮杂胞苷、卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、胞嘧啶阿糖核苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、乙炔基胞苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、羟基脲、美法仑、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟、TS-1、阿糖腺苷和UFT。Bcr-Abl激酶抑制剂的非限制性实例包括：达沙替尼、尼罗替尼和伊马替尼。CDK抑制剂的非限制性实例包括：AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)和ZK-304709。COX-2抑制剂的非限制性实例包括：ABT-963、依托考昔、伐地考昔、BMS347070、塞来昔布、罗美昔布、CT-3、地拉考昔、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、依托考昔、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614和罗非考昔。EGFR抑制剂的非限制性实例包括：ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、西妥昔单抗、HR3、IgA抗体、吉非替尼、厄洛替尼、TP-38、EGFR融合蛋白和拉帕替尼。ErbB2受体抑制剂的非限制性实例包括：CP-724-714、卡奈替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、TAK-165、氯那法尼(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2HER2疫苗、APC-8024HER-2疫苗、抗-HER2/neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、ASHER2三功能双特异性抗体、mABAR-209和mAB2B-1。组蛋白脱乙酰酶抑制剂的非限制性实例包括：缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA和丙戊酸。HSP-90抑制剂的非限制性实例包括：17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、针对HSP-90的人重组抗体、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112或STA-9090VER49009。凋亡蛋白抑制剂的抑制剂的非限制性实例包括：HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161和LBW-242。抗体-药物缀合物的非限制性实例包括：抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-0,1-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19AmSGN-35和SGN-75。死亡受体途径激活剂的非限制性实例包括：TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体的抗体或其他药剂(例如DR4和DR5)，如apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、来沙木单抗(lexatumumab)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。驱动蛋白抑制剂的非限制性实例包括：Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；以及CENPE抑制剂，如GSK923295A。JAK-2抑制剂的非限制性实例包括：来妥替尼(lesaurtinib)、XL019或INCB018424。MEK抑制剂的非限制性实例包括：曲美替尼、ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、CI-1040和PD-98059。mTOR抑制剂的非限制性实例包括：AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-10、PP242、PP30和Torin1。非甾体抗炎药的非限制性实例包括：双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、布洛芬乳膏、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸和奥沙普秦。PDGFR抑制剂的非限制性实例包括：C-451、CP-673和CP-868596。铂类化疗药物的非限制性实例包括：顺铂、奥沙利铂、依他铂、洛铂、奈达铂、卡铂、沙铂和吡铂。Polo-样激酶抑制剂的非限制性实例包括：BI-2536。磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂的非限制性实例包括：渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235和XL765。血小板反应蛋白类似物的非限制性实例包括：ABT-510、ABT-567、ABT-898和TSP-1。