治疗多发性硬化的方法与流程

本申请要求2015年10月6日提交的美国临时专利申请号62/238,103、2015年10月7日提交的美国临时专利申请号62/238,674、2015年12月28日提交的美国临时专利申请号62/271,985、2016年2月16日提交的美国临时专利申请号62/296,049、2016年4月14日提交的美国临时专利申请号62/322,734、2016年5月27日提交的美国临时专利申请号62/342,633、和2016年6月27日提交的美国临时专利申请号62/355,299的权益，上述公开内容通过引用整体结合于此用于全部目的。ascii文本文件中的序列表的提交ascii文本文件中的以下提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(crf)(文件名：146392035245seqlisting.txt，记录日期：2016年10月4日，大小：41kb)。发明领域本发明涉及用于治疗患者中多发性硬化的方法，以及用于这种用途的具有说明书的制品。发明背景多发性硬化(multiplesclerosis，ms)是人中枢神经系统(cns)的炎性脱髓鞘退行性疾病。它是一种世界范围的疾病，在美国影响约300,000名患者；它是一种年轻成人的疾病，70％-80％在20至40岁之间发病(anderson等人annneurology31(3)：333-6(1992)；noonan等人neurology58：136-8(2002))。ms是基于临床病程、磁共振成像(mri)扫描评价以及活检和尸检材料的病理分析的异质性病变(lucchinetti等人annneurol47：707-17(2000))。该疾病自身表现为缺陷的许多可能组合，包括脊髓、脑干、颅神经、小脑、大脑和认知综合征。进行性伤残是大多数ms患者的命运，尤其是在包括25年前景时。一半患者在发病后的15年内行走需要拐杖。ms是年轻和中年成人中神经性伤残的主要原因，直至过去十年，仍未有已知的有效治疗方法。由于非特异性临床表现，所以ms难以诊断，这导致开发了包含数种技术进步在内的高度结构化诊断标准，其由mri扫描、诱发电位和脑脊液(csf)研究组成。所有诊断标准依赖于在不同时间出现的中心白质内的分散性损伤的一般原理，而不是从诸如感染、血管病症或自身免疫性病症等其它病因方面来解释(mcdonald等人annneurol50：121-7(2001))。ms有四种疾病样式：复发缓和型ms(rrms；发病案例的80％-85％)、原发进行性ms(ppms；发病案例的10％-15％)、进行性复发型ms(prms；发病案例的5％)；以及继发进行性ms(spms)(kremenchutzky等人brain122(pt10)：1941-50(1999)；confavreux等人nengljmed343(20)：1430-8(2000))。估计50％的rrms患者将在10年内发展成spms，而高达90％的rrms患者最终将发展成spms(weinshenker等人brain112(pt1)：133-46(1989))。在美国批准了五个种类中的几种减轻疾病的药物用于治疗rrms，而没有药物已被批准用于ppms。rrms治疗包括以下：干扰素类，ifn-β-1a((extavia、和plegridytm)和ifn-β-1b醋酸格拉默(glatirameracetate)即一种多肽；那他珠单抗(natalizumab)阿仑单抗(alemtuzumab)即两种单克隆抗体；富马酸二甲酯和芬戈莫德(fingolimod)即两种小分子，以及米托蒽醌(mitoxantrone)即一种细胞毒剂；特立氟胺(teriflunomide)已经使用了目的为减轻疾病的其它药物并且获得了不同程度的成功，包括甲氨蝶呤、环磷酰胺，硫唑嘌呤和静脉内(iv)免疫球蛋白。目前的疗法缺乏足够的效力以消除早期疾病，或者由于相关副作用而不能用于早期ms(hartung等人(2011)expertrevneurother.11，351-62；freedman等人，mult.scler.relat.disord.3(2)：147-55，2014)。因此，仍需要具有可接受的收益风险比的高效疗法，其可以在病程早期给予以减少累积伤残的长期后果并改善患者的生活质量。本文引用的所有参考文献通过引用整体结合于此。发明概述本文提供一种用于治疗人类患者中多发性硬化的方法，所述方法包括施用有效量的抗-cd20抗体。可以施用本文描述的抗-cd20抗体中的任一种。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一个方面，本文提供一种改善患有多发性硬化的人类患者中功能能力的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中在治疗后所述患者的功能性能力得到改善；其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，在治疗后，患者中的功能能力得到改善。在一些实施方案中，在治疗后，患者具有12周确认的能力丧失改善(confirmeddisabilityimprovement)。在一些实施方案中，在治疗后，患者具有24周确认的能力丧失改善。在一些实施方案中，患者中功能能力的改善持续至少12周。在一些实施方案中，患者中功能能力的改善持续至少24周。在一些实施方案中，通过计时25英尺行走(timed25-footwalk，t-25fw)测试或edss评分来测量功能能力的改善。在一些实施方案中，通过计时25英尺行走(t-25fw)测试和edss评分来测量功能能力的改善。在一些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤。在一些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，患者具有改善的功能能力。在另一个方面，提供一种抑制患有多发性硬化的人类患者中复合能力丧失进展(compositedisabilityprogression)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中该施用导致确认的能力丧失进展事件减少，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，施用导致12周确认的复合能力丧失进展减少。在一些实施方案中，施用导致24周确认的复合能力丧失进展减少。在一些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(expandeddisabilitystatusscale，edss)评分或计时25英尺行走(t25-fw)或9孔钉测试(9-holepegtest，9-hpt)来确定确认的复合能力丧失进展。在一些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(expandeddisabilitystatusscale，edss)评分或计时25英尺行走(timed25-footwalk，t25-fw)和9孔钉测试(9-holepegtest，9-hpt)来确定确认的复合能力丧失进展。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次或者两次、三次和/或四次暴露后，患者中的复合能力丧失进展得到抑制。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，患者中12周确认的能力丧失进展的发病延迟或风险降低。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次或者两次、三次和/或四次暴露后，患者中的24周确认的能力丧失进展的发病得到延迟。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次或者两次、三次和/或四次暴露后，患者中的24周确认的能力丧失进展的风险降低。在一些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(edss)评分来确定确认的能力丧失进展。在另一个方面，本文提供一种抑制患有多发性硬化的人类患者中能力丧失进展的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中该施用导致确认的能力丧失进展事件减少，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，施用导致12周确认的能力丧失进展减少。在一些实施方案中，施用导致24周确认的能力丧失进展减少。在一些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(edss)评分来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，通过edss的增加来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，通过计时25英尺行走(t25-fw)的变化来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，通过mri总t2损伤体积的百分比变化来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，通过mri总脑体积的百分比变化来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，通过简式-36(sf-36)健康要素评分(shortform-36(sf-36)physicalcomponentscore)的变化来确定确认的能力丧失进展。在一些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤。在一些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次或者两次、三次或四次暴露后，患者具有抑制的复合能力丧失进展。在另一个方面，本文提供一种使患有多发性硬化的人类患者中确认的能力丧失进展的发病延迟或确认的能力丧失进展的风险降低的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，施用导致12周确认的能力丧失进展的发病延迟或风险降低。在一些实施方案中，施用导致24周确认的能力丧失进展的发病延迟或风险降低。在一些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤。在一些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，患者中确认的能力丧失进展的发病延迟或确认的能力丧失进展的风险降低。本文提供一种减小患有多发性硬化的人类患者中t2损伤体积的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤。在另一个方面，本文提供一种减缓或阻止患有多发性硬化的人类患者中脑体积减小的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中减缓或阻止了患者中的脑体积减小；并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，减缓或阻止了已经经历脑体积损失的患者中脑体积的进一步减少。本文还提供一种减小患有多发性硬化的人类患者中的脑萎缩的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中减缓或阻止了脑萎缩，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，减缓或阻止了已经经历脑萎缩的患者中的进一步脑萎缩。本文提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致无疾病活动迹象(noevidenceofdiseaseactivity，neda)达至少12周，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，治疗导致无疾病活动迹象(neda)达至少24周。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，neda达至少12周。本文还提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致患者在治疗24、48或96周后达到无损伤状态，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗48周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗24周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗48周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗96周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者不具有钆染色损伤。在某些实施方案中，治疗导致患者不具有t2损伤。本文提供一种治疗患有复发型多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致以下中的一个或多个：a)患者在96周时无复发；b)患者在96周时不具有确认的能力丧失进展事件；c)患者在96周时不具有t1钆增强性损伤；d)患者在96周时不具有新的和/或扩大的t2损伤；其中抗-cd20抗体包含：1)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有氨基酸seqidno：11的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及2)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。本文提供一种治疗患有复发型多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致患者在96周时不具有确认的能力丧失进展事件，其中抗-cd20抗体包含：1)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有氨基酸seqidno：11的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及2)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，治疗导致以下中的一个或多个：a)患者在96周时无复发；b)患者在96周时不具有t1钆增强性损伤；和c)患者在96周时不具有新的和/或扩大的t2损伤。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，患者在96周时不具有确认的能力丧失进展事件。在某些实施方案中，治疗还导致以下中的一个或多个：a)患者在96周时无复发；b)患者在96周时不具有t1钆增强性损伤；和/或c)在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，患者在96周时不具有新的和/或扩大的t2损伤。本文提供一种治疗患有复发型多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致以下中的一个或多个：a)患者无复发；b)患者不具有确认的能力丧失进展事件；c)患者不具有t1钆增强性损伤；d)患者不具有新的和/或扩大的t2损伤；其中抗-cd20抗体包含：1)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有氨基酸seqidno：11的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及2)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3，并且其中治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后存在a)-d)中的任一个或多个。在另一个方面，本文提供一种治疗患有高度活跃的多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的患者是对其它多发性硬化疗法的不充分应答者。在一些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的患者先前未使用多发性硬化的其它疗法进行治疗。在一些实施方案中，多发性硬化症的其它疗法是干扰素或醋酸格拉默(glatirameracetate)。在一些实施方案中，抗-cd20抗体的施用在以下一个或多个方面有效：(1)减少患者脑损伤的数量；(2)降低年复发率；(3)降低能力丧失进展；和(4)改善功能能力。在一些实施方案中，所述方法还包括进行mri扫描，并且在将抗-cd20抗体施用至患者之前确定患者是否患有高度活跃的多发性硬化。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，对于患有高度活跃的多发性硬化的患者：(1)患者脑损伤的数量减少；(2)年复发率降低；(3)能力丧失进展降低；和/或(4)功能能力改善。在另一个方面，本文提供一种治疗患有早期多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，所述方法还包括在将抗-cd20抗体施用至患者之前诊断患有早期多发性硬化的患者。在一些实施方案中，患者已被诊断为患有多发性硬化，但是在施用抗-cd20抗体之前至少两年未接受治疗。在某些实施方案中，早期多发性硬化症是患者中多发性硬化的第一次临床表现。在某些实施方案中，多发性硬化症的第一次临床表现是第一次临床脱髓鞘事件(fcde)(也称为临床孤立综合征(clinicalisolatedsyndrome，cis))，即持续至少24小时并由中枢神经系统的炎症或脱髓鞘引起的神经症状的第一次发病。在某些实施方案中，fdce影响视神经、脑干、皮质下白质或脊髓。在某些实施方案中，早期多发性硬化症是指临床上确定的多发性硬化症(cdms)的诊断，其中患者经历fcde，随后是第二次临床发病。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在另一个方面，本文提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者中的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致患者中无疾病活动迹象(neda)，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，neda被定义为：没有方案定义的复发，没有cdp事件，没有新的或扩大的t2损伤，以及没有gd增强性t1损伤。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后达到neda。在某些实施方案中，抗-cd20抗体向患有复发型多发性硬化的人类患者的治疗或施用导致以下中的一个或多个：a)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，随时间(例如，至少约1年、1.5年或2年的时间段内)的复发率降低约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围）；b)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，确认的能力丧失进展达至少12周的风险降低约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；c)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，确认的能力丧失进展达至少24周的风险降低约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；d)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，t1钆+损伤的总数减少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；e)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，第24周、第48周和/或第96周的t1钆+损伤的平均数减少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；f)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，新的和/或扩大的t2高强度损伤的数量减少约70％、71％、72％73％74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；g)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，第24周、第48周和/或第96周的新的和/或扩大的t2高强度损伤的平均数减少约40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；h)与不接受治疗的患者相比，全脑体积损失的速率降低约10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15，5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；i)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，持续至少12周的确认的能力丧失改善提高约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％或65％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；j)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，新的t1低强度损伤的数量减少约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；和k)与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，达到neda(无疾病活动迹象)的几率增加约55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％，70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或85％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，其中neda被定义为没有方案定义的复发，没有cdp事件，没有新的或扩大的t2损伤，以及没有gd增强性t1损伤。在某些实施方案中，治疗可以另外地或备选地导致，与接受干扰素β-1a(诸如)治疗的患者相比，脑萎缩减少约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后存在a)-k)中的一个或多个。在某些实施方案中，抗-cd20抗体向患有原发进行性多发性硬化的患者的治疗或施用导致以下中的一个或多个：a)与不接受治疗的患者相比，确认的能力丧失进展达至少12周的风险降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；b)与不接受治疗的患者相比，确认的能力丧失进展达至少24周的风险降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；c)与不接受治疗的患者相比，行走时间的进展率(如通过计时25英尺行走所测量的)降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；d)与不接受治疗的患者相比，t2损伤体积减小约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；e)在约第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周、第52周、第56周、第60周、第64周、第68周、第72周、第76周、第80周、第84周、第88周、第92周、第96周、第100周、第104周、第108周、第112周、第116周和第120周中的任一个，从基线的高强度t2损伤体积减小约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.4％、3.5％、4％、4.5％或5％；和f)与不接受治疗的患者相比，全脑体积损失的速率降低约12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)；在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，治疗导致在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后存在a)-f)中的一个或多个。在某些实施方案中，提供一种降低患有原发进行性多发性硬化的患者中确认的能力丧失进展达至少12周的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致患者中确认的能力丧失进展达至少12周的风险降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，提供一种降低患有原发进行性多发性硬化的患者中确认的能力丧失进展达至少24周的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致患者中确认的能力丧失进展达至少24周的风险降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，提供一种降低患有原发进行性多发性硬化的患者中如通过计时25英尺行走所测量的行走时间进展率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致患者中行走时间的进展率降低约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，提供一种减小患有原发进行性多发性硬化的患者中t2损伤体积的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致患者中t2损伤体积减小约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，提供一种减小患有原发进行性多发性硬化的患者中高强度t2损伤体积的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致在约第20周、第24周、第28周、第32周、第36周、第40周、第44周、第48周、第52周、第56周、第60周、第64周、第68周、第72周、第76周、第80周、第84周、第88周、第92周、第96周、第100周、第104周、第108周、第112周、第116周和第120周中的任一个，患者中从基线的高强度t2损伤体积减小约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.4％、3.5％、4％、4.5％或5％中的任一个，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，提供一种降低患有原发进行性多发性硬化的患者中全脑体积损失的速率的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中与不接受治疗的患者相比，施用抗-cd20抗体导致患者中全脑体积损失的速率降低约12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％中的任一个(包括介于这些值之间的任何范围)，并且其中所述抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在某些实施方案中，在抗-cd20抗体的一次、两次、三次和/或四次暴露后，a)确认的能力丧失进展达至少12周的风险、b)确认的能力丧失进展达至少24周的风险、c)如通过计时25英尺行走所测量的行走时间的进展率、d)t2损伤体积、e)高强度t2损伤体积和/或f)全脑体积损失的速率得以降低。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在任一种方法的某些实施方案中，患者在治疗期间保持产生针对抗原的体液应答的能力。在某些实施方案中，抗原是腮腺炎抗原、风疹抗原、水痘抗原、肺炎链球菌(s.pneumonia)抗原、破伤风类毒素抗原、肺炎球菌抗原或流感抗原。在某些实施方案中，患者在用抗-cd20抗体输注之前进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30分钟用甲泼尼龙(methylprednisolone)(或等效物)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30分钟用100mgiv甲泼尼龙(methylprednisolone)(或等效物)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30-60分钟另外地(或备选地)用抗组胺药(例如苯海拉明)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者另外地(或备选地)用解热药(例如，对乙酰氨基酚/扑热息痛)进行前驱用药。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，与初次暴露或后面的暴露一起施用第二药物，其中抗-cd20抗体是第一药物。