VEGFR抑制剂的非限制性实例包括：贝伐珠单抗、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核酶、阿西替尼、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、培加尼布(pegaptamib)、索拉非尼、帕唑帕尼、伐他拉尼、舒尼替尼、VEGFtrap和凡德他尼。抗生素的非限制性实例包括：嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、博来霉素、柔红霉素、多柔比星脂质体、多柔比星、依沙芦星、厄布布丁(epirbucin)、格拉布辛(glarbuicin)、伊达比星、丝裂霉素C、奈柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链佐星、戊柔比星(valrubicin)和净司他丁(zinostatin)。拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例包括：阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、伊立替康、喜树碱、右旋唑嗪、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、表柔比星、依托泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、矢车菊素(orathecin)、吡喃巴布素(pirarbucin)、匹克生琼、芦比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)和托泊替康。抗体的非限制性实例包括：贝伐珠单抗、CD40抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、西妥昔单抗、扎木单抗(zanolimumab)、IGF1R抗体、林妥珠单抗、依屈洛单抗、WXG250、利妥昔单抗、替昔单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体、派姆单抗(pembrolizumab)、依匹木单抗(ipilumimab)、纳武单抗、利妥昔单抗和帕木单抗。激素疗法的非限制性实例包括：阿那曲唑、依西美坦、阿佐昔芬、比卡鲁胺、西曲瑞克、地加瑞克、地洛瑞林、曲洛司坦、地塞米松、氟他胺、雷洛昔芬、法倔唑、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、福美坦、糖皮质激素、度骨化醇、碳酸司维拉姆、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮、尼鲁米特、枸橼酸他莫昔芬、阿巴瑞克、泼尼松、非那雄胺、利洛司坦(rilostane)、布舍瑞林、促黄体生成激素释放激素(LHRH)、组氨瑞林植入物、曲洛司坦、莫达斯坦(modrastane)、福斯林(fosrelin)和戈舍瑞林。deltoids和维甲酸类的非限制性实例包括：西奥骨化醇、六氯枸橼酸(lexacalcitrol)、芬维A胺、异维A酸(aliretinoin)、维甲酸脂质体、贝沙罗汀和LGD-1550。PARP抑制剂的非限制性实例包括：ABT-888、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001和ONO-2231。植物生物碱的非限制性实例包括：长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨。蛋白酶体抑制剂的非限制性实例包括：硼替佐米、卡非佐米、MG132和NPI-0052。生物反应调节剂的非限制性实例包括：云芝多糖K、香菇多糖、西佐呋喃(sizofuran)、毕西巴尼(picibanil)、PF-3512676和乌苯美司。嘧啶类似物的非限制性实例包括：阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、去氧氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、雷替曲塞和三乙酰尿苷曲沙他滨。嘌呤类似物的非限制性实例包括：硫鸟嘌呤和巯嘌呤。抗有丝分裂剂的非限制性实例包括：巴他布林、埃博霉素D、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆、紫杉醇、多西他赛、PNU100940、帕妥匹隆、XRP-9881拉罗他赛、长春氟宁和埃博霉素。泛素连接酶抑制剂的非限制性实例包括紫杉醇和多西他赛。泛素连接酶抑制剂的非限制性实例包括：MDM2抑制剂，如nutlin；和NEDD8抑制剂，如MLN4924。免疫疗法的非限制性实例包括：干扰素或免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、干扰素γ-nl。其他免疫增强剂包括氧化型谷胱甘肽、他索纳明、托西莫单抗、阿仑珠单抗、CTLA4、达卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗、来格司亭、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、依匹木单抗(ipilumimab)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗(mitumomab)、莫拉司亭、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、吉姆单抗奥佐米星、非格司亭、OncoVAC-CL、奥戈伏单抗(oregovomab)、培马单抗(pemtumomab)、sipuleucel-T、沙格司亭(sargaramostim)、西左非兰(sizofilan)、替西白介素、卡介苗(BacillusCalmette-Guerin)、乌苯美司、维鲁利秦(virulizin)、Z-100、四氯十氧化物(TCDO)、阿地白介素、胸腺法新、达克珠单抗(daclizumab)和90Y-替伊莫单抗。