在一些实施方案中，第二药物选自由以下组成的组：干扰素、醋酸格拉默、细胞毒性剂、化学治疗剂、米托蒽醌、甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、γ球蛋白、campath、抗-cd4、克拉屈滨(cladribine)、皮质类固醇、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil，mmf)、环孢菌素、他汀(statin)类降胆固醇药物、雌二醇、睾酮、激素替代药物、tnf抑制剂、减轻疾病的抗风湿药(dmard)、非甾体抗炎药(nsaid)、左甲状腺素、环孢菌素a、促生长素抑制素(somatastatin)类似物、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、抗代谢物、免疫抑制剂、整联蛋白拮抗剂或抗体、lfa-1抗体、依法珠单抗(efalizumab)、α4整联蛋白抗体、那他珠单抗(natalizumab)、和其它b细胞表面标志抗体。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，多发性硬化是复发型多发性硬化。在一些实施方案中，多发性硬化是复发缓和型多发性硬化(rrms)。在一些实施方案中，复发型多发性硬化是具有重叠复发的继发进行性多发性硬化(rspms)。在一些实施方案中，多发性硬化是进行性多发性硬化。在一些实施方案中，多发性硬化是原发进行性多发性硬化(ppms)。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，基于患有复发型多发性硬化(诸如rrms或rspms)来选择患者用于治疗。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，治疗以患有复发型多发性硬化(诸如rrms或rspms)的患者为基础。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，在治疗前，患者诊断为患有复发型多发性硬化(诸如rrms或rspms)。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，基于患有进行型多发性硬化(诸如ppms)来选择患者用于治疗。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，治疗以患有进行型多发性硬化(诸如ppms)的患者为基础。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，在治疗前，患者诊断为患有进行型多发性硬化(诸如ppms)。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是一次或多次另外的抗-cd20抗体暴露，其中每次暴露为约600mg的抗体，并且将每次暴露作为抗-cd20抗体的一次或两次剂量提供至患者，并且其中每次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，“约20-24周”是指20周至24周之间的时间点。在一些实施方案中，“约20-24周”是指第24周之前或之后1周或7天的变动。在一些实施方案中，“约5-6个月”是指5至6个月之间的时间点。在一些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和b)包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：15或seqidno：26或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供初次抗-cd20抗体暴露，随后是第二次抗-cd20抗体暴露，其中第一次和第二次暴露各自为约600mg的抗体，并且其中第一次暴露和第二次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第三次抗-cd20抗体暴露，其中第三次暴露为约600mg的抗体，并且其中第二次暴露和第三次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次抗-cd20抗体暴露，其中第四次暴露为约600mg的抗体，并且其中第三次暴露和第四次暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一次暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，静脉内施用第一和第二剂量。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自包含浓度为约1.2mg/ml的250ml抗-cd20抗体。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自以30ml/小时的速率进行输注。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量的输注速率可以以30ml/小时的增量增加至180ml/小时的最大速率。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自在大约2.5小时内给予。在一些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露包括约600mg的单一剂量。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，静脉内施用第二次、第三次和/或第四次暴露。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露各自包含浓度为约1.2mg/ml的500ml抗-cd20抗体。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露各自以40ml/小时的速率进行输注。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第二次、第三次和/或第四次暴露的输注速率可以以40ml/小时的增量增加至200ml/小时的最大速率。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自在大约3.5小时内给予。在一些实施方案中，初次暴露以及第二次、第三次和/或第四次另外的暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约两周或约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，静脉内施用第一和第二剂量。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自包含浓度为约1.2mg/ml的250ml抗-cd20抗体。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自以30ml/小时的速率进行输注。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量的输注速率可以以30ml/小时的增量增加至180ml/小时的最大速率。在根据(或如应用于)任一个上述实施方案的某些实施方案中，第一和第二剂量各自在大约2.5小时内给予。在某些实施方案中，患者接受至少2次、3次、4次或多于4次抗-cd20抗体暴露。在一些实施方案中，将抗-cd20抗体施用至患者以提供第四次暴露后的一次或多次另外的抗-cd20抗体暴露，其中一次或多次另外的暴露为约600mg的抗体，并且其中第四次暴露和另外的暴露之间的间隔为约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，“约20-24周”是指20周至24周之间的时间点。在一些实施方案中，“约20-24周”是指第24周之前或之后1周或7天的变动。在一些实施方案中，“约5-6个月”是指5至6个月之间的时间点。在一些实施方案中，第四次暴露后每次另外的暴露之间的间隔为20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，一次或多个暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在一些实施方案中，一次或多个暴露包括抗-cd20抗体的第一剂量和第二剂量，其中每个剂量为约300mg，并且第一剂量和第二剂量隔开约14天(诸如13天或15天)。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：8的氨基酸序列的重链可变区和包含seqidno：2的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：包含seqidno：14或seqidno：26或seqidno：15或seqidno：27的氨基酸序列的重链，和包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链。在一些情况中，抗-cd20抗体是ocrelizumab。在一些实施方案中，抗-cd20抗体是药用组合物。在一些实施方案中，抗-cd20抗体在包含30mg/ml抗体、20mm乙酸钠、106mm海藻糖、0.02％聚山梨醇酯20、ph5.3的制剂中。在一些实施方案中，制剂中的抗体以300mg/小瓶储存于约2-8℃。在一些实施方案中，将抗体在iv袋中稀释于盐水(0.9％氯化钠)中，用于通过输注施用。在一些实施方案中，抗-cd20抗体是其抗原结合片段。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，静脉内施用抗-cd20抗体。在一些实施方案中，对于每次抗体暴露，静脉内施用抗-cd20抗体。在以上和本文所述方法的一些实施方案中，皮下施用所述抗体。在一些实施方案中，对于每次抗体暴露，皮下施用抗-cd20抗体。在一些实施方案中，提供包含抗-cd20抗体的组合物，所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3，其用于根据任一种上述方法治疗患者中的多发性硬化。在一些实施方案中，提供一种抗-cd20抗体，所述抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3，其用于制备用于根据任一种上述方法治疗患者中的多发性硬化的药物。在以上和/或本文所述任一种方法的某些实施方案中，施用抗-cd20抗体后的降低或减少或改善可以与基线水平比较、与未治疗的患者中的水平比较、和/或与患者中的水平(例如诸如接受不同治疗(诸如干扰素β-1a或)的一组患者的均值、平均数或中位数水平)比较。在另一个方面，本文提供一种制品，所述制品包含：(a)包含抗-cd20抗体(例如ocrelizumab)的容器；和(b)具有用于根据以上和本文所述的任一种方法治疗患者中的多发性硬化的说明的包装插页。应该理解，本文所述的各种实施方案中的一个、一些或全部特征可以组合以形成本发明的其它实施方案。附图简述图1a是比较了鼠2h7(seqidno：1)、人源化2h7.v16变体(seqidno：2)和人κ轻链亚组i(seqidno：3)中每一个的轻链可变结构域(vl)的氨基酸序列的序列比对。2h7和hu2h7.v16的vl的cdr如下：cdr1(seqidno：4)、cdr2(seqidno：5)和cdr3(seqidno：6)。图1b是比较了鼠2h7(seqidno：7)、人源化2h7.v16变体(seqidno：8)和重链亚组iii的人共有序列(seqidno：9)中每一个的重链可变结构域(vh)的氨基酸序列的序列比对。2h7和hu2h7.v16的vh的cdr如下：cdr1(seqidno：10)、cdr2(seqidno：11)和cdr3(seqidno：12)。在图1a和图1b中，如所指明的，每条链中的cdr1、cdr2和cdr3都包含在括号中，两侧是框架区fr1-fr4。2h7是指鼠2h7抗体。两行序列之间的星号表示两个序列之间不同的位置。残渣编号根据kabat等人，sequencesofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.(1991)进行，插入显示为a、b、c、d和e。图2显示了成熟2h7.v16轻链的氨基酸序列(seqidno：13)。图3显示了成熟2h7.v16重链的氨基酸序列(seqidno：14)。图4显示了成熟2h7.v31重链的氨基酸序列(seqidno：15)。2h7.v31的轻链与2h7.v16相同。图5显示了成熟2h7.v16和2h7.v511轻链(分别为seqidnos.13和16)的比对，其具有kabat可变结构域残基编号和eu恒定结构域残基编号。图6显示了成熟2h7.v16和2h7.v511重链(分别为seqidnos.14和17)的比对，其具有kabat可变结构域残基编号和eu恒定结构域残基编号。图7显示了与患有复发型多发性硬化的患者中使用干扰素β-1a()相比，ocrelizumab的两个相同的iii期研究(即，研究i和研究ii)的研究设计的概述。图8显示了研究i和研究ii的层级结构统计学分析计划。图9显示了研究i和研究ii中的患者分布。图10a显示了在研究i中，与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周时的年复发率(arr)。图10b显示了在研究ii中，与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周时的年复发率(arr)。图11显示了与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展(cdp)达至少12周的发病时间(来自研究i和研究ii的合并数据)。图12a显示了在研究i中，与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间。图12b显示了在研究ii中，与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间。图13显示了与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展达至少24周的发病时间(来自研究i和研究ii的合并数据)。图14a显示了在研究i中，与用于扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展达至少24周的发病时间。图14b显示了在研究ii中，与用干扰素β-1a治疗的患者相比，用ocrelizumab治疗的患者在96周内确认的能力丧失进展达至少24周的发病时间。图15a显示了与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中具有确认的能力丧失改善(即cdi)达至少12周的患者(具有2.0以上的基线edss评分)的比例(来自研究i和研究ii的合并数据)。图15b显示了与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中具有确认的能力丧失改善(即cdi)达至少24周的患者(具有2.0以上的基线edss评分)的比例(来自研究i和研究ii的合并数据)。图16a显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中具有确认的能力丧失改善(即cdi)达至少12周的患者(具有2.0以上的基线edss评分)的比例。图16b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中具有确认的能力丧失改善(即cdi)达至少12周的患者(具有2.0以上的基线edss评分)的比例。图16c显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，从基线至接受ocrelizumab的第96周患者的多发性硬化症功能综合评分的变化。图16d显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，从基线至接受ocrelizumab的第96周患者的多发性硬化症功能综合评分的变化。图17a显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的t1钆增强性损伤的总数。图17b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的t1钆增强性损伤的总数。图18a显示了在研究i中，与接受ifnβ-1a的患者相比，在第24周、第48周和第96周时在接受ocrelizumab的患者中的t1钆增强性损伤的平均总数。图18b显示了在研究ii中，与接受ifnβ-1a的患者相比，在第24周、第48周和第96周时在接受ocrelizumab的患者中的t1钆增强性损伤的平均总数。图19a显示了在研究i和研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的新的和/或扩大的高强度t2损伤的总数。图19b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的新的和/或扩大的高强度t2损伤的总数。图19c显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的新的和/或扩大的高强度t2损伤的平均数。图19d显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周检测到的新的和/或扩大的高强度t2损伤的平均数。图20a显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中从第24周至第96周的脑体积损失速率。图20b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中从第24周至第96周的脑体积损失速率。图21a显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中从基线至第96周的脑体积损失速率。图21b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中从基线至第96周的脑体积损失速率。图22a显示了在研究i中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周的t1低强度损伤/mri扫描的总数。图22b显示了在研究ii中，与接受干扰素β-1a的患者相比，在接受ocrelizumab的患者中第24周、第48周和第96周的t1低强度损伤/mri扫描的总数。图23a显示了在研究i和研究ii中(合并的)，接受ifnβ-1a的患者的输注相关反应。图23b显示了在研究i和研究ii中(合并的)，接受ocrelizumab的患者的输注相关反应。图24显示了患有原发进行性多发性硬化(ppms)的患者中ocrelizumab的iii期研究的研究设计。图25提供了ppms患者中ocrelizumab的iii期研究的统计层次结构。图26显示了iii期ppms研究的临床截止日期的患者分布。图27显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，在用ocrelizumab治疗的患者中确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间。图28显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，在用ocrelizumab治疗的患者中确认的能力丧失进展达至少24周的发病时间。图29显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中从基线至第120周的行走速度的下降速率(如通过计时25英尺行走所测量的)。图30显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中第120周行走速度相对于基线的下降速率。图31显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中从第24周至第96周的全脑体积的百分比变化。图32显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中t2损伤体积的变化。图33显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中通过暴露和直至临床截止日期的严重程度表示的输注相关反应(irr)。图34a显示了在研究i中，与服用ocrelizumab的neda患者的比率相比，服用ifnβ-1a的无疾病活动迹象(neda)的患者的比例。图34b显示了在研究ii中，与服用ocrelizumab的neda患者的比率相比，服用ifnβ-1a的无疾病活动迹象(neda)的患者的比例。图35a显示了接受ocrelizumab的在基线处具有gd+损伤的患者比上接受安慰剂的在基线处具有gd+损伤的患者中，计时25英尺行走测试中从基线行走时间至第120周的百分比变化的降低。图35b显示了接受ocrelizumab的在基线处不具有gd+损伤的患者比上接受安慰剂的在基线处不具有gd+损伤的患者中，计时25英尺行走测试中从基线行走时间至第120周的百分比变化的降低。图35c显示了接受ocrelizumab的总研究群体中的患者比上接受安慰剂的总研究群体中的患者中，计时25英尺行走测试中从基线行走时间至第120周的百分比变化的降低。图36a显示了与接受安慰剂的在基线处具有t1gd+损伤的患者相比，在基线处具有t1gd+损伤的用ocrelizumab治疗的患者中从第24周至第120周的全脑体积损失的差异。图36b显示了与接受安慰剂的在基线处不具有t1gd+损伤的患者相比，在基线处不具有t1gd+损伤的用ocrelizumab治疗的患者中从第24周至第120周的全脑体积损失的差异。图36c显示了与接受安慰剂的总研究群体中的患者相比，总研究群体中用ocrelizumab治疗的患者中从第24周至第120周的全脑体积损失速率。图37a显示了接受ocrelizumab的患者比上接受安慰剂的患者中，从基线至第120周的t2损伤体积的差异。图37b显示了接受ocrelizumab的在基线处具有t1gd+损伤的患者比上接受安慰剂的在基线处具有t1gd+损伤的患者中，从基线至第120周的t2损伤体积的差异。图37c显示了接受ocrelizumab的在基线处不具有t1gd+损伤的患者比上接受安慰剂的在基线处不具有t1gd+损伤的患者中，从基线至第120周的t2损伤体积的差异。图38显示了如通过简式-36(sf-36)健康要素总结(physicalcomponentsummary，pcs)所测量的，接受ocrelizumab的患者和接受ifnβ-1a的患者之间报告的生活质量变化的改善的差异。图39a显示了在研究i中，接受ocrelizumab的患者比上接受ifnβ-1a的患者中，从基线至第96周的edss评分变化之间的差异。图39b显示了在研究ii中，接受ocrelizumab的患者比上接受ifnβ-1a的患者中，从基线至第96周的edss评分变化之间的差异。图40a显示了与接受安慰剂的总研究群体中的患者相比，接受600mgocrelizumab的总研究群体中的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。图40b显示了与接受安慰剂的在基线处具有t1钆增强型损伤的患者相比，接受600mgocrelizumab的在基线处具有t1钆增强型损伤的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。图40c显示了与接受安慰剂的在基线处不具有t1钆增强型损伤的患者相比，接受600mgocrelizumab的在基线处不具有t1钆增强型损伤的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。图41显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，在用ocrelizumab治疗的患者中确认的复合能力丧失进展达至少12周的发病时间。图42显示了对于iii期ppms研究，与接受安慰剂的患者相比，在用ocrelizumab治疗的患者中确认的复合能力丧失进展达至少24周的发病时间。图43显示了以下亚组中到第96周的方案定义的年复发率：活跃的不充分应答者、活跃的初治治疗患者、高度活跃的不充分应答者和高度活跃的初治治疗患者。图44显示了以下亚组中cdp达至少12周的发病时间：活跃的不充分应答者、活跃的初治治疗患者、高度活跃的不充分应答者和高度活跃的初治治疗患者。图45显示了以下亚组中cdp达至少24周的发病时间：活跃的不充分应答者、活跃的初治治疗患者、高度活跃的不充分应答者和高度活跃的初治治疗患者。图46显示了以下亚组中cdi达至少12周的患者的比例：活跃的不充分应答者、活跃的初治治疗患者、高度活跃的不充分应答者和高度活跃的初治治疗患者。图47显示了以下亚组中如通过脑mri检测的t1钆增强性损伤的总数：活跃的不充分应答者、活跃的初治治疗患者、高度活跃的不充分应答者和高度活跃的初治治疗患者。发明详述i.定义“b细胞”是在骨髓中成熟的淋巴细胞，并且包括幼稚b细胞、记忆b细胞或效应b细胞(浆细胞)。本文中的b细胞可以是正常的或非恶性的b细胞。本文中的“b细胞表面标志”或“b细胞表面抗原”是可以被与其结合的抗体靶向的b细胞表面上表达的抗原。示例性b细胞表面标志包括cd10、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd24、cd37、cd40、cd53、cd72、cd73、cd74、cdw75、cdw76、cd77、cdw78、cd79a、cd79b、cd80、cd81、cd82、cd83、cdw84、cd85和cd86白细胞表面标志(描述参见theleukocyteantigenfactsbook，第2版.1997，ed.barclay等人，academicpress，harcourtbrace&co.，newyork)。其它b细胞表面标志包括rp105、fcrh2、b细胞cr2、ccr6、p2x5、hla-dob、cxcr5、fcer2、br3、btig、nag14、slgc16270、fcrh1、irta2、atwd578、fcrh3、irta1、fcrh6、bcma和239287。相较于哺乳动物的其它非b细胞组织，本文中特别感兴趣的b细胞表面标志优先在b细胞上表达，并且可以在前体b细胞和成熟b细胞两者上表达。本文中优选的b细胞表面标志是cd20。“cd20”抗原或“cd20”是一种约35-kda非糖基化磷蛋白，其存在于来自外周血或淋巴器官的超过90％的b细胞的表面上。cd20存在于正常b细胞以及恶性b细胞二者上，但是在干细胞上不表达。文献中cd20的其它名称包括“b淋巴细胞限制性抗原”和“bp35”。例如，cd20抗原描述于clark等人，proc.natl.acad.sci.(usa)82：1766(1985)中。本文中的“抗体拮抗剂”是在结合b细胞上的b细胞表面标志后破坏或消耗哺乳动物中的b细胞和/或干扰一种或多种b细胞功能(例如通过降低或阻止由b细胞引发的体液应答)的抗体。优选地，抗体拮抗剂能够在用其处理的哺乳动物中消耗b细胞(即降低循环b细胞水平)。这种消耗可以通过各种机制来实现，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)、抑制b细胞增殖、和/或诱导b细胞死亡(例如通过细胞凋亡)。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”和“adcc”是指细胞介导的反应，其中表达fc受体(fcr)的非特异性细胞毒性细胞(例如，天然杀伤(nk)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体，随后引起靶细胞溶解。介导adcc的原代细胞，即nk细胞，仅表达fcγriii，而单核细胞表达fcγri、fcγrii和fcγriii。造血细胞上的fcr表达汇总于ravetch和kinet，annu.rev.immunol.9：457-92(1991)的第464页上的表3中。为了评价目的分子的adcc活性，可以进行体外adcc测定，诸如美国专利号5,500,362或5,821，337中描述的体外adcc测定。用于这种测定的效应细胞包括外周血单核细胞(pbmc)和天然杀伤(nk)细胞。备选地或额外地，可以在体内，例如，在动物模型(诸如在clynes等人，pnas(usa)95：652-656(1998)中公开的)中评价目的分子的adcc活性。“人效应细胞”是表达一种或多种fcr并且行使效应子功能的白细胞。在一些实施方案中，该细胞至少表达fcγriii并且执行adcc效应子功能。介导adcc的人白细胞的实例包括外周血单核细胞(pbmc)、天然杀伤(nk)细胞、单核细胞、细胞毒性t细胞和嗜中性粒细胞；优选pbmc和nk细胞。术语“fc受体”和“fcr”用于描述与抗体fc区结合的受体。在一些实施方案中，fcr是天然序列人fcr。此外，优选的fcr是与igg抗体结合的fcr(γ受体)，并且包括fcγri、fcγrii和fcγriii亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。fcγrii受体包括fcγriia(“激活受体”)和fcγriib(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，所述氨基酸序列的区别主要在于其胞质结构域。激活受体fcγriia在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)。抑制受体fcγriib在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)。(参见annu.rev.immunol.15：203-234(1997))。fcr综述于ravetch和kinet，annu.rev.immunol9：457-92(1991)；capel等人，immunomethods4：25-34(1994)；和dehaas等人，j.lab.clin.med.126：330-41(1995)中。本文中的术语“fcr”涵盖其它fcr，包括未来将会鉴定的fcr。该术语还包括新生儿受体，fcrn，其负责将母体igg转移至胎儿(guyer等人，j.immunol，117：587(1976)和kim等人，j.immunol.24：249(1994))。“补体依赖性细胞毒性”或“cdc”是指在补体的存在下分子溶解靶标的能力。补体激活途径起始于补体系统的第一组分(c1q)与复合于相关抗原的分子(例如抗体)的结合。为了评价补体激活，可以进行cdc测定，例如如gazzano-santoro等人，j.immunol.methods202：163(1996)中所描述的。“生长抑制性”抗体是阻止或降低表达抗体所结合的抗原的细胞增殖的那些抗体。例如，抗体可以在体外和/或在体内阻止或降低b细胞增殖。“诱导凋亡”的抗体是如通过标准凋亡测定(诸如，结合膜联蛋白v、dna片段化、细胞收缩、内质网膨胀、细胞破碎和/或形成膜囊泡(称作凋亡小体))所确定的，诱导例如b细胞的程序性细胞死亡的那些抗体。本文中的术语“抗体”以最广意义使用，并且特别涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们展现所需生物活性即可。“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。抗体片段的实例包括fab、fab’、f(ab’)2和fv片段；双抗体(diabody)；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。为了本文的目的，“完整抗体”是包含重链和轻链可变结构域以及fc区的抗体。“天然抗体”通常是约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(l)链和两条相同的重(h)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而二硫键的数量在不同免疫球蛋白同种型的重链之间有所不同。每条重链和轻链还具有规律地间隔的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变结构域(vh)，之后是若干个恒定结构域。每条轻链在一端具有可变结构域(vl)并且在其另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信，特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。术语“可变”是指这样的事实，即在抗体之间可变结构域的某些部分在序列上差异很大并且被用于各特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，可变性在抗体的可变结构域上并不是均匀分布的。其集中于在轻链和重链可变结构域中的三个被称为高变区的区段。可变结构域的更高度保守的部分被称为框架区(fr)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个fr，其大多采取β折叠构型，通过三个高变区连接，所述三个高变区形成环连接，并且在一些情况下形成β折叠结构的部分。每条链中的高变区通过fr非常接近地保持在一起，并与另一条链的高变区一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但是展现出多种效应子功能，诸如在抗体依赖性细胞毒性(adcc)中抗体的参与。用木瓜蛋白酶消化抗体产生称作“fab”片段的两个相同的抗原结合片段(各自具有单个抗原结合位点)和一个残余“fc”片段，其名称反映了它易于结晶的能力。木瓜蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原的f(ab’)2片段。“fv”是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。该区由一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域以紧密的、非共价缔合的二聚体组成。在这种构型中，每个可变结构域的三个高变区相互作用从而限定在vh-vl二聚体的表面上的抗原结合位点。总而言之，六个高变区将抗原结合特异性赋予抗体。然而，即使单个可变结构域(或只包含对抗原具有特异性的三个高变区的fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，虽然亲和性低于完整结合位点。fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(ch1)。fab’片段与fab片段的不同之处在于在重链ch1结构域的羧基末端添加了几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。fab’-sh是本文对fab’的命名，其中恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基带有至少一个游离硫醇基团。f(ab’)2抗体片段最初是作为在它们之间具有铰链半胱氨酸的fab’片段对而产生的。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以基于其恒定结构域的氨基酸序列而分配为两种截然不同类型(称作κ和λ)之一。根据其重链的恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体分配为不同的类别。存在完整抗体的五种主要类别：iga、igd、ige、igg和igm，并且这些类别中的几种可以进一步划分成亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga和iga2。对应不同类别的抗体的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是公知的。“单链fv”或“scfv”抗体片段包含抗体的vh和vl结构域，其中这些结构域存在于一条多肽链上。在一些实施方案中，fv多肽还包含vh和vl结构域之间的多肽接头，其使得sfv能够形成抗原结合所需的结构。关于scfv的综述，plückthun，在thepharmacologyofmonoclonalantibodies，卷113，rosenburg和moore编著，springer-verlag，newyork，pp.269-315(1994)。术语“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的小型抗体片段，该片段在同一条多肽链(vh-vl)中包含与轻链可变结构域(vl)相连的重链可变结构域(vh)。通过使用过短的接头使得同一条链上的两个结构域之间不能配对，迫使这些结构域与另一条链的互补结构域配对，并且产生两个抗原结合位点。双抗体更完整地描述于例如ep404，097；wo93/11161；和hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa，90：6444-6448(1993)中。如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体的群体中获得的抗体，即，构成该群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了产生单克隆抗体期间可以出现的可能变体以外，这种变体通常以微量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们不被其它免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示如从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不解释为需要通过任何特殊方法产生该抗体。例如，根据本发明待使用的单克隆抗体可以通过kohler等人，nature，256：495(1975)首先描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组dna方法(参见例如美国专利号4,816,567)制备。“单克隆抗体”也可以使用例如clackson等人，nature，352：624-628(1991)和marks等人，j.mol.biol.，222：581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。本文中的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与来源于另一种物种或属于另一种抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及这些抗体的片段，只要它们呈现所需生物活性即可(美国专利号4,816,567；morrison等人，proc.natl.acad.sci.usa，81：6851-6855(1984))。本文中的目的嵌合抗体包括“灵长源化的(primatized)”抗体，其包含来源于非人灵长类(例如，旧大陆猴(oldworldmonkey)，诸如狒狒、恒河猴(rhesus)或食蟹猴(cynomolgusmonkey))的可变结构域抗原结合序列以及人类恒定区序列(美国专利号5,693,780)。“人源化”形式的非人(例如鼠)抗体是含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。对于最大的部分，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受体抗体)，其中来自接受体高变区的残基被来自非人物种(诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长动物)的具有需要的特异性、亲和力和能力的高变区(供体抗体)的残基替代。在一些情形中，人免疫球蛋白的框架区(fr)残基被相应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包含在接受体抗体中或在供体抗体中不存在的残基。进行这些修饰以进一步优化抗体性能。通常，人源化抗体将包含基本上全部的至少1个、并且典型2个可变结构域，其中全部或基本上全部的高变环与非人免疫球蛋白的那些对应，并且全部或基本上全部的fr与人免疫球蛋白序列的那些对应，除了如上所述的fr替代以外。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分，典型地包含人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。关于进一步的细节，参见jones等人，nature321：522-525(1986)；riechmann等人，nature332：323-329(1988)；和presta，curr.op.struct.biol.2：593-596(1992)。当在本文中使用时，术语“高变区”是指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“cdr”的氨基酸残基(例如，轻链可变结构域中的残基24-34(l1)、50-56(l2)和89-97(l3)以及重链可变结构域中的残基31-35(h1)、50-65(h2)和95-102(h3)；kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.(1991))，和/或来自“高变环”的那些残基(例如，轻链可变结构域中的残基26-32(l1)、50-52(l2)和91-96(l3)以及重链可变结构域中的残基26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)；chothia和leskj.mol.biol.196：901-917(1987))。“框架”或“fr”残基是不同于如本文所限定的高变区残基的那些可变结构域残基。“裸抗体”是不与异源分子(诸如细胞毒性部分或放射性标记物)缀合的抗体(如本文所定义的)。纯粹为了本文的目的并且除非另有说明，“人源化2h7”是指与人cd20结合的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体在体内有效消耗灵长类动物b细胞，所述抗体在其重链可变区(vh)中至少包含来自抗-人cd20抗体的cdrh3序列seqidno：12(图1b)和基本上人重链亚组iii(vhiii)的人共有构架(fr)残基。在一些实施方案中，该抗体还包含重链cdrh1序列seqidno：10和cdrh2序列seqidno：11，并且在一些实施方案中，还包含轻链cdrl1序列seqidno：4、cdrl2序列seqidno：5、cdrl3序列seqidno：6和基本上人轻链κ亚组i(vκi)的人共有构架(fr)残基，其中vh区可以连接至人igg链恒定区，其中所述区可以是例如igg1或igg3。在一些实施方案中，这种抗体包含seqidno：8的vh序列(v16，如图1b所示)，任选地还包含seqidno：2的vi序列(v16，如图1a所示)，其可以在h链中具有氨基酸置换d56a和n100a以及在l链中具有s92a(v96)。在一些实施方案中，抗体是分别包含seqidnos：13和14(如图2和3所示)的轻链和重链氨基酸序列的完整抗体。在一些实施方案中，抗体是分别包含seqidnos：13和15(如图2和4所示)的轻链和重链氨基酸序列的2h7.v31。本文中的抗体还可以在fc区中包含至少一个改善adcc和/或cdc活性的氨基酸置换，诸如其中氨基酸置换是s298a/e333a/k334a的抗体，并且在一些实施方案中是具有seqidno：15的重链氨基酸序列(如图4所示)的2h7.v31。任何这些抗体还可以在fc区中包含至少一个降低cdc活性的氨基酸置换，例如至少包含k322a置换。参见美国专利号6,528,624b1(idusogie等人)。本文中的术语“ocrelizumab”(cas登记号637334-45-3)是指针对cd20抗原的基因工程改造的人源化单克隆抗体，并且其包含(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链，和(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的重链，包括保留结合cd20能力的其片段。ocrelizumab可从genentech获得。“分离的”抗体是已经经过鉴定并从它的天然环境的组分分离和/或回收的抗体。它的天然环境的污染物组分是将干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，且可以包括酶、激素和其它蛋白性的或非蛋白性的溶质。在一些实施方案中，抗体将被纯化(1)至大于95重量％的抗体，如通过lowry方法所确定的，并且在一些实施方案中超过99重量％，(2)纯化至足以获得n-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，如通过使用旋杯式序列分析仪，或(3)纯化至同质性，通过在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或在一些实施方案中使用银染料的sds-page。分离的抗体包括在重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将是不存在的。然而，通常将通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。本文中的“受试者”或“患者”是人受试者或患者。通常，受试者或患者符合接受多发性硬化治疗的条件。为了本文的目的，这种符合条件的受试者或患者是这样的受试者或患者：其正在经历、已经经历、或可能经历多发性硬化的一种或多种征候、症状或其它指标；已经诊断有多发性硬化，无论是例如最近诊断的(具有“新发病”的ms)、先前诊断具有新复发或恶化的、先前诊断并处于缓和的等；和/或有风险发展多发性硬化。患有或有风险患有多发性硬化的受试者或患者可以任选地被鉴定为这样的受试者或患者，其已经针对血清、脑脊液(csf)和/或ms损伤中cd20阳性b细胞的升高的水平进行了筛选和/或使用检测自身抗体的测定进行筛选，定性且优选定量地进行评价。与多发性硬化有关的示例性的这种自身抗体包括抗髓鞘碱性蛋白(mbp)、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)、抗神经节苷脂和/或抗神经丝抗体。可以在受试者的血清、脑脊液(csf)和/或ms损伤中检测这种自身抗体。本文中“升高的”自身抗体或b细胞水平意指所述自身抗体或b细胞的水平显著超过未患有ms的个体中的水平。如本文中使用的，“治疗”是获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方案。对于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病产生的一种或多种症状、减轻疾病程度、稳定疾病(例如阻止或延迟疾病的恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善疾病状态、减少一种或多种治疗疾病所需的其它药物的剂量、和/或增加生活质量。如本文所使用的，“延迟”或“减缓”多发性硬化的进展意指阻止、延缓、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或推迟疾病的发展。这种延迟可以具有不同长度的时间，这取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。如本文所使用的，“开始治疗时”是指在第一次暴露于多发性硬化药物(诸如抗-cd20抗体)之时或之前的时期。在一些实施方案中，“开始治疗时”是在多发性硬化药物(诸如抗-cd20抗体)之前约1年、9个月、6个月、3个月、2个月或1个月中的任一时期。在一些实施方案中，“开始治疗时”是在第一次暴露于多发性硬化药物(诸如抗-cd20抗体)之前立即发生或与之同时发生。如本文所使用的，“基于”包括(1)评价、确定或测定如本文描述的患者特征(并且优选地选择适于接受治疗的患者)；和(2)施用本文描述的治疗。ms的“症状”是受试者所经历的且指示ms的结构、功能或感觉方面的任何病态现象或与正常的偏差。“多发性硬化”是指以髓鞘的进行性破坏为特征的中枢神经系统的慢性且通常为致残性的疾病。国际上公认有四种形式的ms，即原发进行性多发性硬化(primaryprogressivemultiplesclerosis，ppms)、复发缓和型多发性硬化(relapsing-remittingmultiplesclerosis，rrms)、继发进行性多发性硬化(secondaryprogressivemultiplesclerosis，spms)和进行性复发型多发性硬化(progressiverelapsingmultiplesclerosis，prms)。如本文所使用的“进行性多发性硬化”是指原发进行性多发性硬化(ppms)、继发进行性多发性硬化(spms)和进行性复发型多发性硬化(prms)。在一些实施方案中，进行性多发性硬化的特征在于持续≥6个月的神经功能的有记录的、不可逆的丧失，其中该丧失不能归因于临床复发。“原发进行性多发性硬化”或“ppms”的特征在于，疾病从发病开始渐进性的发展，而几乎没有重叠的复发和缓和。可能存在疾病活动的平稳时期，并且可能存在好的和坏的数天或数周。ppms与rrms和spms的区别在于其发病典型地在三十多岁后期或四十多岁早期，男性与女性对于罹患此病具有相同可能性，并且最初的疾病活动常常在脊髓中而不是在脑中。还可以在脑中观察到(或发现)ppms疾病活动。ppms是mri扫描上显示炎性(钆增强性)损伤的可能性最小的ms亚型。原发进行性形式的疾病影响所有多发性硬化患者的10-15％。可以根据polman等人，annneurol69：292-392(2010)中的标准来定义ppms。本文中所治疗的ppms受试者通常是可能或确定诊断为患有ppms的受试者。“复发缓和型多发性硬化”或“rrms”的特征在于复发(也称为恶化)，在此期间可能出现新症状且老症状重新出现或恶化。复发之后是缓和期，在此期间患者完全或部分地从复发期间所造成的缺陷中恢复。复发可以持续数天、数周或数月，并且恢复可以是缓慢和逐步的，或者几乎是瞬间的。绝大部分表现出ms的患者首先诊断为rrms。这通常是在他们二十多岁或三十多岁的时候，但是已知早得多或晚得多的诊断。表现出此ms亚型的女性患者是男性患者的两倍。在复发期间，髓鞘(即中枢神经系统(cns)白质区中神经纤维(神经元)周围的保护性隔离鞘)可能被身体自身免疫系统的炎性反应损伤。这引起各种各样的神经症状，该神经症状根据损伤的cns区域而变化甚大。在复发后，炎性反应立即逐渐消失，并且cns中一种特殊类型的神经胶质细胞(称为少突胶质细胞)发起髓鞘再生-通过其可以修复轴突周围髓鞘的过程。可能是这种髓鞘再生造成了病情缓和。大约50％的rrms患者在发病10年内转变成spms。30年后，该数字上升至90％。在任一时间，复发缓和型疾病占所有ms患者的55％。“继发进行性多发性硬化”或“spms”的特征在于临床神经损伤的稳步发展，具有或不具有重叠的复发及小的缓和和平稳状态。发展为spms的患者先前将经历过rrms时期，该时期可能已经持续从2年至40年或更长时间的任何时长。存在的任何重叠的复发和缓和都倾向于随时间逐渐变少。从疾病的继发进行阶段开始，能力丧失开始发展得比其在rrms期间快得多，尽管在一些个体中发展仍然可以是相当缓慢的。10年后，50％的rrms患者将发展成spms。到25至30年，该数字将上升至90％。与rrms相比，spms倾向于与较低水平的炎性损伤形成相关，但是总体病情负担持续进展。在任一时间，spms都占所有多发性硬化患者的30％左右。“进行性复发型多发性硬化”或“prms”的特征在于临床神经损伤的稳定发展，其具有重叠的复发和缓和。复发后会立即有显著的恢复，但是在复发之间症状逐渐恶化。prms占所有多发性硬化患者的5％左右。一些神经学家认为prms是ppms的一种变体。表述“有效量”是指有效改善或治疗多发性硬化的抗体(或其它药物)的量。这种有效量通常将导致ms的征候、症状或其它指标的改善，诸如降低复发率、防止能力丧失、减少脑mri损伤的数量和/或体积、改善计时25英尺行走、减缓或延迟疾病的进展(诸如延长疾病进展的时间(例如使用扩展的能力丧失状态量表(edss))等。“抗体暴露”是指接触或暴露于在约1-20天的一段时间内施用的一个或多个剂量的本文抗体。所述剂量可以一次性给予，或者在该暴露时间段内以固定的或无规律的间隔给予。如本文所详细描述的，初次和稍后(例如第二次或第三次)的抗体暴露彼此在时间上隔开。如本文所使用的，抗体暴露之间的“间隔”是指较早抗体暴露于较晚抗体暴露之间的时间段。本发明的抗体暴露可以包括一个或两个剂量。在抗体暴露含有一个剂量的情况中，两次抗体暴露之间的间隔是指一次抗体暴露的剂量(例如第1天)和下一次抗体暴露的剂量之间经过的时间量。如果一次抗体暴露包括两个剂量并且下一次抗体暴露包括一个剂量，则两次抗体暴露之间的间隔是指第一次抗体暴露的两个剂量中的第一个(例如第1天)和下一次抗体暴露的剂量之间经过的时间量。在两次抗体暴露中每一次都含有两个剂量的情况中，抗体暴露之间的间隔是指第一次抗体暴露的两个剂量中的第一个(例如第1天)和第二次抗体暴露的两个剂量中的第一剂量之间经过的时间量。例如，如果本发明的方法包括具有两个剂量的第一次抗体暴露和具有两个剂量的第二次抗体暴露，并且直到第一次抗体暴露后约24周或6个月才提供第二次抗体暴露，则第一次抗体暴露的第一剂量和第二次抗体暴露的第一剂量之间的间隔是约24周或6个月。在某些实施方案中，直到第一次抗体暴露后约20-24周或约5-6个月才提供第二次抗体暴露。在一些实施方案中，第一次抗体暴露的第一剂量和第二次抗体暴露的第一剂量之间的间隔是约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，“约20-24周”是指20周至24周之间的时间点。在一些实施方案中，“约20-24周”是指第24周之前或之后1周或7天的变动。在一些实施方案中，“约5-6个月”是指5至6个月之间的时间点。术语“免疫抑制剂”在本文中用于辅助疗法时是指用于抑制或掩蔽本文所治疗的哺乳动物的免疫系统的物质。这将包括抑制细胞因子生成、下调或抑制自体抗原表达、或掩蔽mhc抗原的物质。这种药剂的实例包括2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见美国专利号4,665,077)；非甾体抗炎药(nsaid)；更昔洛韦(ganciclovir)、他克莫司(tacrolimus)、糖皮质激素(诸如皮质醇或醛固酮)、抗炎药(诸如环加氧酶抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂或白三烯受体拮抗剂)；嘌呤拮抗剂，诸如硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙酯(mmf)；烷化剂，诸如环磷酸胺；溴隐亭(bromocryptine)；达那唑(danazol)；氨苯砜(dapsone)；戊二醛(如美国专利号4,120,649中所描述的，其掩蔽mhc抗原)；针对mhc抗原和mhc片段的抗独特型抗体；环孢菌素a；类固醇，诸如皮质类固醇或糖皮质类固醇或糖皮质激素类似物，例如泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙和地塞米松(dexamethasone)；二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤(口服或皮下)；羟氯喹；柳氮磺吡啶；来氟米特(leflunomide)；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，包括抗干扰素-α、-β或-γ抗体、抗肿瘤坏死因子-α抗体(英夫利昔单抗(infliximab)或阿达木单抗(adalimumab))、抗tnf-α免疫粘附素(依那西普(etanercept))、抗肿瘤坏死因子-β抗体、抗白细胞介素-2抗体和抗il-2受体抗体；抗lfa-1抗体，包括抗cd11a和抗cd18抗体；抗l3t4抗体；异源性抗淋巴细胞球蛋白；泛t(pan-t)抗体，优选抗cd3或抗cd4/cd4a抗体；含有lfa-3结合结构域的可溶性肽(90年7月26日公布的wo90/08187)；链激酶；tgf-β；链道酶(streptodornase)；来自宿主的rna或dna；fk506；rs-61443；脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)；雷帕霉素(rapamycin)；t细胞受体(cohen等人，美国专利号5,114,721)；t细胞受体片段(offner等人，science，251：430-432(1991)；wo90/11294；janeway，nature，341：482(1989)；和wo91/01133)；以及t细胞受体抗体(ep340,109)，诸如t10b9。如本文所使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语旨在包括放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32和lu的放射性同位素)、化疗剂、和毒素(诸如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物源的酶促活性毒素或其片段)。“化疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括：烷化剂类，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸酯类，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物kw-2189和cb1-tm1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1i和加利车霉素ωi1(参见例如agnew，chemintl.ed.engl.，33：183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicina；双膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素c(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素d(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗琳代-多柔比星、氰基吗琳代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)(睹如丝裂霉素c)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非美素(potfimromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蝶酰三谷氨酸蝶呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酪(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基酮戊酸(aminolevulinicacid)；安吖啶(amsacrine)；胺苯吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfornithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱(maytansinoid)，诸如美登素和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(jhsnaturalproducts，eugene，or)；雷佐生(razoxane)；根霉菌素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecenes)(尤其是t-2毒素、verracurina、杆孢菌素(roridin)a和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(bristol-myerssquibboncology，princeton，n.j.)