虽然本文已显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，这些实施方案只是以举例的方式提供的。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用下列权利要求限定本发明的范围，并且这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物也涵盖在本发明内。实施例实施例1：本发明的拟肽大环化合物如以前所述以及如下所述合成、纯化和分析拟肽大环化合物(Schafmeister等人，J.Am.Chem.Soc.122:5891-5892(2000)；Schafmeister和Verdine，J.Am.Chem.Soc.122:5891(2005)；Walensky等人，Science305:1466-1470(2004)；和美国专利号7,192,713)。通过用相对应的合成氨基酸替代两个或多个天然存在的氨基酸来设计拟肽大环化合物。替代发生在i和i+4以及i和i+7位。使用固相条件、rinkamideAM树脂(Novabiochem)和Fmoc主链保护基团化学方法人工地或在自动化肽合成仪(AppliedBiosystems，433A型)上进行肽合成。对于天然Fmoc保护的氨基酸(Novabiochem)的偶联，使用10当量的氨基酸和1:1:2摩尔比的偶联试剂HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEA。非天然氨基酸(4当量)与1:1:2摩尔比的HATU(AppliedBiosystems)/HOBt/DIEA偶联。合成肽的N末端被乙酰化，而C末端被酰胺化。通过在反相C18柱(Varian)上的高效液相色谱法(HPLC)(VarianProStar)来实现交联化合物的纯化，以产生纯的化合物。通过LC/MS质谱法(与Agilent1100HPLC系统接口连接的MicromassLCT)和氨基酸分析(AppliedBiosystems，型号420A)确认该纯产物的化学组成。实施例2：通过经纯化蛋白酶的代谢通过将每种肽以10μM浓度溶解在200μL100mMNH4OAc(pH7.5)中，来检测线性肽和交联拟肽大环化合物对胰蛋白酶(MPBiomedicals,SolonOH)蛋白水解的稳定性。通过加入3.5μl胰蛋白酶(每500μL反应12.5μg蛋白酶)启动反应，并且在室温(22±2℃)下温育的同时在密封小瓶中连续震摇。酶/底物比为1:102(w/w)。在0、5、30、60和135min的温育时间之后，通过加入等体积的0.2％三氟乙酸终止反应。然后，立即通过LC-MS在正检测模式下分析该溶液。通过未定标的MS响应与酶温育时间的非线性拟合在GraphPadPrism中计算每种肽的反应半衰期。施例3：拟肽大环化合物引起的剂量依赖性细胞杀伤测试了BIM拟肽大环化合物在不同浓度下的细胞杀伤。用剂量渐增的对应于SEQIDNO.763(图1和2)、1143(图1-3)和1621(图3和4)的拟肽大环化合物处理人Raji细胞。从响应相对于剂量的非线性拟合(GraphPadPrism)计算每个剂量的拟肽大环化合物的活细胞百分比。对应于SEQIDNO.763的拟肽大环化合物的效果在图1和2中呈现。对应于SEQIDNO.1143的拟肽大环化合物的效果在图1-3中呈现。对应于SEQIDNO.1621的拟肽大环化合物的效果在图3和4中呈现。实施例4：MCL-1置换研究测试了BIM拟肽大环化合物将MCL-1从BAK荧光共振能量转移(FRET)肽的置换。用DMSO、ABT-263和对应于SEQIDNO.763和1143的拟肽大环化合物处理人Raji细胞。图5示出了这些化合物对归一化的BAK肽FRET信号的作用。实施例5：小鼠中的药代动力学(PK)和生物分布研究。向小鼠施用5mg/kg剂量的对应于SEQIDNO.763的拟肽大环化合物。在给药之前和给药之后的特定时间点直至给药后24小时处死小鼠。在特定的时间点从小鼠采集血液、肝脏和脾脏。通过在采集后最多30分钟在4℃下以2000G离心20分钟，使用K2EDTA管从血液制备血浆。对于每个血浆样品，将等分试样转移到新鲜管中进行PK研究。对于每个肝脏和脾脏样品，使组织均化并制备提取物以用于生物分布研究。图6随时间推移按照每克小鼠体重的拟肽大环化合物的纳克浓度(ng/g)示出了本研究的PK和生物分布结果。实施例6：人体血浆稳定性研究。向人施用对应于SEQIDNO.763或1143的拟肽大环化合物。在给药之前和给药之后的特定时间点直至给药后24小时采集血液。通过在采集后最多30分钟在4℃下以2000G离心20分钟，使用K2EDTA管从血液制备血浆。对于每个血浆样品，将等分试样转移到新鲜管中进行血浆稳定性研究。图7示出了本研究的血浆稳定性结果，其为随时间推移在血浆中残余的拟肽大环化合物的百分比，其中虚线对应于所给予的拟肽大环化合物的初始量。当前第1页1 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