、abraxanetm紫杉醇的不含克列莫佛(cremophor)的、白蛋白工程改造的纳米颗粒制剂(americanpharmaceuticalpartners，schaumberg，illinois)和多西他赛(doxetaxel)(-poulencrorer，antony，france)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；异磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类视黄醇，诸如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；和上述任何物质的药用盐、酸或衍生物。该定义还包括：对于调节或抑制激素对肿瘤的作用起作用的抗激素剂，诸如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、ly117018、奥那司酮(onapristone)和fareston托瑞米芬(toremifene)；抑制调节肾上腺中雌激素生成的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；以及抗雄激素类，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途经中的基因表达的那些反义寡核苷酸，所述基因诸如例如pkc-α、ralf和h-ras；疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；ril-2；拓扑异构酶1抑制剂；rmrh；和上述任何物质的药用盐、酸或衍生物。术语“细胞因子”是由一个细胞群释放的、作为细胞间介质作用于另一细胞的蛋白质的通称。这种细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子；白细胞介素(il)，诸如il-1、il-1α、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-11、il-12、il-15；肿瘤坏死因子，诸如tnf-α或tnf-β；及其它多肽因子，包括lif和kit配体(kl)。如本文所使用的，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列细胞因子的生物活性等效物，包括合成产生的小分子实体及其药用衍生物和盐。术语“激素”是指多肽激素，其通常由具有导管的腺器官分泌。激素包括例如生长激素，诸如人生长激素、n-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松驰素(relaxin)；松驰素原(prorelaxin)；糖蛋白激素，诸如促卵泡激素(fsh)、促甲状腺激素(tsh)和促黄体生成素(lh)；催乳素、胎盘催乳激素、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素；激活素(activin)；缪勒抑制物质(mullerian-inhibitingsubstance)；和血小板生成素。如本文所使用的，术语激素包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列激素的生物活性等效物，包括合成产生的小分子实体及其药用衍生物和盐。术语“生长因子”是指促进生长的蛋白质，并且包括例如肝生长因子；成纤维细胞生长因子；血管内皮生长因子；神经生长因子，诸如ngf-β；血小板衍生生长因子；转化生长因子(tgf)，诸如tgf-α和tgf-β；胰岛素样生长因子-i和-ii；促红细胞生成素(epo)；骨诱导因子；干扰素，诸如干扰素-α、-β和-γ；以及集落刺激因子(csf)，诸如巨噬细胞-csf(m-csf)；粒细胞-巨噬细胞-csf(gm-csf)；和粒细胞-csf(g-csf)。如本文所使用的，术语生长因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列生长因子的生物活性等效物，包括合成产生的小分子实体及其药用衍生物和盐。术语“整联蛋白”是指允许细胞结合和应答于胞外基质并且涉及多种细胞功能(诸如伤口愈合、细胞分化、肿瘤细胞归巢以及凋亡)的受体蛋白质。它们是参与细胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用的细胞黏附受体大家族的一部分。功能性整联蛋白由非共价结合的两个跨膜糖蛋白亚基(称为α和β)组成。α亚基彼此都享有一定同源性，β亚基也是如此。受体总是含有一条α链和一条β链。实例包括α6β1、α3β1、α7β1、lfa-1、α4整联蛋白等。如本文所使用的，术语整联蛋白包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列整联蛋白的生物活性等效物，包括合成产生的小分子实体及其药用衍生物和盐。本文中“整联蛋白拮抗剂或抗体”的实例包括lfa-1抗体；α4整联蛋白抗体，诸如可从biogenidec/elanpharmaceuticals，inc.获得的那他珠单抗()；二氮杂环苯丙氨酸衍生物(wo2003/89410)；苯丙氨酸衍生物(wo2003/70709、wo2002/28830、wo2002/16329和wo2003/53926)；苯基丙酸衍生物(wo2003/10135)；烯胺衍生物(wo2001/79173)；丙酸衍生物(wo2000/37444)；链烷酸衍生物(wo2000/32575)；取代苯基衍生物(美国专利号6,677,339和6,348,463)；芳香胺衍生物(美国专利号6,369,229)；以及adam去整联蛋白(disintegrin)结构域多肽(us2002/0042368)；针对αvβ3整联蛋白的抗体(ep633945)；氮杂桥连二环氨基酸衍生物(wo2002/02556)等。为了本文的目的，“肿瘤坏死因子α(tnf-α)”是指包含如pennica等人，nature，312：721(1984)或aggarwal等人，jbc，260：2345(1985)中所描述的氨基酸序列的人tnf-α分子。本文中的“tnf-α抑制剂”是指通常通过与tnf-α结合和中和其活性而在一定程度上抑制tnf-α的生物功能的药剂。本文明确涵盖的tnf抑制剂的实例是依那西普()、英夫利昔单抗()和阿达木单抗(humiratm)。“减轻疾病的抗风湿药”或“dmard”的实例包括羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗(加上口服和皮下甲氨喋呤)、硫唑嘌呤、d-青霉胺、金(口服)、金(肌内)、米诺环素(minocycline)、环孢菌素、葡萄球菌蛋白a免疫吸附，包括其盐和衍生物等。“非甾体抗炎药”或“nsaid”的实例是乙酰水杨酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)，包括其盐和衍生物等。“皮质类固醇”是指具有类固醇的一般化学结构、模拟或提高天然存在的皮质类固醇的效果的数种合成的或天然存在的物质中的任一种。合成的皮质类固醇的实例包括泼尼松、泼尼松龙(包括甲泼尼龙)、地塞米松、糖皮质激素和倍他米松(betamethasone)。术语“包装插页”用来指通常包含在治疗产品的商品包装中的使用说明，其含有关于涉及此类治疗产品的使用的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症、与包装产品组合的其它治疗性产品和/或警告的信息等。“标签”在本文中用来指通常附随着药物制剂的商用包装(包括容器诸如小瓶和包装插页)以及其它类型的包装所包含的信息。本文中对“约”某个值或参数的提及包括(并且描述)涉及该值或参数本身的变体。例如，提及“约x”的描述包括“x”的描述。如本文中所用，除非上下文另有明确指明，否则单数形式“一个(a)”、“或”和“所述(the)”包括复数指代。可以理解的是，本文所述的发明的方面和变体包括“由......组成”和/或“基本上由......组成”的方面和变体。应该理解，本文所述的各种实施方案中的一个、一些或全部特征可以组合以形成本发明的其它实施方案。本发明的这些方面和其他方面将对于本领域技术人员变得显而易见。本文中引用的全部参考文献，包括专利申请和出版物，通过引用整体结合。ii.治疗方法在某些实施方案中，提供一种提供患有多发性硬化的患者中功能能力改善的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述患者在治疗后具有功能能力的改善。在一些实施方案中，所述方法还包括在抗-cd20抗体的1次、2次、3次、4次或多于4次暴露后测量患者功能能力的步骤(例如，施用本文其它地方描述的方法，诸如测量edss评分和/或计时25英尺行走(t25-fw))。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，在治疗后，患者具有至少约12周确认的能力丧失改善。在某些实施方案中，在治疗后，患者具有至少约24周确认的能力丧失改善。在某些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(edss)评分来确定确认的能力丧失改善。在某些实施方案中，患者的edss评分减少至少约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0或多于1.0分(诸如约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5分)。在某些实施方案中，功能能力的改善维持至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周、至少约16周、至少约17周、至少约18周、至少约19周、至少约20周、至少约21周、至少约22周、至少约23周(包括介于这些值之间的任何范围)。在某些实施方案中，功能能力的改善维持至少约24周、至少约25周、至少约26周、至少约27周、至少约28周、至少约29周、至少约30周、至少约35周、至少约40周、至少约45周、至少约50周、至少约55周、至少约60周、至少约65周、至少约70周、至少约75周或多于约75周(包括介于这些值之间的任何范围)。在某些实施方案中，通过计时25英尺行走(t25-fw)测试来测量功能能力的改善。在某些实施方案中，相对于立即开始治疗前行走25英尺的时间，开始治疗后行走25英尺的时间减少约5秒、约10秒、约30秒、约60秒、约90秒、约2分钟、约2.5分钟、约3分钟、约3.5分钟、约4分钟、约4.5分钟、约5分钟、约5.5分钟、约6分钟、约6.5分钟、约7分钟、约7.5分钟、约8分钟、约8.5分钟、约9分钟、约9.5分钟或约10分钟。在某些实施方案中，通过无疾病活性迹象(neda)来证明功能能力的改善。在某些实施方案中，通过磁共振成像上不存在新的或扩大的t2损伤或t1钆增强性损伤来证明neda。在某些实施方案中，通过不存在复发来证明neda。在某些实施方案中，通过不存在进展来证明neda。在某些实施方案中，通过不存在edss恶化来证明neda。在某些实施方案中，neda被定义为：没有方案定义的复发，没有cdp事件，没有新的或扩大的t2损伤，以及没有钆增强性t1损伤。在某些实施方案中，neda维持至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周、至少约16周、至少约17周、至少约18周、至少约19周、至少约20周、至少约21周、至少约22周、至少约23周(包括介于这些值之间的任何范围)。在某些实施方案中，功能能力的改善维持至少约24周、至少约25周、至少约26周、至少约27周、至少约28周、至少约29周、至少约30周、至少约35周、至少约40周、至少约45周、至少约50周、至少约55周、至少约60周、至少约65周、至少约70周、至少约75周或多于约75周(包括介于这些值之间的任何范围)。在某些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，提供一种抑制患有多发性硬化的人类患者中复合能力丧失进展的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中该施用导致确认的能力丧失进展事件减少，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，施用导致12周确认的复合能力丧失进展减少。在某些实施方案中，施用导致24周确认的复合能力丧失进展减少。在某些实施方案中，提供一种延迟患有多发性硬化的人类患者中复合能力丧失进展的发病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中该施用导致确认的能力丧失进展事件减少，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，施用导致12周确认的复合能力丧失进展减少。在某些实施方案中，施用导致24周确认的复合能力丧失进展减少。在某些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(edss)评分来确定确认的复合能力丧失进展。在某些实施方案中，确认的复合能力丧失进展定义为edss进展(即，edss评分增加)。在某些实施方案中，通过计时25英尺行走(t25-fw)来确定确认的复合能力丧失进展。在某些实施方案中，确认的复合能力丧失进展定义为t25-fw中的至少20％。在某些实施方案中，通过9孔钉测试(9-hpt)来确定确认的复合能力丧失进展。在某些实施方案中，确认的复合能力丧失进展定义为9孔钉测试(9-hpt)时间增加至少20％。在某些实施方案中，通过edss进展、计时25英尺行走和9孔钉测试来确定确认的复合能力丧失进展。在某些实施方案中，提供一种抑制患有多发性硬化的人类患者中的能力丧失进展的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中施用导致确认的能力丧失进展事件减少。在某些实施方案中，在抗-cd20抗体的1次、2次、3次、4次或多于4次暴露后观察到确认的能力丧失进展事件的减少。在某些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，施用导致12周确认的能力丧失进展减少。在某些实施方案中，施用导致24周确认的能力丧失进展减少。在某些实施方案中，施用导致12周确认的能力丧失进展的风险降低。在某些实施方案中，施用导致24周确认的能力丧失进展的风险降低。在某些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，提供一种延迟患有多发性硬化的人类患者中确认的能力丧失进展的发病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，通过扩展的能力丧失状态量表(edss)评分来确定确认的能力丧失进展。在某些实施方案中，患者的edss评分从约5.5以下的基线edss评分增加至少约1分。在某些实施方案中，患者的edss评分从高于5.5的基线edss评分增加约0.5分。在某些实施方案中，在初次神经学恶化后至少12周时确认edss的增加。在某些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤(即，开始治疗前)。在某些实施方案中，提供一种减小患有多发性硬化的人类患者中t2损伤体积的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，患者在基线处具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，患者在基线处不具有t1钆染色损伤。在某些实施方案中，提供一种减缓或阻止患有多发性硬化的患者中脑体积减小的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中减缓或阻止了患者中的脑体积减小；并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，减缓了脑体积减小。在某些实施方案中，在未经历脑体积损失的患者中减缓或阻止了脑体积减小。在某些实施方案中，在已经经历脑体积损失的患者中减缓或阻止了脑体积进一步减小。在某些实施方案中，提供一种减缓或阻止患有多发性硬化的患者中脑萎缩的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中减缓或阻止了患者中的脑萎缩；并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdrl、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，减缓了脑萎缩。在某些实施方案中，在未经历脑萎缩的患者中减缓或阻止了脑萎缩。在某些实施方案中，在已经经历脑萎缩的患者中减缓或阻止了进一步脑萎缩。在某些实施方案中，提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致无疾病活动迹象(noevidenceofdiseaseactivity，neda)达至少12周，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdrl、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，治疗导致无疾病活动迹象(neda)达至少24周。本文还提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致患者在治疗96周后达到无损伤状态，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗48周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者在治疗24周后达到无损伤状态。在某些实施方案中，治疗导致患者不具有钆染色损伤。在某些实施方案中，治疗导致患者不具有t2损伤。在某些实施方案中，提供一种治疗患有复发型多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致以下中的一个或多个：a)患者在96周时无复发；b)患者在96周时不具有确认的能力丧失进展事件；c)患者在96周时不具有t1钆增强性损伤；d)患者在96周时不具有新的和/或扩大的t2损伤；其中抗-cd20抗体包含：1)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有氨基酸seqidno：11的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及2)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，患者先前未使用其它多发性硬化疗法进行治疗(即，“初治()患者”)。在某些实施方案中，初治患者在开始治疗之前2年中经历至少2次复发。在某些实施方案中，初治患者在开始治疗之前最后一年中经历至少1次复发。在某些实施方案中，患者是对其它多发性硬化疗法的不充分应答者。在某些实施方案，作为不充分应答者的患者先前使用干扰素β-1a或醋酸格拉默治疗至少1年。在某些实施方案中，作为不充分应答者的患者在用另一种多发性硬化疗法治疗时经历至少一次复发或者经历至少1次基线钆增强性损伤。在某些实施方案中，提供一种治疗患有高度活跃的多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的患者先前未使用多发性硬化的其它疗法进行治疗(即，“初治患者”)。在某些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的初治患者在随机化之前的最后一年中经历至少2次复发，并且与先前的mri相比，经历了(a)至少1次基线钆损伤或(b)基线访问时t2损伤计数的增加(绝对变化从0-5至6-9个损伤或从6-9个损伤至＞9个损伤)。在某些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的患者是对其它多发性硬化疗法的不充分应答者。在某些实施方案，患有高度活跃的多发性硬化的患者(其为不充分应答者)先前使用干扰素β-1a或醋酸格拉默治疗至少1年。在某些实施方案中，患有高度活跃的多发性硬化的患者(其为不充分应答者)已经经历至少一次复发，并且在用多发性硬化的另一种疗法治疗时在基线处(a)具有至少九个t2损伤或(b)具有至少一个钆损伤。在某些实施方案中，向患有高度活跃的多发性硬化的患者施用抗-cd20抗体在以下一个或多个方面有效：(1)减少患者脑损伤的数量；(2)降低年复发率；(3)降低能力丧失进展；和(4)改善功能能力。在某些实施方案中，治疗患有高度活跃的多发性硬化的方法还包括进行mri扫描，并且在将抗-cd20抗体施用至患者之前确定患者是否患有高度活跃的多发性硬化。在某些实施方案中，提供一种治疗患有早期多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，所述方法还包括在将抗-cd20抗体施用至患者之前诊断患有早期多发性硬化的患者。在某些实施方案中，提供一种治疗患有多发性硬化的人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗-cd20抗体，其中治疗导致患者中无疾病活动迹象，并且其中所述抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：具有seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：具有seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)重链可变区，所述重链可变区包含：包含seqidno：10的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：11的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：12的氨基酸序列的cdr3，以及b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：包含seqidno：4的氨基酸序列的cdr1、包含seqidno：5的氨基酸序列的cdr2、和包含seqidno：6的氨基酸序列的cdr3。在某些实施方案中，患者患有复发型多发性硬化。在一些实施方案中，复发型ms(rms)是指通常由rrms和具有重叠的复发的spms(通常也称为“复发型spms”)两者构成的患者群。在某些实施方案中，多发性硬化是复发缓和型多发性硬化(rrms)。在某些实施方案中，复发型多发性硬化是具有重叠复发的继发进行性多发性硬化(rspms)。在某些实施方案中，患者小于18岁。在某些实施方案中，患者为18至55岁。在某些实施方案中，患者超过55岁。在某些实施方案中，根据2010年修订的mcdonald标准(polman等人，(2011)“diagnosticcriteriaformultiplesclerosis：2010revisionstothemcdonaldcriteria.”annneurol69，292-302)，患者诊断为患有多发性硬化。另外地或备选地，在某些实施方案中，在筛选时患者的扩展的能力丧失状态量表(edss，参见world-wide-web.neurostatus.org)评分为0至5.5。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者在先前2年内具有至少两次有记录的临床发作，或者在1年内出现一次临床发作。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者具有存在与多发性硬化一致的异常的有记录的脑mri。在某些实施方案中，患有复发型多发性硬化的患者未诊断为患有原发进行性多发性硬化。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者先前未使用任何靶向b细胞的疗法、系统性皮质类固醇和/或免疫抑制剂进行治疗。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者不具有原发性或继发性免疫缺陷的历史、活动性感染或存在复发性或慢性感染(例如，乙型肝炎或丙型肝炎、hiv、梅毒、结核病)，或者进行性多灶性脑白质病的历史。在某些实施方案中，患者患有进行性多发性硬化。在某些实施方案中，进行性多发性硬化是原发进行性多发性硬化。在某些实施方案中，患者小于18岁。在某些实施方案中，患者为18至55岁。在某些实施方案中，患者超过55岁。在某些实施方案中，根据2005年修订的mcdonald标准(polman等人，(2011)“diagnosticcriteriaformultiplesclerosis：2005revisionstothemcdonaldcriteria.”annneurol58，840-846)，患者诊断为患有原发进行性多发性硬化。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者的扩展的能力丧失状态量表(edss)评分为3至6.5分。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者在功能系统量表(fss)的金字塔形功能要素上具有至少2.0的评分。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者具有以下的有记录的历史或在筛选时存在以下：脑脊液(csf)样本中升高的igg指数和/或通过脑脊液(csf)样本中的等电聚焦检测的一个或多个igg寡克隆条带。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者不具有复发缓和型多发性硬化(rrms)的历史。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者不具有继发进行性多发性硬化(spms)的历史。另外地或备选地，在某些实施方案中，患者不具有进行性复发型多发性硬化(prms)的历史。在某些实施方案中，患者先前已使用靶向b细胞的疗法(例如，利妥昔单抗(rituximab)、ocrelizumab、阿塞西普(atacicept)、贝利木单抗(belimumab)或奥法木单抗(ofatumumab))进行治疗。在某些实施方案中，患者先前未使用靶向b细胞的疗法(例如，利妥昔单抗、ocrelizumab、阿塞西普、贝利木单抗或奥法木单抗)进行治疗。在一些实施方案中，“确认的能力丧失进展(confirmeddisabilityprogression)”或“cdp”是指在96周期间，基线评分为5.5以下的患者中从基线edss评分增加至少1.0分，或者基线评分高于5.5的患者中增加0.5分，其中在最初的神经恶化后至少12周以有规律的定期访问方式确认edss的增加。在一些实施方案中，“确认的能力丧失改善(confirmeddisabilityimprovement)”或“cdi”是指与基线相比，基线edss评分为5.5以下的患者中edss评分降低至少1.0，或者基线edss评分高于5.5的患者中edss评分降低0.5分。在一些实施方案中，脑萎缩是指以下中的一项或多项：脑中的轴突损失、灰质损伤或白质损伤内的组织损失、与损伤相关的途径中的沃勒变性(walleriandegeneration)、或损伤负荷。在某些实施方案中，脑萎缩是指全脑体积减小。在某些实施方案中，脑萎缩是指一种或多种脑结构(包括但不限于大脑、小脑、丘脑，额颞新皮质、脑干、海马、顶叶和/或下丘脑)的体积减小。在某些实施方案中，脑萎缩是指在中央前回、额上回、丘脑和/或壳核中的皮质变薄。在某些实施方案中，脑萎缩是指每年脑体积损失为至少约0.4％、至少约0.5％、至少约0.6％或至少0.7％。关于脑萎缩的另外的细节在例如riley等人，(2012)expertrevneurother12(3)，323-333中详细描述。在一些实施方案中，患者或受试者患有高度活跃的多发性硬化。在一些实施方案中，初治治疗患者中的“高度活跃的多发性硬化”是指先前未使用其它多发性硬化疗法治疗并且在随机化之前的最后一年中经历至少2次复发的患者，并且与先前的mri相比，所述患者具有(a)至少1次基线钆损伤或(b)基线访问时t2损伤计数的增加(绝对变化从0-5至6-9个损伤或从6-9个损伤至＞9个损伤)。在一些实施方案中，“高度活跃的多发性硬化”处于这样的患者中：所述患者先前已使用其它多发性硬化疗法治疗并且在先前一年具有至少一次复发，并且在基线处(a)具有至少九个t2损伤或(b)具有至少一个钆损伤。在某些实施方案中，患者中的基线水平是指在将抗-cd20抗体施用至患者或使用抗-cd20抗体治疗患者之前的水平，例如将抗-cd20抗体施用至患者或使用抗-cd20抗体治疗患者之前约2个月、约1.5个月、约1个月、约30天、约25天、约21天、约14天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天、约1天时的水平。在某些实施方案中，患者在治疗期间保持产生针对抗原的体液免疫应答的能力。在某些实施方案中，抗原是腮腺炎抗原、风疹抗原、水痘抗原、肺炎链球菌(s.pneumonia)抗原、破伤风类毒素抗原、肺炎球菌抗原或流感抗原。本文描述的方法可以涵盖本文描述的实施方案的任何组合。iii.剂量根据本文描述的任一个方法或制品的一些实施方案，所述方法或说明书包括将有效量的抗-cd20抗体施用至多发性硬化患者以提供约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的初次抗体暴露，随后是约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的第二次抗体暴露，其中直到距初次抗体暴露约16周至约60周时才提供第二次抗体暴露。为了本发明的目的，第二次抗体暴露是在初次抗体暴露之后用抗-cd20抗体治疗患者的下一时间，其中在初次暴露与第二次暴露之间没有居间的抗-cd20抗体治疗或暴露。在一些实施方案中，初次抗体暴露和/或第二次抗体暴露是约0.3克、0.4克、0.5克、0.6克、0.7克、0.8克、0.9克或1.0克中的任一个。初次与第二次或随后的抗体暴露之间的间隔可以从初次抗体暴露的第一剂量算起。在一些实施方案中，抗体暴露间隔大约24周或6个月；或者间隔大约48周或12个月。在一些实施方案中，抗体暴露间隔约20-24周或约5-6个月。在一些实施方案中，“约20-24周”是指20周至24周之间的时间点。在一些实施方案中，“约20-24周”是指第24周之前或之后1周或7天的变动。在一些实施方案中，“约5-6个月”是指5至6个月之间的时间点。在一些实施方案中，直至距初次暴露约20周至约30周时才提供第二次抗体暴露，任选地随后提供约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克)的第三次抗体暴露，直至距初次暴露约46至60周(优选约46至54周)时才施用第三次暴露，然后在一些实施方案中，直至距初次暴露至少约70-75周时才提供另外的抗体暴露。在一些实施方案中，第三次抗体暴露是约0.3克、0.4克、0.5克、0.6克、0.7克、0.8克、0.9克或1.0克中的任一个。在备选实施方案中，直到距初次暴露约46至60周时才提供第二次抗体暴露，并且直到距前次抗体暴露约46至60周时才提供随后的抗体暴露(如果有的话)。根据本文描述的任一个方法或制品的一些实施方案，所述方法或说明书包括将有效量的抗-cd20抗体施用至多发性硬化患者以提供约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的初次抗体暴露，随后是约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的第二次抗体暴露，其中直到距初次抗体暴露约20周至约30周时才提供第二次抗体暴露，随后是约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的第三次抗体暴露，其中直到距初次暴露约46周至约54周时才提供第三次抗体暴露，随后是约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的第四次抗体暴露，其中直到距初次暴露约70周至约75周时才提供第四次抗体暴露。在某些实施方案中，第四次抗体暴露之后是一次或多次约0.3克至约4克(优选约0.3克至约1.5克，诸如约0.6克或约1.0克)的抗体暴露。在某些实施方案中，每次随后的抗体暴露距前次暴露约20周至约30周。为了本发明的目的，每次随后的抗体暴露是在初次抗体暴露之后用抗-cd20抗体治疗患者的下一时间，其中在例如初次暴露与第二次暴露之间、第二次与第三次暴露之间或第三次与第四次暴露之间等没有居间的抗-cd20抗体治疗或暴露。在一些实施方案中，初次、第二次、第三次、第四次和/或随后的抗体暴露是约0.3克、0.4克、0.5克、0.6克、0.7克、0.8克、0.9克或1.0克中的任一个。本文中的抗体暴露中的任何一次或多次暴露可以作为单一剂量的抗体或者作为两个分开剂量的抗体(即，由第一剂量和第二剂量构成)来提供给患者。每次抗体暴露所采用的具体剂量数(无论是一个或两个)可以取决于例如所治疗的ms类型、所采用的抗体类型、是否采用第二药物或采用哪种类型的第二药物、以及施用的方法和频率。在施用两个分开剂量的情况中，第二剂量优选在距施用第一剂量的时间约3-17天、更优选约6-16天、并且最优选约13-16天时施用。在一些实施方案中，在施用两个分开剂量的情况中，第二剂量为约14天(诸如13天或15天)。在一些实施方案中，“约14天”是指第14天之前或之后1天的变动。在施用两个分开剂量的情况中，抗体的第一和第二剂量优选为约0.3克至1.5克，更优选为约0.3克至约1.0克。在一些实施方案中，在施用两个分开剂量的情况中，抗体的第一剂量和第二剂量为约0.3克、0.4克、0.5克或0.6克中的任一个。在一些实施方案中，初次ocrelizumab暴露包括第一剂量和第二剂量的ocrelizumab，其中ocrelizumab的第一剂量和第二剂量为约0.3克。在一些实施方案中，第二次ocrelizumab暴露包括单一剂量的ocrelizumab，其中ocrelizumab的单一剂量为0.6克。在一个实施方案中，向患者提供至少约三次、至少约四次或至少约五次抗体暴露，例如约3-60次暴露，并且更特别的是约3-40次暴露，最特别的是约3-20次暴露。在任何方法的一些实施方案中，所述方法还包括提供约一次至约三次后续的ocrelizumab暴露。在一些实施方案中，该暴露以各自为约24周或6个月或者48周或12个月的间隔施用。在某些实施方案中，间隔缩短约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在某些实施方案中，多于1个间隔缩短约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在某些实施方案中，间隔延长约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天.在某些实施方案中，多于1个间隔延长约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在某些实施方案中，多于1个间隔缩短约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天，或者延长约4周、约3.5周、约3周、约2.5周、约2周、约1.5周、约1周、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在一个实施方案中，每次抗体暴露作为单一剂量的抗体提供。在备选实施方案中，每次抗体暴露作为两个分开剂量的抗体提供。在一些实施方案中，一些暴露作为单一剂量或作为两个分开剂量提供。抗体可以是裸抗体，或者可以缀合至另一分子，诸如细胞毒性剂，诸如放射性化合物。在一些实施方案中，抗体是利妥昔单抗、人源化2h7(例如包含seqidnos.2和8中的可变结构域序列)或包含seqidnos.23和24中的可变结构域序列的人源化2h7、或humax-cd20(genmab)。在一些实施方案中，抗体是ocrelizumab(例如包含(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的轻链和(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的重链)。在一个实施方案中，患者先前从未用药物(诸如免疫抑制剂)治疗以治疗多发性硬化和/或先前从未用针对b细胞表面标志的抗体治疗(例如先前从未用cd20抗体治疗)。抗体可以以任何合适的方式施用，包括肠胃外、局部、皮下、腹膜内、肺内、鼻内和/或病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。还考虑鞘内施用(参见例如美国专利申请号2002/0009444，grillo-lopez，aconcerningintrathecaldeliveryofacd20antibody)。另外，可以通过脉冲输注来合适地施用抗体，例如使用剂量逐渐减少的抗体。在一些实施方案中，静脉内、皮下或鞘内给药。在一些实施方案中，通过静脉内输注进行给药。在某些实施方案中，患者在用抗-cd20抗体输注之前进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30分钟用甲泼尼龙(methylprednisolone)(或等效物)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30分钟用100mgiv甲泼尼龙(methylprednisolone)(或等效物)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者在抗-cd20抗体的每次输注之前大约30-60分钟另外地(或备选地)用抗组胺药(例如苯海拉明)进行前驱用药。在某些实施方案中，患者另外地(或备选地)用解热药(例如，对乙酰氨基酚/扑热息痛)进行前驱用药。虽然cd20抗体可以是为了治疗多发性硬化而施用于患者的唯一药物，但是可以任选地与结合b细胞表面标志的抗体一起(例如与cd20抗体一起)施用第二药物，诸如细胞毒性剂、化疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞因子拮抗剂或抗体、生长因子、激素、整联蛋白、整联蛋白拮抗剂或抗体(例如lfa-1抗体，或α4整联蛋白抗体，诸如可从biogenidec/elanpharmaceuticals，inc获得的那他珠单抗)等。在联合疗法的一些实施方案中，抗体可以与以下药物组合：干扰素类药物，诸如ifn-β-1a(和)或ifn-β-1b寡肽，诸如醋酸格拉默细胞毒性剂，诸如米托蒽醌甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤；静脉内免疫球蛋白(γ球蛋白)；淋巴细胞消耗性疗法(例如，米托蒽醌、环磷酰胺、阿仑单抗(alemtuzumab)(lemtradatm)、抗-cd4、克拉屈滨、全身照射、骨髓移植)；皮质类固醇(例如，甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松或糖皮质激素)，包括系统性皮质类固醇疗法；非淋巴细胞消耗性免疫抑制疗法(例如，麦考酚酸吗乙酯(mmf)或环孢菌素)；“他汀”类降胆固醇药物，其包括西立伐他汀(cerivastatin)氟伐他汀(luvastatin)阿托伐他汀(atorvastatin)洛伐他汀(lovastatin)普伐他汀(pravastatin)辛伐他汀(simvastatin)雌二醇；睾酮(任选以提高的剂量；stuve等人，neurology8：290-301(2002))；激素替代疗法；用于ms继发的或相关的症状(例如，痉挛、失禁、疼痛、疲劳)的治疗；tnf抑制剂；减轻疾病的抗风湿药(dmard)；非甾体抗炎药(nsaid)；血浆去除术(plasmapheresis)；左甲状腺素；环孢菌素a；促生长素抑制素类似物；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂；抗代谢物；免疫抑制剂；康复性手术(rehabilitativesurgery)；放射性碘；甲状腺切除术；其它b细胞表面拮抗剂/抗体等。第二药物与cd20抗体的初次暴露和/或随后暴露一起施用，这种组合施用包括使用分开的制剂或单个药物制剂的共同施用(同时施用)，以及以任何顺序的连续施用，其中优选地两种(或全部)活性剂同时发挥其生物学活性需要一段时间。除对患者施用抗体外，本申请考虑通过基因疗法来施用抗体。表述施用“有效量”的抗体涵盖编码抗体的核酸的施用。参见例如1996年3月14日公布的wo96/07321，其涉及使用基因疗法来生成胞内抗体。存在两种主要方法使核酸(任选地包含在载体中)进入患者的细胞；即体内和离体。对于体内递送，通常在需要抗体的部位将核酸直接注射到患者中。对于离体治疗，移出患者的细胞，将核酸引入这些分离的细胞，并且将修饰的细胞直接施用至患者，或者例如包封在植入患者中的多孔膜内而施用至患者(参见例如美国专利号4,892，538和5,283,187)。存在多种技术可用于将核酸引入活细胞。这些技术根据是将核酸转移至体外培养细胞还是预期宿主的体内细胞而有所变化。适于在体外将核酸转移至哺乳动物细胞中的技术包括使用脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、deae-葡聚糖、磷酸钙沉淀法等。常用于离体递送基因的载体是逆转录病毒。在一些实施方案中，体内核酸转移技术包括用病毒载体(诸如腺病毒、i型单纯疱疹病毒或腺伴随病毒)和基于脂质的系统(可用于脂质介导的基因转移的脂质为例如dotma、dope和dc-chol)进行的转染。在一些情况中，需要与靶向靶细胞的药剂一起提供核酸源，所述药剂诸如对细胞表面膜蛋白或靶细胞具有特异性的抗体、靶细胞上受体的配体等。在采用脂质体的情况中，与胞吞作用相关的细胞表面膜蛋白结合的蛋白质可以用于靶向和/或促进摄入，例如对特定细胞类型具有向性的衣壳蛋白或其片段、在循环中进行内在化的蛋白质的抗体、和靶向细胞内定位和增加细胞内半衰期的蛋白质。受体介导的胞吞技术描述于例如wu等人，j.biol.chem.262：4429-4432(1987)；和wagner等人，proc.natl.acad.sci.usa87：3410-3414(1990)中。关于目前已知的基因标记和基因疗法方案的综述参见anderson等人，science256：808-813(1992)。还参见wo93/25673及其中引用的文献。iv.抗体及其生产本发明的方法和制品使用或并入与b细胞表面标志结合的抗体，尤其是与cd20结合的抗体。因此，本文将描述用于生成这种抗体的方法。在一些实施方案中，本文描述的方法中使用的抗-cd20抗体通过包括以下步骤的方法产生：在宿主细胞中表达编码分别包含seqidno：14或13的重链和轻链氨基酸序列的人源化抗体的氨基酸，和回收宿主细胞中表达的人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞(例如cho细胞)、昆虫细胞或植物细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是细菌细胞。生产抗-cd20的方法还详细描述于例如美国专利号7,799,900中。可用于生成或筛选抗体的b细胞表面标志可以是例如包含所需表位的标志的可溶形式或其部分。备选地或另外的，在其细胞表面表达所述标志的细胞可以用于生成或筛选抗体。可用于生成抗体的其它形式的b细胞表面标志对本领域技术人员将是显而易见的。下面的描述例示了用于生产依照本发明使用的抗体的技术。(i)多克隆抗体多克隆抗体优选通过多次皮下(sc)或腹膜内(ip)注射相关抗原和佐剂而在动物中生成。可能有用的是，使用双官能或衍生化试剂，例如马来酰亚胺苯甲酰磺基琥珀酸亚胺酯(通过半胱氨酸残基缀合)、n-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、socl2或r1n＝c＝nr(其中r和r1是不同的烷基)，将相关抗原缀合至在待免疫的物种中具有免疫原性的蛋白质，例如匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂。通过如下方式将动物针对抗原、免疫原性缀合物或衍生物进行免疫：将例如100μg或5μg蛋白质或缀合物(分别用于兔或小鼠)与3倍体积的弗氏完全佐剂混和，并且将溶液皮内注射于多个部位。一个月后，通过多个部位的皮下注射，用弗氏完全佐剂中的1/5-1/10初始量的肽或缀合物对动物进行加强免疫。7-14天后，采集动物的血液，并且测定血清的抗体滴度。对动物进行加强免疫直到滴度达到平稳状态。在一些实施方案中，将动物用与不同蛋白质缀合的和/或通过不同交联剂缀合的相同抗原的缀合物进行加强免疫。缀合物还可以在重组细胞培养物中作为蛋白质融合物来制备。此外，聚集剂(诸如明矾)也适合用来增强免疫应答。(ii)单克隆抗体单克隆抗体是从基本上同质的抗体的群体中获得的，即，构成该群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位，除了产生单克隆抗体期间出现的可能变体以外，这种变体通常以微量存在。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征为其不是分立的或多克隆的抗体的混合物。例如，单克隆抗体可以使用kohler等人，nature，256：495(1975)首先描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组dna方法(美国专利号4,816,567)制备。在杂交瘤方法中，如本文所描述的免疫小鼠或其它合适的宿主动物(诸如仓鼠)以引发产生或能够产生将特异性结合用于免疫的蛋白质的抗体的淋巴细胞。备选地，可以在体外免疫淋巴细胞。然后使用合适的融合剂(诸如聚乙二醇)将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞(goding，monoclonalantibodies：principlesandpractice，pp.59-103(academicpress，1986))。由此制备的杂交瘤细胞可以在合适的培养基中接种和生长，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞的生长或存活的物质。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hgprt或hprt)，则用于杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基喋呤和胸苷(hat培养基)，这些物质阻止hgprt缺陷型细胞的生长。在一些实施方案中，骨髓瘤细胞是高效融合、支持所选抗体生产细胞稳定高水平生产抗体、并对诸如hat培养基的培养基敏感的那些骨髓瘤细胞。其中，在一些实施方案中，骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤系，诸如可从alkinstitutecelldistributioncenter，sandiego，californiausa获得的来源于mopc-21和mpc-11小鼠肿瘤的那些，以及可从美国模式培养物保藏所(americantypeculturecollection)，rockville，marylandusa获得的sp-2或x63-ag8-653细胞。还已经描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系(kozbor，j.immunol.，133：3001(1984)；brodeur等人，monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications，pp.51-63(marceldekker，inc.，newyork，1987))。测定其中生长杂交瘤细胞的培养基，用于针对抗原的单克隆抗体的生产。在一些实施方案中，通过免疫沉淀或通过体外结合测定(诸如放射性免疫测定法(ria)或酶联免疫吸附测定(elisa))，确定由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性。单克隆抗体的结合亲和力可以通过例如munson等人，anal.biochem.，107：220(1980)的scatchard分析来确定。在鉴定产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，所述克隆可以通过有限稀释方法进行亚克隆，并且通过标准方法进行培养(goding，monoclonalantibodies：principlesandpractice，pp.59-103(academicpress，1986))。适用于该目的的培养基包括例如d-mem或rpmi-1640培养基。另外，杂交瘤细胞可以在动物中作为腹水瘤体内生长。合适地，通过常规免疫球蛋白纯化方法，诸如蛋白a-sepharose，羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析或亲和层析，将亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基、腹水或血清分开。可以使用常规方法(例如，通过使用能够与编码鼠抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)，轻易地分离编码单克隆抗体的dna并将其测序。在一些实施方案中，杂交瘤细胞作为这种dna的来源。一旦分离，可以将dna置于表达载体中，然后将该表达载体转染到宿主细胞(诸如，不以其它方式产生免疫球蛋白蛋白质的大肠杆菌(e.coli)细胞、猿猴cos细胞、中国仓鼠卵巢(cho)细胞或骨髓瘤细胞)，以在重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。关于编码抗体的dna在细菌中的重组表达的综述性论文包括skerra等人，curr.opinioninimmunol.，5：256-262(1993)和plückthun，immunol.revs.，130：151-188(1992)。在另外的实施方案中，可以从使用mccafferty等人，nature，348：552-554(1990)描述的技术产生的抗体噬菌体文库中分离抗体或抗体片段。clackson等人，nature，352：624-628(1991)和marks等人，j.mol.biol.，222：581-597(1991)分别描述了使用噬菌体文库分离鼠和人抗体。后续出版物描述了通过链改组(marks等人，bio/technology，10：779-783(1992))，以及组合感染和体内重组作为构建非常大的噬菌体文库的策略(waterhouse等人，nuc.acids.res.，21：2265-2266(1993))，产生高亲和力(nm范围)的人抗体。因此，这些技术是用于分离单克隆抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可行替代方法。还可以修饰dna，例如通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列替代同源鼠序列(美国专利号4,816,567；morrison等人，proc.natlacad.sci.usa，81：6851(1984))，或通过共价连接至免疫球蛋白编码序列和非免疫球蛋白多肽的整个或部分编码序列。通常，用这种非免疫球蛋白多肽替代抗体的恒定结构域，或者用它们替代抗体的一个抗原结合位点的可变结构域，以产生嵌合二价抗体，该抗体包含对一种抗原具有特异性的一个抗原结合位点以及对不同抗原具有特异性的另一个抗原结合位点。(iii)人源化抗体本领域中已经描述了用于将非人抗体人源化的方法。在一些实施方案中，人源化抗体具有从非人来源引入其中的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常被称为“进口”残基，其典型地取自“进口”可变结构域。人源化可以基本上遵循winter及同事(jones等人，nature，321：522-525(1986)；riechmann等人，nature，332：323-327(1988)；verhoeyen等人，science，239：1534-1536(1988))的方法，通过用高变区序列置换人抗体的相应序列进行。因此，这种”人源化”抗体是嵌合抗体(美国专利号4,816,567)，其中基本上少于完整人可变结构域被来自非人物种的相应序列置换。实际上，人源化抗体典型地是这样的人抗体，其中一些高变区残基和可能的一些fr残基被来自啮齿动物抗体中的类似位点的残基置换。选择要用于制备人源化抗体的人可变结构域(轻链和重链二者)对于降低抗原性是十分重要的。根据所谓的“最佳-配合(best-fit)”方法，针对已知的人可变结构域序列的整个文库来筛选啮齿动物抗体的可变结构域的序列。然后接受与啮齿动物序列最接近的人序列作为人框架区(fr)，用于人源化抗体(sims等人，j.immunol.，151：2296(1993)；chothia等人，j.mol.biol.，196：901(1987))。另一种方法使用来源于所有特定轻链或重链可变区亚组的人抗体的共有序列的特定框架区。相同的框架可以用于若干不同的人源化抗体(carter等人，proc.natl.acad.sci.usa，89：4285(1992)；presta等人，j.immunol.，151：2623(1993))。此外重要的是，抗体在人源化后保持对抗原的高亲和力以及其它有利的生物特性。为了实现这一目的，在这些方法的一些实施方案中，使用亲本和人源化序列的三维模型，通过分析亲本序列和各种概念性人源化产物的方法，制备人源化抗体。三维免疫球蛋白分子模型是通常可获得的，并且为本领域技术人员所熟悉。可获得用于图解和显示所选择的候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序。通过检查这些显示结果，允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能中行使的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。这样，可以从接受者和输入序列中选出fr残基并进行组合，从而获得所需抗体特征，诸如对靶抗原的亲和力提高。通常，高变区残基直接且最实质地参与影响抗原结合。在一些实施方案中，抗-cd20抗体是人源化2h7抗体。在一些实施方案中，人源化2h7抗体优选包含图1a和1b所示cdr序列中的一种、两种、三种、四种、五种或六种。在一些实施方案中，人源化2h7抗体优选包含以下cdr序列中的一种、两种、三种、四种、五种或六种：cdrl1序列rasssvsyxh，其中x是m或l(seqidno：18)，例如rasssvsymh(seqidno：4)(图1a)，cdrl2序列apsnlas(seqidno：5)(图1a)，cdrl3序列qqwxfnppt，其中x是s或a(seqidno：19)，例如qqwsfnppt(seqidno：6)(图1a)，cdrh1序列gytftsynmh(seqidno：10)(图1b)，cdrh2序列aiypgngxtsynqkfkg，其中x是d或a(seqidno：20)，例如aiypgngdtsynqkfkg(seqidno：11)(图1b)，和cdrh3序列vvyysxxywyfdv，其中位置6处的x是n、a、y、w或d，并且位置7处的x是s或r(seqidno：21)，例如vvyysnsywyfdv(seqidno：12)(图1b)。以上cdr序列通常存在于人可变轻链框架序列和可变重链框架序列中，诸如人轻链κ亚组i(vl6i)的基本上人共有fr残基，和人重链亚组iii(vhiii)的基本上人共有fr残基。还参见wo2004/056312(lowman等人）。在一些实施方案中，可变重链区可以与人igg链恒定区连接，其中该区域可以是例如igg1或igg3，包括天然序列和变体恒定区。在一些实施方案中，这种抗体包含seqidno：8的可变重链结构域序列(v16，如图1b所示)，任选地还包含seqidno：2的可变轻链结构域序列(v16，如图1a所示)，其任选地包含可变重链结构域中位置56、100和/或100a处的一个或多个氨基酸置换(例如，d56a、n100a或n100y和/或s100ar)以及可变轻链结构域中位置32和/或92处的一个或多个氨基酸置换(例如，m32l和/或s92a)。在一些实施方案中，抗体是包含seqidnos.13或16的轻链氨基酸序列和seqidno.14、15、17、22或25的重链氨基酸序列的完整抗体。在一些实施方案中，人源化2h7抗体是ocrelizumab(genentech)。在一些实施方案中，人源化2h7是完整抗体或抗体片段，其包含可变轻链序列：和可变重链序列：在一些实施方案中，人源化2h7抗体是完整抗体，在一些实施方案中，其包含轻链氨基酸序列：和重链氨基酸序列：或重链氨基酸序列：或重链氨基酸序列：或重链氨基酸序列：在一些实施方案中，移除重链c末端处的氨基酸k。在一些实施方案中，人源化2h7抗体包含2h7.v511可变轻链结构域序列：和2h7.v511可变重链结构域序列：在一些实施方案中，人源化2h7.v511抗体是完整抗体，其可以包含轻链氨基酸序列：以及seqidno：17或以下的重链氨基酸序列：在一些实施方案中，本文中的抗体还可以在fc区中包含至少一个改善adcc活性的氨基酸置换，诸如其中使用重链残基的eu编号，氨基酸置换位于位置298、333和334(优选s298a、e333a和k334a)的抗体。还参见美国专利号6,737,056b1，presta。这些抗体中的任一种可以在fc区中包含至少一个改善fcrn结合或血清半衰期的置换，例如重链位置434处的置换，诸如n434w。还参见美国专利号6,737,056b1，presta。这些抗体中的任一种还可以在fc区中包含至少一个增加cdc活性的氨基酸置换，例如包含位置326处的至少一个置换，优选k326a或k326w。还参见美国专利号6,528,624b1(idusogie等人)。在一些实施方案中，人源化2h7变体是包含seqidno：2的可变轻链结构域和seqidno：8的可变重链结构域的那些，包括fc区(如果存在)中存在置换或不存在置换的那些，以及包含在seqidno：8中具有变化n100a；或d56a和n100a；或d56a、n100y和s100ar的可变重链结构域以及在seqidno：2中具有变化m32l；或s92a；或m32l和s92a的可变轻链结构域的那些。2h7.v16的重链可变结构域中的m34已经被鉴定为抗体稳定性的潜在源，并且是用于置换的另一潜在候选者。在本发明的一些实施方案中，基于2h7.v16的变体的可变区包含v16的氨基酸序列，除了具有下表1所示的位置处的氨基酸置换。除非另有说明，否则2h7变体将具有与v16相同的轻链。表1：示例性人源化2h7抗体变体(iv)人抗体作为人源化的替代方法，可以生成人抗体。例如，目前可以产生在缺乏内源性免疫球蛋白生成的情况下能够在免疫后产生全人抗体库的转基因动物(例如小鼠)。例如，已经描述了嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(jh)基因的纯合缺失导致内源性抗体生成的完全抑制。在该种系突变小鼠中转移人种系免疫球蛋白基因阵列将导致在抗原攻击后产生人抗体。参见，例如，jakobovits等人，proc.natl.acad.sci.usa，90：2551(1993)；jakobovits等人，nature，362：255-258(1993)；bruggermann等人，yearinimmuno.，7：33(1993)；和美国专利号5,591,669、5,589,369和5,545,807。备选地，噬菌体展示技术(mccafferty等人，nature348：552-553(1990))可以用于在体外从来自未免疫供体的免疫球蛋白可变(v)结构域基因库生成人抗体和抗体片段。根据这种技术，将抗体v结构域基因以符合读框的方式(in-frame)克隆到丝状噬菌体(诸如m13或fd)的主要或次要外壳蛋白基因中，并且在噬菌体颗粒表面上展示为功能性抗体片段。因为丝状颗粒含有噬菌体基因组的单链dna拷贝，所以以抗体的功能特性为基础进行的选择也导致编码展示那些特性的抗体的基因的选择。因此，噬菌体模拟b细胞的一些特性。噬菌体展示可以以多种形式进行；其综述参见例如johnson，kevins.和chiswell，davidj.，currentopinioninstructuralbiology3：564-571(1993)。若干来源的v基因区段可以用于噬菌体展示。clackson等人，nature，352：624-628(1991)从来源于经免疫小鼠的脾的小型v基因随机组合文库中分离出一系列的不同抗唑酮抗体。可以基本上依照marks等人，j.mol.biol.222：581-597(1991)或griffith等人，emboj.12：725-734(1993)描述的技术，构建来自未免疫的人供体的v基因库，并且分离针对一系列不同抗原(包括自体抗原)的抗体。还参见美国专利号5,565,332和5,573,905。还可以通过体外激活的b细胞来生成人抗体(参见美国专利号5,567,610和5,229,275)。(v)抗体片段已经开发了用于生成抗体片段的多种技术。传统上，通过蛋白水解消化完整抗体来衍生这些片段(参见例如morimoto等人，journalofbiochemicalandbiophysicalmethods24：107-117(1992)和brennan等人，science，229：81(1985))。然而，目前可以直接由重组宿主细胞生成这些片段。例如，可以从上文讨论的噬菌体抗体文库中分离抗体片段。备选地，可以直接从大肠杆菌回收fab’-sh片段，并且将其进行化学偶联以形成f(ab’)2片段(carter等人，bio/technology10：163-167(1992))。根据另一种方法，可以直接从重组宿主细胞培养物分离f(ab’)2片段。用于产生抗体片段的其它技术对于本领域技术人员将是显而易见的。在其它实施方案中，选择的抗体是单链fv片段(scfv)。参见wo93/16185；美国专利号5,571,894；和美国专利号5,587,458。例如，抗体片段也可以是“线性抗体”，例如如美国专利号5,641,870中描述的。这种线性抗体片段可以是单特异性或双特异性的。(vi)双特异性抗体双特异性抗体是对至少两个不同表位具有结合特异性的抗体。示例性的双特异性抗体可以与b细胞表面标志的两种不同表位结合。其它这种抗体可以与b细胞表面标志结合，并且还与第二种不同的b细胞表面标志结合。备选地，抗-b细胞表面标志结合臂可以与结合白细胞上的触发分子(诸如t细胞受体分子(例如cd2或cd3)，或igg的fc受体(fcγr)(诸如fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16))的臂组合，使得细胞防御机制聚焦于该b细胞。双特异性抗体还可以用于将细胞毒性剂定位于b细胞。这些抗体拥有b细胞表面标志结合臂以及与细胞毒性剂(例如皂草毒蛋白(saporin)、抗-干扰素-α、长春花生物碱、蓖麻毒蛋白a链、甲氨喋呤或放射性同位素半抗原)结合的臂。可以将双特异性抗体制备为全长抗体或抗体片段(例如，f(ab’)2双特异性抗体)。用于产生双特异性抗体的方法是本领域已知的。传统上，全长双特异性抗体的产生基于共表达两条免疫球蛋白重链-轻链对，其中两条链具有不同的特异性(millstein等人，nature，305：537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配，这些杂交瘤(四体瘤(quadroma))产生10种不同抗体分子的可能混合物，其中仅一种分子具有正确的双特异性结构。正确分子的纯化(通常通过亲和层析步骤进行)是相当繁琐的，并且产物产率低。类似的方法在wo93/08829中以及在traunecker等人，emboj.，10：3655-3659(1991)中公开。根据不同的方案，具有所需结合特异性的抗体可变结构域(抗体-抗原结合位点)与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。在一些实施方案中，融合物具有免疫球蛋白重链恒定结构域，包括至少部分的铰链区、ch2区和ch3区。在一些实施方案中，含有轻链结合必需的位点的第一重链恒定区(ch1)在至少一种融合物中存在。将编码免疫球蛋白重链融合物和(如有需要)免疫球蛋白轻链的dna插入单独的表达载体中，并且共转染至合适的宿主生物中。在构建中所用的比率不等的3种多肽链提供最佳产率时的实施方案中，这在调节3种多肽片段的相互比例方面提供了良好的灵活性。然而，当至少两条多肽链以相等比率的表达导致高产率时或当该比率没有特定意义时，可能将2条或全部3条多肽链的编码序列在一个表达载体中插入。在这种方案的一些实施方案中，双特异性抗体由一条臂中具有第一结合特异性的杂合免疫球蛋白重链和另一条臂中的杂合免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)组成。发现这种非对称结构促进了所需双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合的分离，因为免疫球蛋白轻链在仅一半的所述双特异性分子中的存在提供了便利的分离方式。这种方案在wo94/04690中公开。关于产生双特异性抗体的进一步细节，参见，例如suresh等人，methodsinenzymology，121：210(1986)。根据美国专利号5,731,168中描述的另一个方案，可以将一对抗体分子之间的界面进行工程改造以最大化从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分比。在一些实施方案中，该界面包含抗体恒定结构域的ch3结构域的至少一部分。在这种方法中，来自第一抗体分子界面的一个或多个小氨基酸侧链由较大侧链(例如，酪氨酸或色氨酸)替换。通过将大氨基酸侧链替换为较小侧链(例如，丙氨酸或苏氨酸)，在第二抗体分子的界面上产生针对大体积侧链的相同或相似尺寸的补偿“腔”。这提供了相对于其它不需要的产物(诸如同型二聚体)增加异二聚体产率的机制。双特异性抗体包括交联抗体或“异质缀合(heteroconjugate)”抗体。例如，异质缀合中抗体的一种可以偶联于抗生物素蛋白(avidin)，另一种偶联于生物素。例如，已经提出这种抗体将免疫系统细胞靶向至不需要的细胞(美国专利号4,676,980)，并用于治疗hiv感染(wo91/00360、wo92/200373和ep03089)。可以使用任何便利的交联方法产生异质缀合抗体。合适的交联剂是本领域中熟知的并且连同许多交联技术一起在美国专利号4,676,980中公开。也已经在文献中描述从抗体片段产生双特异性抗体的技术。例如，可以利用化学键制备双特异性抗体。brennan等人，science229：81(1985)描述了其中完整抗体以蛋白酶解方式被切割以产生f(ab’)2片段的方法。这些片段在二硫酚(dithiol)络合剂亚砷酸钠存在下被还原以稳定邻位二硫酚并防止分子间二硫化物形成。产生的fab’片段随后转化成硫代硝基苯甲酸酯(tnb)衍生物。随后将fab’-tnb衍生物中的一者通过用巯基乙胺还原来转化成fab’-巯基并且与等摩尔量的其它fab’-tnb衍生物混合以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可以用作用于酶的选择性固定的药剂。还已经描述了从重组细胞培养物直接产生并分离双特异性抗体片段的多种技术。例如，已经使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。kostelny等人，j.immunol.，148(5)：1547-1553(1992)。来自fos和jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两个不同抗体的fab’部分连接。抗体同型二聚体在铰链区被还原以形成单体，随后被再氧化以形成抗体异二聚体。也可以将这种方法用于产生抗体同型二聚体。hollinger等人，proc.natl.acad.sci.usa，90：6444-6448(1993)描述的“双抗体”技术已经为产生双特异性抗体片段提供了替代的机制。片段包含通过接头与轻链可变结构域(vl)连接的重链可变结构域(vh)，其中所述接头太短以至于不允许相同链上的这两个结构域之间配对。因此，迫使一个片段的vh和vl结构域与另一个片段的互补vl和vh结构域配对，从而形成两个抗原结合位点。还已经报道了通过利用单链fv(sfv)二聚体产生双特异性抗体片段的另一种策略。参见gruber等人，j.immunol.，152：5368(1994)。构思了大于二价的抗体。例如，可以制备三特异性抗体。tutt等人j.immunol.147：60(1991)。v.抗体的缀合物和其它修饰将本文方法中所使用的或制品中所包含的抗体任选地与细胞毒性剂缀合。例如，可以将抗体与wo2004/032828中描述的药物缀合。上文已经描述了可用于生成这种抗体-细胞毒性剂缀合物的化疗剂。本文还考虑抗体与一种或多种小分子毒素的缀合物，所述小分子毒素诸如加利车霉素、美登素(美国专利号5,208,020)、单端孢菌毒素(trichothene)和cc1065。在本发明的一个实施方案中，将抗体与一个和多个美登素分子缀合(例如约1个至约10个美登素分子/抗体分子)。例如可以将美登素转变为may-ss-me，may-ss-me可以还原为may-sh3并与修饰的抗体反应(chari等人，cancerresearch52：127-131(1992))，以产生美登木素生物碱-抗体缀合物。备选地，将抗体与一个或多个加利车霉素分子缀合。加利车霉素抗生素家族能够在亚皮摩尔浓度产生双链dna断裂。可以使用的加利车霉素的结构类似物包括但不限于γ1i、α2i、α3i、n-乙酰基-γ1i、psag和θi1(hinman等人，cancerresearch53：3336-3342(1993)和lode等人，cancerresearch58：2925-2928(1998))。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)a链、相思豆毒蛋白(abrin)a链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)a链、α-帚曲霉素(alpha-sarcin)、油桐(aleuritesfordii)蛋白、香石竹毒蛋白(dianthin)蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、多花白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecenes)。参见，例如，1993年10月28日公开的wo93/21232。本发明还构思了与具有核酸水解活性的化合物(例如，核糖核酸酶或dna核酸内切酶(诸如脱氧核糖核酸酶；dna酶))缀合的抗体。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合的抗体。实例包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32以及lu的放射性同位素。可以使用多种双功能的蛋白偶联剂来制备抗体与细胞毒性剂的缀合物，所述蛋白偶联剂诸如3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸n-琥珀酰亚胺酯(spdp)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯、亚氨基硫杂环戊烷(iminothiolane)(it)、亚氨酸酯的双功能衍生物(诸如己二亚氨酸二甲酯hcl)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如二(对-叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如2，6-二异氰酸亚甲苯酯)和双活性的氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)。例如，如在vitetta等人science238：1098(1987)中所描述的制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14-标记的1-异硫氰酰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于将放射性核苷酸缀合至抗体的示例性螯合剂。参见wo94/11026。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒性药物的“可切割接头”。例如，可以使用酸不稳定接头、肽酶敏感接头、二甲基接头或含二硫化物的接头(chari等人，cancerresearch52：127-131(1992))。备选地，可以例如通过重组技术或肽合成来制备包含抗体和细胞毒性剂的融合蛋白。在又一个实施方案中，可以将抗体与“受体”(诸如链霉抗生物素蛋白(streptavidin))缀合，用于肿瘤预靶向，其中向患者施用抗体-受体缀合物，随后使用清除剂从循环中除去未结合的缀合物，然后施用与细胞毒性剂(例如放射性核苷)缀合的“配体”(例如抗生物素蛋白(avidin))。还可以将本发明的抗体与前体药物活化酶缀合，该活化酶将前体药物(例如肽基化疗剂，参见wo8i/01145)转变为活性抗癌药。参见，例如，wo88/07378和美国专利号4,975,278。这种缀合物的酶成分包括能够作用于前体药物从而将其转变为更具活性的细胞毒性形式的任何酶。可以用于本发明方法的酶包括，但不限于，可用于将含磷酸酯的前体药物转变为游离药物的碱性磷酸酶；可用于将含硫酸酯的前体药物转变为游离药物的芳基硫酸酯酶；可用于将无毒5-氟胞嘧啶转变为抗癌药5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶；可用于将含肽的前体药物转变为游离药物的蛋白酶，诸如沙雷氏菌蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶(诸如组织蛋白酶b和l)；可用于转化含d-氨基酸置换的前体药物的d-丙氨酰羧肽酶；可用于将糖基化前体药物转变为游离药物的碳水化合物切割酶，诸如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶；可用于将β-内酰胺衍生的药物转变为游离药物的β-内酰胺酶；以及可用于将在其氨基氮处分别用苯氧乙酰基或苯乙酰基衍生的药物转变为游离药物的青霉素酰胺酶，诸如青霉素v酰胺酶或青霉素g酰胺酶。备选地，可以使用具有酶活性的抗体(本领域也称作“抗体酶(abzyme)”)，将本发明的前体药物转变为游离活性药物(参见，例如，massey，nature328：457-458(1987))。可以如本文所描述的制备抗体-抗体酶缀合物，用于将抗体酶递送至肿瘤细胞群。可以通过本领域公知的技术将本发明的酶与抗体共价结合，例如使用上文讨论的异双官能交联剂。备选地，可以使用本领域公知的重组dna技术，构建包含与本发明的酶的至少功能活性部分连接的本发明抗体的至少抗原结合区的融合蛋白(参见，例如，neuberger等人，nature，312：604-608(1984))。本文还考虑抗体的其它修饰。例如，可以将抗体与多种非蛋白性聚合物中的一种连接，所述聚合物诸如聚乙二醇(peg)、聚丙二醇、聚氧化烯、或聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物。在一些实施方案中，抗体片段(诸如fab’)与一个或多个peg分子连接。还可以将本文中公开的抗体配制为脂质体。通过本领域已知的方法，诸如在epstein等人，proc.natl.acad.sci.usa，82：3688(1985)；hwang等人，proc.natl.acad.sci.usa，77：4030(1980)；美国专利号4,485,045和4,544,545；和1997年10月23日公开的wo97/38731中描述的方法，制备含有抗体的脂质体。在美国专利号5,013,556中公开了具有增加的循环时间的脂质体。通过反相蒸发方法用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和peg-衍生化的磷脂酰乙醇胺(peg-pe)的脂质组合物可以产生特别有用的脂质体。将脂质体穿过确定孔径的过滤器挤出以产生具有所需直径的脂质体。本发明的抗体的fab’片段可以经由二硫互换反应与脂质体(如martin等人j.biol.chem.257：286-288(1982)中描述的)缀合。脂质体中任选地含有化学治疗剂。参见gabizon等人j.nationalcancerinst.81(19)1484(1989)。构思了抗体的氨基酸序列修饰。例如，改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性可能是所需的。通过将适合的核苷酸改变引入到抗体核酸或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。所述修饰包括，例如，从抗体的氨基酸序列内的残基缺失，和/或向抗体的氨基酸序列内的残基插入，和/或抗体的氨基酸序列内的残基置换。可以产生缺失、插入和置换的任意组合以实现最终构建体，条件是所述最终构建体拥有所需特征。氨基酸变化也可以改变抗体的翻译后加工，诸如改变糖基化位点的数量或位置。一种用于鉴定作为诱变的优选位置的某些抗体残基或区域的有用方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如cunningham和wellsscience，244：1081-1085(1989)所描述的。因此，将残基或一组靶残基(例如，带电荷残基诸如arg、asp、his、lys和glu)鉴定并且用中性或带负电荷的氨基酸(最优选是丙氨酸或多丙氨酸)替换以影响氨基酸与表位的相互作用。然后，对置换显示功能敏感性的那些氨基酸位置通过在置换位点处或者对于置换位点引入另外的或其它变体而完善。因此，虽然引入氨基酸序列变体的位点是预先确定的，但是突变本身的性质不需要预先确定。例如，为了分析给定位点处的突变的性能，丙氨酸扫描或随机诱变在目标密码子或区域进行，并且表达的抗体变体对所需活性进行筛选。氨基酸序列插入包括长度范围从1个残基至含有成百个或更多个残基的多肽的氨基端和/或羧基端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有n-末端甲硫氨酰基残基的抗体或与细胞毒性多肽融合的抗体。抗体分子的其它插入性变体包括与酶或增加抗体血清半衰期的多肽的抗体n末端或c末端的融合。另一类型的变体是氨基酸置换变体。这些变体具有被不同残基替换的抗体分子中的至少一个氨基酸残基。对于一个或多个抗体的置换诱变最感兴趣的位点包括高变区，但也考虑fr改变。表2中在“优选的置换”的标题下显示了保守性置换。如果这种置换导致生物活性的改变，则可以引入表2中称为“示例性置换”的更实质性改变并筛选产物。表2原始残基示例性置换优选置换ala(a)val；leu；ilevalarg(r)lys；gin；asnlvsasn(n)gin；his；asp，lys；argginasp(d)glu；asnglucys(c)ser；alasergin(q)asn；gluasnglu(e)asp；ginaspgly(g)alaalahis(h)asn；gin；lys；argargile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leuleu(l)正亮氨酸；lie；val；met；ala；pheilelys(k)arg；gin；asnargmet(m)leu；phe；ileleuphe(f)trp；leu；val；lie；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)vak；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu对抗体生物特性的实质性修饰可以通过选择对以下方面的保持具有显著不同的影响的置换来完成：(a)置换区域中的多肽主链的结构，例如作为折叠构象或螺旋构象，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。根据其侧链特性的相似性，可以将氨基酸进行如下分组(a.l.lehninger，在biochemistry，第2版，pp.73-75，worthpublishers，newyork(1975))：(1)非极性：ala(a)，val(v)，leu(l)，ile(i)，pro(p)，phe(f)，trp(w)，met(m)(2)非荷电极性：gly(g)，ser(s)，thr(t)，cys(c)，tyr(y)，asn(n)，gln(q)(3)酸性：asp(d)，glu(e)(4)碱性：lys(k)，arg(r)，his(h)备选地，天然存在的残基可以基于常见的侧链特性分组：(1)疏水：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性亲水：cys、ser、thr、asn、gln；(3)酸性：asp、glu；(4)碱性：his、lys、arg；(5)影响链取向的残基：gly、pro；(6)芳香性：trp、tyr、phe。非保守性置换将需要将这些类别之一的成员交换为另一个类别的成员。也可以置换任何不涉及保持抗体正确构象的半胱氨酸残基(通常用丝氨酸置换)，以改善分子的氧化稳定性和防止异常交联。相反地，可以向抗体中添加半胱氨酸键以改善其稳定性(特别是当抗体是抗体片段诸如fv片段时)。特别优选的置换变体类型涉及置换亲本抗体的一个或多个高变区残基。通常，选择用于进一步开发的所得变体相对于产生它们的亲本抗体将具有改善的生物学特性。产生这种置换变体的一种便利方法是使用噬菌体展示进行的亲和力成熟。简言之，将若干高变区位点(例如6-7个位点)突变，以在各个位点产生所有可能的氨基酸置换。由此产生的抗体变体作为与各个颗粒内包装的m13基因iii产物的融合物，以单价形式展示在丝状噬菌体颗粒上。然后，如本文所公开的对噬菌体展示的变体筛选其生物活性(例如结合亲和力)。为了鉴定用于修饰的候选高变区位点，可以进行丙氨酸扫描诱变以鉴定对抗原结合具有重要贡献的高变区残基。备选地或额外地，可能有益的是，分析抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴定抗体和抗原之间的接触点。这种接触残基和邻近残基是用于依照本文详述的技术进行置换的候选物。一旦产生这种变体，如本文所描述的对该组变体进行筛选，并且可以选择在一种或多种相关测定中具有优良特性的抗体用于进一步开发。抗体的另一类氨基酸变体改变抗体的原始糖基化模式。这种改变包括：删除存在于抗体中的一个或多个碳水化合物部分，和/或添加抗体中不存在的一个或多个糖基化位点。多肽的糖基化通常是n-连接的或o-连接的。n-连接是指碳水化合物部分连接于天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-x-丝氨酸和天冬酰胺-x-苏氨酸(其中x是除脯氨酸以外的任何氨基酸)是用于将碳水化合物部分酶促连接于天冬酰胺侧链的识别序列。因此，在多肽中存在这些三肽序列中的任一个产生了潜在的糖基化位点。o-连接的糖基化是指将糖n-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一连接于羟基氨基酸，最常见的是丝氨酸或苏氨酸，但是也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。向抗体中添加糖基化位点可以通过改变氨基酸序列使得其含有一个或多个上述三肽序列而便利地完成(用于n-连接的糖基化位点)。还可以通过向原始抗体的序列中添加或置换一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基来进行所述改变(用于o-连接的糖基化位点)。在抗体包含fc区的情况下，可以改变与之连接的碳水化合物。例如，美国专利申请号us2003/0157108a1(presta，l.)中描述了具有成熟碳水化合物结构的抗体，所述结构缺乏连接于抗体fc区的岩藻糖；也参见us2004/0093621a1(kyowahakkokogyoco.，ltd)，其涉及cd20抗体组合物的。wo03/011878(jean-mairet等人)和美国专利号6,602,684(umana等人)中提到了在连接于抗体fc区的碳水化合物中具有平分型n-乙酰葡糖胺(g1cnac)的抗体。wo97/30087(patel等人)中报道了在连接于抗体fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体；关于附着于其fc区的碳水化合物更改了的抗体；关于具有连接于其fc区的改变的碳水化合物的抗体，还参见wo98/58964(raju，s.)和wo99/22764(raju，s.)。在一些实施方案中，本文中的糖基化变体包含fc区，其中连接于fc区的碳水化合物结构缺乏岩藻糖。这种变体具有改善的adcc功能。任选地，fc区还包含其中进一步改善adcc的一个或多个氨基酸置换，例如fc区的位置298、333和/或334处的置换(残基的eu编号)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体相关的出版物的实例包括：美国专利申请号us2003/0157108a1(presta，l)；wo00/61739a1；wo01/29246a1；us2003/0115614a1；us2002/0164328a1；us2004/0093621a1；us2004/0132140a1；us2004/0110704a1；us2004/0110282a1；us2004/0109865a1；wo03/085119a1；wo03/084570a1；wo2005/035778；wo2005/035586(描述岩藻糖基化的rna抑制(rnai))；okazaki等人j.mol.biol.336：1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87：614(2004)。产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括在蛋白质岩藻糖基化方面缺陷的lec13cho细胞(ripka等人，arch.biochem.biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号us2003/0157108a1，presta，l；和wo2004/056312a1，adams等人，特别是在实施例11)，和敲除细胞系，诸如α-1，6-岩藻糖基转移酶基因fut8敲除cho细胞(yamane-ohnuki等人biotech.bioeng.87：614(2004))。通过本领域已知的多种方法来制备编码抗体的氨基酸序列变体的核酸分子。这些方法包括但不限于从天然来源分离(在天然存在的氨基酸序列变体的情况中)，或者通过对早期制备的变体或非变体形式的抗体进行寡核苷酸介导的(或定点)诱变、pcr诱变和盒式诱变来制备。可能需要在效应子功能方面修饰本发明的抗体，例如以增强抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)。这可以通过在抗体fc区中引入一个或多个氨基酸置换来实现。备选地或另外地，可以在fc区中引入半脱氨酸残基，从而使得在该区中形成链间二硫键。由此产生的同二聚体抗体可以具有改善的内在化能力和/或增加的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖性细胞性细胞毒性(adcc)。参见caron等人，j.expmed.176：1191-1195(1992)和shopes，b.j.immunol.148：2918-2922(1992)。还可以使用如wolff等人，cancerresearch53：2560-2565(1993)中描述的异双官能交联剂来制备具有增强的抗肿瘤活性的同二聚体抗体。备选地，抗体可以工程改造为具有双重fc区，并且因此可以具有增强的补体溶解和adcc能力。参见stevenson等人，anti-cancerdrugdesign3：219-230(1989)。wo00/42072(presta，l.)描述了在人效应细胞的存在下具有改善的adcc功能的抗体，其中所述抗体在其fc区中包含氨基酸置换。在一些实施方案中，具有改善的adcc的抗体在fc区的位置298、333和/或334处包含置换。在一些实施方案中，改变的fc区是人igg1fc区，该fc区包含一个、两个或三个这些位置处的置换或由其组成。wo99/51642、美国专利号6,194,551b1、美国专利号6,242,195b1、美国专利号6,528,624b1和美国专利号6,538,124(idusogie等人)中描述了具有改变的c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)的抗体。所述抗体在其fc区的氨基酸位置270、322、326、327、329、313、333和/或334中的一个或多个处包含氨基酸置换。为了提高抗体的血清半衰期，可以如例如美国专利5,739,277中所描述的，将救援受体(salvagereceptor)结合表位并入抗体(尤其是抗体片段)中。如本文所使用的，术语“救援受体结合表位”是指igg分子(例如igg1、igg2、igg3或igg4)的fc区中负责提高igg分子体内血清半衰期的表位。wo00/42072(presta，l.)中也描述了在其fc区中具有置换且血清半衰期得以提高的抗体。还考虑具有三个或更多个(优选四个)功能性抗原结合位点的工程改造抗体(美国专利申请号us2002/0004587a1，miller等人)。vi.药物制剂通过将具有所需纯度的抗体与任选的药用载体、赋形剂或稳定剂(remington’spharmaceuticalsciences，第16版，osol，a.编著，(1980))混合，以冻干制剂或水溶液的形式制备依照本发明使用的抗体的治疗制剂用以储存。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵(octadecyldimethylbenzylammoniumchloride)；氯化六甲双胺(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzethoniumchloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基的)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它糖类包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖类，诸如蔗糖、甘露糖、海藻糖或山梨醇；形成盐的反离子，诸如钠；金属复合物(例如，zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。示例性抗-cd20抗体制剂描述于w98/56418中。该出版物描述了ph5.0的液体多剂量制剂，其包含40mg/ml利妥昔单抗、25mm乙酸盐、150mm海藻糖、0.9％苯甲醇、0.02％聚山梨醇酯20，该制剂在2-8bc具有最少2年的货架期。另一种感兴趣的抗-cd20制剂包含在9.0mg/ml氯化钠、7.35mg/ml柠檬酸钠二水合物、0.7mg/ml聚山梨醇酯80和注射用无菌水中的10mg/ml利妥昔单抗(ph6.5)。适于皮下施用的冻干制剂描述于美国专利号6,267,958(andya等人)。这种冻干制剂可以用合适的稀释剂重构至高蛋白质浓度，并且重构的制剂可以皮下施用至本文中待治疗的哺乳动物。还考虑结晶形式的抗体。参见，例如，us2002/0136719a1(shenoy等人)。本文中的制剂也可以根据所治疗的特定适应症的需要而含有多于一种活性化合物，在一些实施方案中是具有彼此不产生不利影响的互补活性的那些活性化合物。例如，可能还需要在制剂中提供细胞毒性剂；化疗剂；免疫抑制剂；细胞因子；细胞因子拮抗剂或抗体；生长因子；激素；整联蛋白；整联蛋白拮抗剂或抗体(例如lfa-1抗体，或α4整联蛋白抗体，诸如可从biogenidec/elanpharmaceuticals，inc.获得的那他珠单抗/)；干扰素类药物，诸如ifn-β-1a(和)或ifn-β-1b寡肽，诸如醋酸格拉默细胞毒性剂，诸如米托蒽醌甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤；静脉内免疫球蛋白(γ球蛋白)；淋巴细胞消耗性药物(例如，米托蒽醌、环磷酰胺、campath、抗-cd4或克拉屈滨)；非淋巴细胞消耗性免疫抑制药物(例如，麦考酚酸吗乙酯(mmf)或环孢菌素)；“他汀”类降胆固醇药物；雌二醇；睾酮；激素替代疗法；治疗ms继发的或相关的症状(例如，痉挛、失禁、疼痛、疲劳)的药物；tnf抑制剂；减轻疾病的抗风湿药(dmard)；非甾体抗炎药(nsaid)；皮质类固醇(例如，甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松或糖皮质激素)；左甲状腺素；环孢菌素a；促生长素抑制素类似物；细胞因子拮抗剂；抗代谢物；免疫抑制剂；整联蛋白拮抗剂或抗体(例如，lfa-1抗体，诸如依法珠单抗，或α4整联蛋白抗体，诸如那他珠单抗)；或其它b细胞表面拮抗剂/抗体；等。所述其它药剂的类型和有效量取决于例如制剂中存在的抗体的量、所治疗的多发性硬化的类型、以及患者的临床参数。这些通常以如前文所使用的相同剂量以及施用途径使用，或以迄今为止采用的剂量的约1％至99％使用。活性成分还可以包埋于例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶质药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)或巨乳液(macroemulsion)中。这种技术在remington’spharmaceuticalsciences第16版，osol，a.编著(1980)中公开。可以制备持续释放制备物。持续释放制备物的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质处于成形制品(例如，薄膜或微胶囊)形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773，919)、l-谷氨酸和l-谷氨酸γ乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如luprondepottm(可注射微球，其由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成)以及聚-d-(-)-3-羟基丁酸。用于体内施用的制剂必须是无菌的。这可通过借助无菌滤膜的过滤而轻易地实现。在一些实施方案中，制剂包含由以下组成的组中的一种或多种：组氨酸缓冲液、海藻糖、蔗糖和聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，组氨酸缓冲液是组氨酸-乙酸盐缓冲液，ph6.0。适用于施用抗-cd20抗体的制剂的实例记载于andya等人，us2006/0088523中，该专利申请中关于制剂的全部内容通过引用结合于此。示例性抗-cd20抗体制剂描述于andya等人，us2006/0088523和wo98/56418中，其通过引用整体结合。在一些实施方案中，制剂是ph5.0的液体多剂量制剂，其包含40mg/ml的抗-cd20抗体、25mm乙酸盐、150mm海藻糖、0.9％苯甲醇、0.02％聚山梨醇酯20，该制剂在2-8℃具有最少2年的货架期。在一些实施方案中，抗-cd20制剂包含在9.0mg/ml氯化钠、7.35mg/ml柠檬酸钠二水合物、0.7mg/ml聚山梨醇酯80和注射用无菌水中的10mg/ml抗体(ph6.5)。在一些实施方案中，抗-cd20抗体在水性药物制剂中，所述水性药物制剂含有约ph4.8至约ph5.5(优选ph5.5)的10-30mm乙酸钠、约0.01-0.1％v/v的作为表面活性剂的聚山梨醇酯、量为约2-10％w/v的海藻糖、以及作为防腐剂的苯甲醇(u.s.6,171,586，其通过引用整体结合)。适用于皮下施用的冻干制剂描述于wo97/04801中，其通过引用整体结合。这种冻干制剂可以用合适的稀释剂重构至高蛋白质浓度，并且重构的制剂可以皮下施用至本文中待治疗的哺乳动物。在一些实施方案中，人源化2h7变体制剂是10mm组氨酸、6％蔗糖、0.02％聚山梨醇酯20、ph5.8中的12-14mg/ml的抗体。在特定实施方案中，2h7变体(并且特别是2h7.v16)在10mm硫酸组氨酸、60mg/ml蔗糖、0.2mg/ml聚山梨醇酯20和注射用无菌水(ph5.8)中配制为20mg/ml抗体。在特定实施方案中，人源化2h7v16的一种iv制剂是：20mm乙酸钠、4％海藻糖二水合物、0.02％聚山梨醇酯20(tween20tm)、ph5.3中的30mg/ml抗体。在一些实施方案中，人源化2h7.v511变体制剂是10mm硫酸组氨酸、60mg/ml蔗糖(6％)、0.2mg/ml聚山梨醇酯20(0.02％)和注射用无菌水(ph5.8)中的15-30mg/ml抗体、优选20mg/ml抗体。在又一个实施方案中，2h7变体(并且特别是2h7.v511)的制剂是20mm乙酸钠、4％海藻糖二水合物、0.02％聚山梨醇酯20、ph5.5中的用于静脉内施用的20mg/ml2h7。在一些实施方案中，2h7.v114制剂是20mm乙酸钠、240mm(8％)海藻糖二水合物、0.02％聚山梨醇酯20、ph5.3中的15-25mg/ml(优选20mg/ml)的抗体。在一些实施方案中，抗-cd20抗体(例如2h7.v16)在包含30mg/ml抗体、20mm乙酸钠、106mm海藻糖、0.02％聚山梨醇酯20和ph5.3的制剂中。含有抗体的液体制剂可以是300mg/小瓶，并且可以在2-8℃避光储存。在一些实施方案中，在施用之前，将抗体制剂在iv袋中稀释于生理盐水(0.9％氯化钠)，用于通过输注施用。vii.制品或试剂盒本发明还提供了含有可用于治疗本文描述的进行性多发性硬化的物质的制品或试剂盒(诸如多个部分的试剂盒)。在一些实施方案中，制品包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有多发性硬化的患者并且提供多发性硬化患者的功能能力的改善。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有多发性硬化的患者并且抑制多发性硬化患者的能力丧失进展。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有多发性硬化的患者并且延迟多发性硬化患者中确认的能力丧失进展的发病。在一些实施方案中，确认的疾病进展是持续12周的edss增加。在一些实施方案中，确认的疾病进展是持续24周的edss增加。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有多发性硬化的患者并且减缓或阻止多发性硬化患者中的脑体积损失。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有高度活跃的多发性硬化的患者。在一些实施方案中，标签还指示抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有高度活跃的多发性硬化的患者，所述患者先前未使用其它多发性硬化疗法进行治疗。在一些实施方案中，标签还指示抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有高度活跃的多发性硬化的患者，所述患者先前已使用其它多发性硬化疗法进行治疗。在一些实施方案中，标签还指示抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有高度活跃的多发性硬化的患者，所述患者为对其它多发性硬化疗法的不充分应答者。在一些实施方案中，制品或试剂盒包括包装在一起的药物组合物和标签，所述药物组合物包含抗-cd20抗体和药用载体，所述标签指示所述抗-cd20抗体或药物组合物适用于治疗患有多发性硬化的患者，并且所述抗-cd20抗体或药物组合物在以下一个或多个方面有效：(1)减少患者脑损伤的数量；(2)降低年复发率；(3)降低能力丧失进展；和(4)改善功能能力。在任一种制品或试剂盒的一些实施方案中，多发性硬化是进行性多发性硬化。在某些实施方案中，进行性多发性硬化是原发进行性多发性硬化。在一些实施方案中，多发性硬化是复发型多发性硬化。在某些实施方案中，多发性硬化是复发缓和型多发性硬化。在某些实施方案中，复发型多发性硬化是具有重叠复发的继发进行性多发性硬化(rspms)。在任一种制品或试剂盒的一些实施方案中，抗-cd20抗体包含：a)包含seqidno：10、seqidno：11和seqidno：12的重链可变区；和b)包含seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的轻链可变区。在一些情况中，抗-cd20抗体是ocrelizumab。在某些实施方案中，包装插页具有说明书，所述说明书指示(即显示)向所述患者施用有效量的ocrelizumab以提供约0.3克至约0.6克的初次ocrelizumab暴露，随后是约0.3克至约0.6克的第二次ocrelizumab暴露，其中直到距初次暴露约16至60周时才施用第二次暴露，并且每次ocrelizumab暴露作为一个或两个剂量的ocrelizumab提供给患者。在一些实施方案中，初次ocrelizumab暴露为约0.6克。在一些实施方案中，第二次ocrelizumab暴露为约0.6克。在一些实施方案中，从距初次暴露约20-24周来施用第二次暴露。在一些实施方案中，“约20-24周”是指20周至24周之间的时间点。在一些实施方案中，“约20-24周”是指第24周之前或之后1周或7天的变动。在一些实施方案中，一次或多次ocrelizumab暴露作为一个剂量的ocrelizumab提供给患者。在一些实施方案中，一次或多次ocrelizumab暴露作为两个剂量的ocrelizumab提供给患者。在一些实施方案中，两个剂量的ocrelizumab包含约0.3克的ocrelizumab。在某些实施方案中，制品或试剂盒包括容器和在所述容器上或与所述容器相结合的标签或包装插页。合适的容器包括，例如，瓶、小药瓶、注射器等。容器可以由多种材料诸如玻璃或塑料制成。所述容器容纳或含有对治疗多发性硬化有效的组合物，并且可以具有无菌接入口(例如，所述容器可以是静脉内输液袋或是具有可由皮下注射针头刺透的瓶塞的小药瓶)。组合物中的至少一种活性剂是抗体。在一些实施方案中，容器包含约0.3克至约4.0克的抗-cd20抗体。在一些实施方案中，容器包含约0.3克至约1.5克的抗-cd20抗体。所述标签或包装插页表明组合物用于治疗患有多发性硬化的患者中的多发性硬化，以及有关抗体和所提供的任何其它药物的给药量和间隔的具体指导。制品还可以含有第二容器，其包含药用稀释缓冲液，诸如注射用抑菌水(bwfi)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏(ringer)溶液和葡萄糖溶液。制品还可以包括从商业和用户观点来看所需的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针和注射器。任选地，本文提供的制品或试剂盒还包括含有除抗体以外的用于治疗的药剂的容器，并且还包括用所述药剂治疗患者的说明书，所述药剂优选地为化疗剂或免疫抑制剂，干扰素类药物，诸如ifn-β-1a(和)或ifn-β-1b寡肽，诸如醋酸格拉默细胞毒性剂，诸如米托蒽醌甲氨喋呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤；静脉内免疫球蛋白(γ球蛋白)；淋巴细胞消耗性药物(例如，米托蒽醌、环磷酰胺、campath、抗-cd4或克拉屈滨)；非淋巴细胞-消耗性免疫抑制药物(例如，麦考酚酸吗乙酯(mmf)或环孢菌素)；“他汀”类降-胆固醇药物；雌二醇；激素替代疗法；治疗ms继发的或相关的症状(例如，痉挛、失禁、疼痛、疲劳)的药物；tnf抑制剂；减轻疾病的抗风湿药(dmard)；非甾体抗炎药(nsaid)；皮质类固醇(例如，甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松或糖皮质激素)；左甲状腺素；环孢菌素a；促生长素抑制素类似物；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂；抗代谢物；免疫抑制剂；整联蛋白拮抗剂或抗体(例如，lfa-1抗体，诸如依法珠单抗，或α4整联蛋白抗体，诸如那他珠单抗)；和其它b细胞表面标记抗体；等。实施例实施例1：在患有复发型多发性硬化的患者中ocrelizumab相比于干扰素β-1α(rebif)的iii期研究多发性硬化是具有不可预期的病程且无法治愈的异质性疾病(scalfari等人，(2013)jamaneurol.70，214-22；tremlett等人，(2006)neurology.66，172-7；markowitz(2010)amjmanagcare.16，s211-8；hauser等人，(2013)annneurol.74，317-27)。尽管近年来对复发型多发性硬化症进行了各种治疗，但是许多患者继续累积神经能力丧失，因此仍然存在对更有效且耐受性良好的治疗的重要的、未满足的需求(markowitz(2010)amjmanagcare.16，s211-8；rotstein等人，(2015)jamaneurol.72，152-8；sorensen(2007)jneurolsci.259,128-32)。另外，迄今为止，较高功效治疗的风险状况阻止了它们在病程早期的使用(markowitz(2010)amjmanagcare.16，s211-8；hartung等人，(2011)expertrevneurother.11，351-62；hausersl.(2015)multscler.21，8-21)。b细胞是多发性硬化症发病的关键因素(monson(2005)jneuroimmunol.158，170-81；hausersl.(2015)multscler.21，8-21)。在健康对照的脑脊液中很少观察到b细胞，但是其在多发性硬化患者的脑脊液中经常以低百分比发现(cepok(2005)brain.128，1667-76；cross等人，(2011)biochimbiophysacta.1812，231-8)，脑脊液中的水平升高与复发缓和型多发性硬化和继发进行性多发性硬化中更快的疾病进展有关(cepok(2005)brain.128，1667-76)。b细胞通过许多功能影响多发性硬化的潜在发病机制：抗原呈递(constant(1999)jimmunol.162，5695-703；crawford等人，(2006)jimmunol.176，3498-506)，autoantibodyproduction(bar-ora(2010)annneurol.67，452-61；duddy(2007)jimmunol.178，6092-9)，cytokineregulation(genain等人(1999)natmed.5，170-5；storch等人(1998)annneurol.43，465-71)，以及形成异位淋巴滤泡样聚集体(magliozzi等人，(2010)annneurol.68，477-93；serafini等人，(2004)brainpathol.14：164-74。对b细胞的兴趣随着概念验证(proof-of-concept)和观察研究而增加，并且对其在多发性硬化中的利用的兴趣随着时间而发展(hauser等人，(2008)nengljmed.358，676-88；kappos等人，(2011)lancet.378，1779-87；lehmann-horn等人，(2013)theradvneuroldisord.6，161-73)。cd20是在前b细胞(pre-bcell)、成熟b细胞和记忆b细胞上发现的细胞表面抗原，但是其不在淋巴干细胞和浆细胞上表达(stashenko等人，(1980)jimmunol.125，1678-85；loken等人，(1987)blood.70，1316-24；tedder等人，(1994)immunoltoday.15，450-4)。在hermes研究中，与安慰剂相比，抗-cd20嵌合单克隆抗体利妥昔单抗在患有复发缓和型多发性硬化的患者中显著减少了炎性脑损伤和临床复发；因此，这为选择性消耗cd20+b细胞是多发性硬化中潜在有效的治疗方法提供了证据(kappos等人，(2011)lancet.378，1779-87)。ocrelizumab是重组人源化单克隆抗体，其选择性地消耗表达cd20的b细胞(klein等人，(2013)mabs.5，337-8；genovese等人，(2008)arthritisrheum.58，2652-61)，同时保留b细胞重建能力和预先存在的体液免疫(martin等人，(2006)annurevimmunol.24，467-96；dilillo等人，(2008)jimmunol.180，361-71)。ocrelizumab以高亲和力与cd20的大胞外环结合，通过几种机制选择性地消耗b细胞，所述机制包括抗体依赖性细胞介导的吞噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和诱导细胞凋亡(klein等人，(2013)mabs.5，22-33)。进行两项完全相同的3期、多中心、随机、双盲、双模拟、平行组试验(研究i和研究ii)，以研究与干扰素(ifn)β-1a相比，ocrelizumab在患有复发型多发性硬化的患者中的功效和安全性。本文中报告了这两项研究的结果。方法合格和排除标准关键的合格标准包括：年龄为18至55岁；依照2010年修订的mcdonald标准(polman等人，(2011)“diagnosticcriteriaformultiplesclerosis：2010revisionstothemcdonaldcriteria.”annneurol69，292-302)诊断为多发性硬化；筛选时扩展的能力丧失状态量表(edss，参见world-wide-web.neurostatus.org)评分为0至5.5；在先前2年内具有至少两次有记录的临床发作，或者在筛选前1年内(但是不在筛选前30天内)出现一次临床发作；具有存在与多发性硬化一致的异常的有记录的脑mri；在筛选和基线两者之前神经稳定性达至少30天。关键的排除标准包括：诊断为原发进行性多发性硬化；患者具有多于10年的病程连同筛选时小于或等于2.0的edss评分；已知存在可以模仿多发性硬化的其它神经病症；妊娠或哺乳期；先前用靶向b细胞的疗法或其它禁忌药物进行治疗(即，研究过程中需要用系统性皮质类固醇或免疫抑制剂进行慢性治疗，具有原发性或继发性免疫缺陷的历史或目前活跃的原发性或继发性免疫缺陷，活动性感染，或者具有复发性或慢性感染(例如，乙型肝炎或丙型肝炎、hiv、梅毒、结核病)的历史或已知存在该复发性或慢性感染，具有进行性多灶性脑白质病的历史，禁忌或不耐受口服或静脉内皮质类固醇，或者禁忌rebif或与rebif使用不相容)。研究设计将患者随机化(1∶1)以每24周通过静脉内输注接受ocrelizumab600mg(对于第一剂量在第1天和第15天作为两次300-mg输注施用，并且以后对于每个24周治疗在第1天作为单次600mg输注施用)，或者在整个96周治疗期内以44μg的剂量每周三次接受皮下ifnβ-1a。参见图7。ocrelizumab组和ifnβ-1a组的患者也分别接受皮下和静脉内安慰剂。所有患者在输注前均接受静脉内甲泼尼龙100mg(以及任选的镇痛药/解热药和抗组胺药)。随机化由独立供应商集中进行。患者按地区(美国/世界其它地区)和基线edss评分(小于4/大于或等于4)分层。为了维持研究组分配的隐蔽性，每个研究中心都具有独立的治疗研究者(在多发性硬化监护中有经验的神经病科医师)和检查研究者(神经病科医师或其它医疗从业者)，他们在整个试验过程中全部是不知情的。治疗研究者可获得安全性和盲法功效数据，并且基于患者的临床反应和实验室检查作出治疗决定。检查研究者进行神经病学评价，包括：edss评分(kurtze(1983)“ratingneurologicimpairmentinmultiplesclerosis：anexpandeddisabilitystatusscale(edss).”neurology.33，1444-52)，功能系统评分(kurtze(1983)“ratingneurologicimpairmentinmultiplesclerosis：anexpandeddisabilitystatusscale(edss).”neurology.33，1444-52；haber和larocca编著minimalrecordofdisabilityformultiplesclerosis.newyork：nationalmultiplesclerosissociety；1985)，多发性硬化功能综合(multiplesclerosisfunctionalcomposite，msfc)(rudick等人，(2002)“themultiplesclerosisfunctionalcomposite：anewclinicaloutcomemeasureformultiplesclerosistrials.”multiplesclerosis(houndmills，basingstoke，england)8，359-65)，低对比度视敏度(lowcontrastvisualacuity，lcva)测试(wieder等人，(2013)“lowcontrastvisualacuitytestingisassociatedwithcognitiveperformanceinmultiplesclerosis：apilotstudy.”bmcneurology.13，167)，符号数字模式测试(symboldigitmodalitiestest，sdmt)(smitha.(1982).symboldigitmodalitiestest：manual.losangeles：westernpsychologicalservices)，和卡氏机能状态量表(karnofskyperformancestatusscale)(mor等人，“thekarnofskyperformancestatusscale.anexaminationofitsreliabilityandvalidityinaresearchsetting.”cancer.53.2002-2007)。mri评价由对于治疗分配为盲法的中央mri阅读器独立地进行分析。完成96周治疗期的患者有资格进入研究的开放标签(open-label)延长阶段。过早中断或不想参与开放标签延长阶段的患者进入48周安全性随访阶段，其中包括b细胞监测。研究过程在筛选、基线和每12周来确定edss评分；在基线和每12周来确定msfc、lcva和sdmt评分；并且在基线和每24周来确定卡氏机能状态量表。在基线以及第24周、第48周和第96周进行mri。在整个研究中监测不良事件。主要终点是96周时方案定义的年复发率，其中复发被定义为仅由多发性硬化引起的持续超过24小时的新的或恶化的神经症状。新的或恶化的神经症状必然伴随着与以下一致的客观神经恶化：edss增加至少半级，一项edss功能系统评分增加2分，或两项以上edss功能系统评分每一个都增加1分。按照上述规则，通过自动算法将复发重新分类为方案定义的复发。该算法在数据库关闭和数据解盲之前编写。关键的次要终点包括：12周确认的能力丧失进展(即cdp)的发病时间，研究中将其定义为在96周期间，基线评分为5.5以下的患者中从基线edss评分增加至少1.0分，或者基线评分高于5.5的患者中增加0.5分，其中在最初的神经恶化后至少12周以有规律的定期访问方式确认edss的增加；第24周、第48周和第96周时t1钆增强性损伤的总数；第24周、第48周和第96周时新的和/或扩大的t2高强度损伤的总数；96周中具有12周确认的能力丧失改善(即cdi)的患者的比例(仅分析基线edss评分为至少2.0的患者的亚组)；在96周中，24周cdp的发病时间，最初的神经恶化后24周确认的24周cdp的发病时间；ocrelizumab的药代动力学、免疫原性和药效学；以及ocrelizumab的安全性和耐受性。研究中的cdi被定义为与基线相比，基线edss评分为5.5以下的患者中edss评分降低至少1.0，或者基线edss评分高于5.5的患者中edss评分降低0.5分。edss评分≥2.0的患者到第96周无疾病活动迹象(neda)的比例；所有患者中的neda分析为探索性终点。如从第24周到第96周通过脑mri检测的脑体积的百分比变化；从基线到第96周的分析也作为探索性分析进行。统计学分析图8中提供了统计学层级结构。为了获得足够的统计效力来测试ocrelizumab对cdp和cdi的作用，预先指定这些终点将被合并用于这两项iii期研究。对于每项研究将分别地分析所有其它终点。对意向性治疗人群进行主要和次要功效分析。对意向性治疗人群进行所有功效分析。使用负二项模型分析作为主要功效终点的年复发率(arr)，所述负二项模型对于每个患者包括统计学分析中随机化数据与早期治疗-停药/第96周的日期之间的发病以考虑暴露长度，并且治疗组、地区(美国/世界其它地区)和基线edss评分(小于4.0/大于或等于4.0)作为协变量。双侧α＜0.05的显著结果表明与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在降低arr方面具有优异效果。每项研究的样本量均基于：ocrelizumab组估计的年复发率为0.165，并且ifnβ-1a组为0.33。使用双侧t检验，计算出每组400名患者的样本将提供84％的统计效力以维持0.05的i型错误率，并且检测相比于ifnβ-1a，对于ocrelizumab的相对减少为50％(假设退出率(drop-outrate)为大约20％)。符合方案的(per-protocol)灵敏度分析评价了重大方案违规对主要终点的影响。以临床重要性降低的层级顺序(双侧α为0.05)测试了十个次要功效终点(参见图8；arr＝年复发率；cdi＝确认的能力丧失改善；cdp＝确认的能力丧失进展；gd＝钆；msfc＝多发性硬化功能综合；neda＝无疾病活动迹象；sf-36pcs＝简式-36健康要素总评)。neda被定义为：没有方案定义的复发，没有cdp事件，没有新的或扩大的t2损伤，以及没有gd增强性t1损伤。个体研究水平的次要功效终点的分析如下：●对于第一个次要功效终点(确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间)，研究水平p值将解释为非验证性的，因为研究水平的统计效力不足以检测相关治疗差异。●当且仅当在组合的两项研究的分析中第一个次要功效终点达到0.05的显著性水平(即，合并分析p≤0.05)，第二个次要功效终点(第24周、第48周和第96周时t1gd增强性损伤的总数)才将以验证性方式测试。如果在组合研究的分析中，第一个次要功效终点合并分析p＞0.05，则层级内的第二个和随后的次要功效终点p值将被解释为非验证性的。●当且仅当第二个次要功效终点(第24周、第48周和第96周时t1gd增强性损伤的总数)达到0.05的显著性水平(即，p≤0.05)，第三个次要功效终点(第24周、第48周和第96周时新的和/或扩大的t2高强度损伤的总数)才将以验证性方式测试。如果第二个次要功效终点p＞0.05，则层级内的第三个和随后的次要功效终点p值将被解释为非验证性的。●对于第四个(具有确认的能力丧失改善达至少12周的患者的比例)和第五个(确认的能力丧失进展达至少24周的发病时间)次要功效终点，研究水平p值将解释为非验证性的，因为研究水平的统计效力不足以检测相关治疗差异。●当且仅当在组合研究的分析中第五个次要功效终点(确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间)达到0.05的显著性水平(即，合并分析p≤0.05)，第六个次要功效终点(第24周、第48周和第96周时新t1低强度损伤(慢性黑洞)的总数)才将以验证性方式测试。如果在组合的两项研究的分析中，第五个次要功效终点合并分析p＞0.05，则层级内的第六个和随后的次要功效终点p值将被解释为非验证性的。●当且仅当第六个(或紧前面的)次要功效终点达到0.05的显著性水平(即，p≤0.05)，第七个(和随后的)次要功效终点才将以验证性方式测试。如果第六个(或紧前面的)次要功效终点p＞0.05，则层级内的第七个(或当前的)和所有随后的次要功效终点p值将被解释为非验证性的。此外，对于其中组合两项研究数据的次要功效终点的分析(因此所有主要和次要疗效终点比较均具有足够的统计效力)：●当且仅当主要功效终点(2年为止的方案定义的年复发率)达到0.05的显著性水平(即，合并分析p≤0.05)，第一个次要功效终点(确认的能力丧失进展达至少12周的发病时间)才将以验证性方式测试。如果主要功效终点合并分析p＞0.05，则层级内的所有次要功效终点合并分析p值将被解释为非验证性的。●当且仅当第一个(或紧前面的)次要功效终点达到0.05的显著性水平(即，合并分析p≤0.05)，第二个(和随后的)次要功效终点才将以验证性方式测试。如果第一个(或紧前面的)次要功效终点合并分析p＞0.05，则层级内的第二个(或当前的)和所有随后的次要功效终点合并分析p值将被解释为非验证性的。安全性人群用于所有安全性数据分析，并且包括已经接受任何研究治疗的所有患者。结果患者总体而言，1656名患者入选了第一项(n＝821)和第二项(n＝835)iii期研究(意向治疗人群)。基线人口统计学和疾病特征在每项研究和两项研究之间的人群中相似(参见表3)。ocrelizumab组和ifnβ-1a组中总计366名(89％)和340名(83％)患者分别完成了第一项研究(参见图9)，并且ocrelizumab组和ifnβ-1a组中360名(86％)和320名(77％)进行了第二项研究(参见图9)。ocrelizumab组中超过85％的患者完成了研究i和研究ii。所有随机患者均被纳入itt人群。itt(意向治疗)分析仍包括因任何原因过早退出研究的患者以及因任何原因未进行评价的患者。功效来自第一项和第二项研究的临床和mri结果总结于表4中。在两项研究中ocrelizumab降低了多发性硬化的复发频率，调整的96周的年复发率(arr)(主要终点)在研究i中对于ocrelizumab为0.156(相对于ifnβ-1a的0.292)并且在研究i中对于ocrelizumab为0.155(相对于ifnβ-1a的0.290)(参见表4和图i0a和10b)。在研究i和研究ii中，相对于ifnβ-1，用ocrelizumab治疗的患者中年复发率(基于方案定义的复发)分别降低了46％和47％(对于两种比较，p＜0.0001)。相对于ifnβ-1，用ocrelizumab治疗的患者中年复发率(基于方案定义的复发)降低了46％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0001)。通过二项回归计算调整的arr，并且针对基线edss评分(＜4.0比上≥4.0)和地理位置(美国比上世界其它地区)调整。在研究i和研究ii中，相对于ifnβ-1，用ocrelizumab治疗的患者中年复发率(基于所有临床复发)分别降低了42％(p＝0.001)和47％(p＜0.0001)。能力丧头与ifnβ-1a相比，在96周研究期间，ocrelizumab使持续12周的确认的能力丧失进展(爱，cdp)的风险降低40％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0006；图11，ci＝置信区间；hr风险比)。图12a(研究i)和图12b(研究ii)中显示了研究i和研究ii的非合并数据，其表明与ifnβ-1a相比，ocrelizumab降低了持续12周的确认的能力丧失进展(即，cdp)的风险。在96周研究期间，相对于ifnβ-1a，ocrelizumab还使持续24周的cdp的风险降低40％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0025；图13)。图14a和图14b中显示了研究i和研究ii的非合并数据，其表明与ifnβ-1a相比，ocrelizumab降低了持续24周的确认的能力丧失进展(即，cdp)的风险。具有确认的能力丧失改善(即，cdi)达至少12周的患者(基线edss评分为2.0以上)在接受ocrelizumab的患者(n＝628)中的比例为20.7％，而在接受ifnβ-1a的患者(n＝614)中的比例为15.6％，这表明使用ocrelizumab的风险改善为33％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0194)。参见图15a。具有确认的能力丧失改善(即，cdi)达至少12周的患者(基线edss评分为2.0以上)在接受ocrelizumab的患者(n＝628)中的比例为15.6％，而在接受ifnβ-1a的患者(n＝614)中的比例为11.6％，这表明使用ocrelizumab的风险改善为36％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0343)。参见图15b。对于基线edss评分≥2.0且≤5.5的患者，能力丧失改善被定义为与基线edss评分相比，edss评分减少≥1.0分。对于基线edss评分＞5.5的患者，能力丧失改善被定义为edss评分减少≥0.5分，相对改善的p值来自cochran-mantel-haenszel卡方检验，按研究、基线edss评分(＜4.0比上≥4.0)和地理区域(美国比上世界其它地区)分层，并且包括分层因子。缺少edss或在能力丧失改善发作后未确诊的患者被计为不具有cdi。图16a和图16b中提供了在研究i和研究ii中具有确认的能力丧失改善达至少12周的患者(基线edss评分为2.0以上)的比例的非合并数据。图16c和图16d中提供了多发性硬化功能综合评分结果的非合并数据。图16c和图16d包括具有基线处的评估和至少一个基线后值的患者。估计值来自基于重复测量的混合效应模型(mmrm)的分析，使用非结构化协方差矩阵：变化＝基线msfcs评分+地理区域(美国比上世界其它地区)+基线edss(＜4.0比上＞＝4.0)+周+治疗+治疗*周(随周的重复值)+基线msfcs评分*周。15.6％的ocrelizumab治疗的患者在24周时达到cdi(而ifnβ-1a治疗的患者为11.6％)，这表示36％的相对改善(相对风险1.36[p＝0.0343])。在合并分析中，与用ifnβ-1a治疗的患者(15.0％[n＝98])相比，用ocrelizumab治疗的患者具有提高的edss评分的比例更高(20.2％[n＝146])(调整让步比(oddsratio)[aor]1.288[0.964，1.72]；p＝0.0866])。在合并分析中，在ocrelizumab组中显著更少的患者具有恶化的edss评分(10.1％[n＝73]，与使用ifnβ-1a相比(16.6％[n＝109])(aor0.575[0.414-0.797]，p＝0.0009)。参见图39。在研究i中，相比于接受ifnβ-1a的患者((p＝0.0242))，恶化的能力丧失(测量为与基线相比，第96周时edss评分增加＞0.5)在ocrelizumab治疗的患者中降低44％，并且在研究ii中，相比于接受ifnβ-1a的患者(p＝0.121)，恶化的能力丧失在ocrelizumab治疗的患者中降低44％。(恶化相对减少的p值来自多项式对数回归(logisticregression)，针对基线edss评分(＜4.0比上≥4.0)以及地理区域(美国vs世界其它地区)调整。相比于接受ifnifnβ-1a的患者，恶化的能力丧失(测量为与基线相比，第96周时edss评分增加＞0.5)在ocrelizumab治疗的患者中降低43％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0009)。mri相关终点与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在第24周、第48周和第96周使t1钆增强性损伤的总数减少94％(在研究i中)以及95％(在研究ii中)(对于两项研究，p＜0.0001；参见表4和图17a和17b)。在研究i中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使t1钆增强性损伤的平均总数在第24周减少91％，在第48周减少98％，并且在第96周减少95％(对于所有时间点，p＜0.0001，参见图18a)。在研究ii中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使t1钆增强性损伤的平均总数在第24周减少92％，在第48周减少96％，并且在第96周减少97％(对于所有时间点，p＜0.0001，参见图18b)。图17a-b和18a-b的结果通过负二项回归计算平均值进行调整，并且针对基线t1gd损伤(存在与否)、基线edss(＜4.0比上＞4.0)和地理位置(美国比上世界其它地区)调整。相比于接受ifnβ-1a的患者，接受ocrelizumab的患者中t1钆增强性损伤的累积数量减少94％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0001)。在研究i中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在第24周、第48周和第96周使新的/扩大的t2高强度损伤的总数减少77％，并且在研究ii中与ifnβ-1a相比减少83％(对于两项研究，p＜0.0001；参见表4和图19a和19b)。如图19c所示，在研究i中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使新的/扩大的t2高强度损伤的平均数在第24周减少41％；在第48周减少94％；并且在第96周减少98％。如图19d所示，在研究ii中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使新的/扩大的t2高强度损伤的平均数在第24周减少61％；在第48周减少96％；并且在第97周减少97％。(通过负二项回归计算平均值进行调整，并且针对基线t2损伤计数、基线edss(＜4.0比上＞4.0)和地理区域(us比上row)调整。edss，扩展的能力丧失状态量表；ifn，干扰素；mri，磁共振成像；世界其它地区。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在24、48和96周时使ms相关脑损伤(t2高强度损伤)的更多慢性或生长区域的出现减少约80％(合并的研究i和研究ii)。图19a-d的结果通过负二项回归计算的平均值进行调整，并且针对调整基线t2损伤计数、基线edss(＜4.0比上≥4.0)和地理位置(us比上世界其它地区)调整。相比于接受ifnβ-1a的患者，接受ocrelizumab的患者中新的和/或扩大的t2损伤的累积数量减少80％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0001)。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab减缓了从第24周至第96周的脑体积损失(研究i，p＝0.0042；研究ii，p＝0.0900；图20a和20b)。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使脑体积损失速率降低18.8％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0015；调整平均值的差异(0.140；95％ci：0.054，0.226)。分析基于第24周的itt人群和至少一个第24周后的评价；p值基于96周访问的混合效应模型重复测量(mmrm)，通过研究调整，针对第24周脑体积、地理区域和年龄)。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab还减缓了从基线至第96周的脑体积损失(研究i，p＝＜0.0001；研究ii，p＝0.0001；图2ia和21b)。使用按地理区域(us比上世界其他地区)和基线edss评分(＜4.0比上)分层的cochran-mantel-haenszel检验来比较图20a-b和21a-b中的终点。使用按地理区域(us比上世界其他地区)和基线edss评分(＜4.0比上＞4.0)分层的cochran-mantel-haenszel检验来比较图20a-b和21a-b中的终点。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使第24周至第96周的脑体积损失速率降低22.8％(在研究i中)(p＝0.0042)和14.9％(在研究ii中)(p＝0.0900)。参见图20a和b。在研究i中，相比于ifnβ-1a治疗的患者，ocrelizumab治疗的患者中脑体积损失(从基线至第96周)降低23.5％(p＜0.0001)。在研究ii中，相比于ifnβ-1a治疗的患者，ocrelizumab治疗的患者中脑体积损失(从基线至第96周)降低23.8％(p＝0.0001)。参见图21a和b。与ifnβ-1a治疗的患者相比，ocrelizumab治疗的患者显示出脑萎缩降低18.8％。在研究i中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使新t1低强度损伤的总数减少57％，并且在研究ii中与ifnβ-1a相比减少64％。参见图22a和22b。相比于接受ifnβ-1a的患者，接受ocrelizumab的患者中新t1低强度损伤的累积数量减少62％(研究i和研究ii，合并数据；p＝0.0001)。在研究i中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使新t1低强度损伤的数量在第24周减少27％；在第48周减少95％；并且在第96周减少99％。在研究ii中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab使新t1低强度损伤的数量在第24周减少33％；在第48周减少95％；并且在第97周减少96％。(每个时间点(第24周、第48周或第96周)治疗组所有患者的新t1低强度损伤总数除以该时间点的脑mri扫描总数。通过负二项回归计算平均值进行调整，并且针对基线t1低强度损伤计数、基线edss(＜4.0比上≥4.0)和地理区域(us比上世界其他地区)调整。研究i和研究ii中的功效终点总结于表5中。在研究i中，80.4％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无复发，而ifnβ-1a治疗的患者为66.7％。在研究ii中，78.9％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无复发，而ifnβ-1a治疗的患者为64.5％。在研究i中，92.4％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无cdp，而ifnβ-1a治疗的患者为87.8％。在研究ii中，89.4％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无cdp，而ifnβ-1a治疗的患者为84.9％。在研究i中，92.3％的ocrelizumab治疗的患者具有改善的/稳定的能力丧失，而ifnβ-1a治疗的患者为86.1％。在研究ii中，87.5％的ocrelizumab治疗的患者具有改善的/稳定的能力丧失，而ifnβ-1a治疗的患者为80.4％。在研究i中，7.7％的ocr治疗的患者具有恶化的能力丧失，而ifnβ-1a治疗的患者为13.9％(调整让步比0.559；p＝0.0242)。在研究ii中，12.5％的ocr治疗的患者具有恶化的能力丧失，而ifnβ-1a治疗的患者为19.6％(调整让步比0.577；p＝0.0121)。在研究i中，91.7％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无钆增强性t1损伤，而ifnβ-1a治疗的患者为69.8％。在研究ii中，90.2％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无钆增强性t1损伤，而ifnβ-1a治疗的患者为63.9％。在研究i中，61.7％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无新的/扩大的t2损伤，而ifnβ-1a治疗的患者为38.7％。在研究ii中，60.9％的ocrelizumab治疗的患者在96周时无新的/扩大的t2损伤，而ifnβ-1a治疗的患者为38.0％。在第24周后，≥96.0％的所有ocr治疗的患者无新的/扩大的t2损伤，与之相比，ifnβ1-a治疗的患者为60.8-70.9％。与接受ifnβ-1a的患者相比，更多的接受ocrelizumab的患者报告了生活质量变化中的改善，如通过简式-36(sf-36)健康要素总评(pcs)所测量的。参见图38。安全性不良事件在研究i和研究ii(合并的)中，对于用ifnβ-1a和ocrelizumab治疗的患者，不良事件的总发病率分别为83.3％和83.3％。(参见表6a)。表6a.不良事件(安全性人群)。表6a仅包括在至少一个治疗组和相应系统器官类别中≥5％的患者中发生的合并的ae。表6b.总的严重不良事件在研究i和研究ii(合并的)中，在8.7％的ifnβ-1a治疗的患者以及6.9％的ocrelizumab治疗的患者中报告了严重的不良事件。(参见表6b)。感染感染发生率在研究i中对于ifnβ-1a为52.8％且对于ocrelizumab为56.6％，并且在研究ii中对于ifnβ-1a为52.0％且对于ocrelizumab为60.2％。最常见的感染(在至少一个治疗组中至少10％的患者中报告)是尿路感染、上呼吸道感染和鼻咽炎。在这两项研究中严重感染的发生率都很低(在这两项研究中，所有治疗组中为1.2％至2.9％)。在96周研究期间，在任何组中未报告严重的机会性感染。总体而言，在用ifnβ-1a治疗的28位患者和用ocrelizumab治疗的50位患者中报告了疱疹病毒感染。所有病例均为轻度或中度的，除了研究i中用ocrelizumab治疗的患者中1例单纯疱疹病例(分级为严重的)以外。输注相关的反应相对于ifnβ-1a，具有至少一次输注相关反应(irr)的患者的数量在用ocrelizumab治疗的患者中更高(在研究i中为30.9％(对于ocrelizumab)比上7.3％(ifnβ-1a)；在研究ii中为37.6％(对于ocrelizumab)比上12.0％(ifnβ-1a)；在研究i和研究ii两者(合并的)中为34.3％(对于ocrelizumab)比上9.7％(ifnβ-1a))。一名ocr治疗的患者在第一次输注时具有严重的irr(具有危及生命的支气管痉挛)；尽管事件得到解决，但是依据方案退出了随后的治疗。仅在ocrelizumab组中的11名患者(1.3％)中发生了第一次输注期间由于irr导致的治疗退出。ocrelizumab治疗的患者的irr发生率在第一次输注时最高(27.5％)，并且随着后续给药显著降低(在剂量2时为13.7％)。大多数输注有关反应是1或2级，并且在第一次输注剂量1时报告(参见图23a和23b，研究i和研究ii的合并数据)。柱中的数字代表经历irr等级的患者的比例。依照通用术语标准的分级(gradingpercommonterminologycriteria，ctcae)：1级，轻度；无症状或轻度症状；2级，中度；指示最小限度的、局部的或非侵袭性的干预；3级，严重或者医学上显著但不会立即危及生命；4级，危及生命的后果；指示紧急干预；5级，与ae相关的死亡。注意：所有人都接受100-mgi.v.甲泼尼龙。在96周中，9.7％的ifnβ-1a患者(n＝80/826)和34.3％的ocrelizumab治疗患者(n＝283/825)具有至少1次irr；大多数为轻度至中度的严重程度(分别为99％[n＝79]和93％[n＝262])。ocrelizumab治疗的大多数irr症状包括瘙痒、皮疹、咽喉刺激和发红。irr主要发生于输注期间(ifnβ-1a，46.3％；ocrelizumab，80.6％)，并且通过输注调整和对症治疗进行管理(42.5％的患者ifnβ-1a组中42.5％的患者具有irr，并且在接受治疗的ocrelizumab组中为65.4％)。恶性肿瘤总计，对于ifnβ-1a报告了两例恶性肿瘤(一例套细胞癌和一例鳞状细胞癌)，并且在用ocrelizumab治疗的患者中报告了四例恶性肿瘤(两例浸润性乳腺导管乳腺癌、一例肾细胞癌和一例恶性黑素瘤)。实验室评价在实验室评价中，到第2周，在用ocrelizumab治疗的患者中平均cd19水平已经降低至可忽略不计。对cd3-、cd4、cd8-、cd16-和cd56-阳性细胞没有影响，这支持了先天免疫和总t细胞数量不受ocrelizumab影响。ocrelizumab对腮腺炎、风疹、水痘和肺炎球菌的现有抗体滴度没有影响。尽管在研究i和研究ii中仅测量了ocrelizumab与ifnβ-1a的直接比较，但是这些功效和安全性结果表明ocrelizumab在2年期的收益/风险特征优于可用于治疗rms患者的所有减轻疾病的疗法(dmt)。ocrelizumab时体液免疫标记的影响在纳入研究之前，建议医师检查患者免疫状态并且遵循疫苗接种的当地指导；治疗前≥6周完成免疫。在基线和第12周、第24周、第48周、第72周和第96周时测量针对腮腺炎、风疹、水痘和肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)的抗体(ab)滴度。对于每个治疗组，随着时间评价具有可被认为是保护性的ab水平的患者比例。腮腺炎：在基线时，94.1％的ifnβ-1a治疗的患者和93.6％的ocrelizumab治疗的患者具有阳性水平的腮腺炎ab。(在96周研究治疗期间进行的六次测量中，该比例的范围(最小-最大)为92.7-94.8％(ifnβ-1a)和91.8-93.5％(ocrelizumab))。风疹：87.9％的ifnβ-1a治疗的患者和89.0％的ocrelizumab治疗的患者具有阳性水平的风疹ab，并且在治疗期间进行的六次测量中的范围(最小-最大)为89.8-90.8％(ifnβ-1a)和88.7-89.4％(ocrelizumab)。水痘：两个治疗组中的95.5％均在基线具有阳性水平的水痘ab，并且在治疗期间进行的六次测量中的范围(最小-最大)为96.2-97.5％(ifnβ-1a)和94.8-95.6％(ocrelizumab)。肺炎链球菌：在可评价的患者中，在基线时，肺炎链球菌ab的平均(标准偏差)水平对于ifnβ-1a治疗的患者为53.67(54.13)mg/ml，并且对于ocrelizumab治疗的患者为55.35(67.00)mg/ml。在第96周，肺炎链球菌ab的平均(标准偏差)水平对于ifnβ-1a治疗的患者为51.74(42.50)mg/ml，并且对于ocrelizumab治疗的患者为54.06(80.98)mg/ml。在96周时，从基线的平均变化对于ifnβ-1a治疗的患者为-1.13(40.25)mg/ml，并且对于ocrelizumab治疗的患者为-1.99(59.60)mg/ml。ocrelizumab对免疫应答的影响感染可以导致ms疾病恶化并且可能引起目前采用的治疗方法的治疗并发症。因此，针对感染的疫苗接种是ms患者管理的一部分。本研究评价了ocerlizumab治疗的患者是否可以针对临床相关疫苗产生保护性免疫应答。本研究使用以下疫苗来评价不同的免疫应答途径：a)含破伤风类毒素(tt)的疫苗接种，以评价t细胞依赖性回忆性体液应答；b)23价肺炎球菌多糖疫苗(23-ppv)，以评价大部分非t细胞依赖性或纯b细胞体液应答；c)钥孔血蓝蛋白(klh)，以探索对新抗原的b细胞依赖性免疫应答；d)加强型13价结合肺炎球菌疫苗(13-pcv)，以评价与单独的23-ppv疫苗相比，23-ppv疫苗随后是加强型13-pcv的临床功效；e)流感疫苗，以检测对临床相关疫苗产生体液应答的能力。在用于评价ocrelizumab对复发型多发性硬化症患者的免疫应答的影响的iii期开放标签研究中，大约100名患者被随机化(2∶1)以接受ocrelizumab600mg(作为第1天和第15天的两次300mg静脉内输注)。a组患者在免疫前接受ocrelizumab。b组患者保持初治治疗/在免疫期间继续干扰素治疗。在第一次ocrelizumab施用后＞85天/12周免疫a组患者。简言之，a组在第12周用含破伤风类毒素(tt)的吸附疫苗免疫，在第16周用23价肺炎球菌多糖疫苗(23-ppv)免疫，以及在第12周、第16周和第20周用钥孔血蓝蛋白(klh)免疫。进一步细分a组患者以接受：●加强型13-肺炎球菌结合疫苗(13-pcv；a1组)；或者●流感疫苗(a2组)。b组患者在第1天用tt免疫，在第28天用23-ppv免疫，在第1天、第28天和第56天用(klh)免疫，以及在第1-12周期间用流感疫苗免疫。该研究的关键的纳入标准是：rms诊断(2010修订的mcdonald标准，polman等人，annneurol2011；69：292-302)；年龄为18-55岁；接受≥1次针对tt或破伤风和白喉(dt/td)或者破伤风、白喉和无细胞百日咳(dtap/tdap)的先前免疫；edss评分为0.0-5.5。关键的排除标准是：已知对含有tt的吸附疫苗、肺炎球菌多糖/结合疫苗或流感疫苗的任何组分过敏；筛选前＜5年内接受任何ppv或在随机化前＜6周内接种活疫苗；在筛选前＜2年内先前暴露于lkh或者用任何含破伤风的疫苗免疫。所有组进行免疫后评价直至研究期结束(a组：第169天/第24周；b组：第84天/第12周)。关键的合格标准包括针对tt、破伤风或白喉；或者破伤风、白喉和无细胞百日咳的至少1次先前免疫。主要结果测量将免疫后8周具有阳性tt应答(igg)的a1组和a2组患者的比例与b组中的患者进行比较。对加强型免疫的阳性应答被定义为抗体滴度≥0.2iu/ml(免疫前滴度＜0.1iu/ml)或抗体滴度增加到4倍(免疫前滴度≥0.1iu/ml)。关键的次要结果测量列出如下：tt应答●用ocrelizumab治疗的患者(a1组和a2组)相比于未用ocrelizumab治疗的患者(b组)，在免疫后4周时对tt疫苗具有阳性应答(igg)的患者的比例；●用ocrelizumab治疗的患者(a1组和a2组)相比于未用ocrelizumab治疗的患者(b组)，在免疫后4周时破伤风抗体滴度增加到2倍(免疫前滴度≥0.1iu/ml)，或具有≥0.2iu/ml的破伤风抗体滴度(免疫前滴度＜0.1iu/ml)；●在紧邻加强型疫苗之前和加强型疫苗之后4周时测量的用ocr治疗(a1组和a2组)和未用ocr治疗(b组)的患者的抗破伤风抗体平均水平。23ppv●用ocrelizumab治疗的患者(a1组和a2组)相比于未用ocrelizumab治疗的患者(b组)，在23-ppv后4周时对个体抗肺炎球菌抗体血清型具有阳性应答的患者的比例。阳性应答被定义为与免疫前水平相比，水平增加到2倍或水平增加＞1μg/ml。klh●用ocrelizumab治疗的患者(a1组和a2组)相比于未用ocrelizumab治疗的患者(b组)，在紧邻第一次施用klh之前和最后一次施用klh之后4周时测量的患者中的抗klh抗体(igg)的平均水平。a1组和b组中的肺炎球菌结合加强型应答●a1组中用ocrelizumab治疗的患者(a1组)相比于未用ocrelizumab治疗的患者(b组)，在加强型13-pcv疫苗之后4周时测量的对个体抗肺炎球菌抗体血清型(23个血清学)具有阳性应答的患者的比例。阳性应答被定义为与免疫前水平相比，水平增加到2倍或水平增加＞1μg/ml。流感疫苗应答●与未用ocrelizumab治疗的患者(b组)相比，用ocrelizumab治疗的患者(a2组)在免疫后4周达到血清保护作用(特异性血凝抑制滴度＞1∶40)的比例。免疫分型结果测量●体液和细胞免疫的测量包括：(a)总b细胞(cd19+)；(b)b细胞亚群(记忆；幼稚；血浆)；(c)总t细胞(cd3+)；(d)t辅助细胞(cd3+cd4+)；(e)细胞毒性t淋巴细胞(cd3+cd8+)；和(f)天然杀伤细胞(cd3-cd16/56+)。开放标签延长阶段在完成双盲的受控治疗阶段研究i和研究ii之后，患者可能有资格进入开放标签延长(ole)阶段以评价ocrelizumab的长期安全性、耐受性和功效。以下描述了开放标签研究i和研究ii延长研究的设计，其评价了ocr在复发型ms中的长期安全性和功效。进入ole阶段的患者进入ole筛选阶段，持续长达4周。在ole筛选期间，患者接受ifnβ-1a或ifnβ-1a安慰剂，直到第一次输注剂量5为止。依照当地法规或者直到发起人决定终止ocrelizumabms程序，否则持续ole阶段直到ocrelizumab在患者所在国家是可商购的。ole阶段不超过4年(208周)。ole不是强制性的。不愿意进入ole阶段的患者进入安全性随访阶段，该阶段从患者最近一次访问的日期开始以12周为间隔进行。如果b细胞不充足，则继续监测。ole阶段的关键纳入标准包括：完成盲法治疗期；获得研究者的同意，该研究者基于治疗期间进行的评价确定患者可能从ocr治疗中受益；待进入ole阶段的患者的书面知情同意书；以及符合ocrelizumab治疗/再治疗标准，其中患者不具有以下情况和实验室异常：(a)在先前的ocr输注期间发生的危及生命(ctcae4级)的输注相关事件；(b)任何重大或不受控制的医疗状况或者治疗突发的临床显著的实验室异常；(c)活动性感染；(d)嗜中性粒细胞绝对计数＜1.5×103/μl；(e)cd4细胞计数＜250/μl；和(f)低丙种球蛋白血症免疫球蛋白g＜3.3g/l。关键的安全性和功效评价的时间表如下表6c所示。表6ca当在定期给药访问中不能施用给药时，进行延迟的给药访问。此时，其它测试/评价可以适当地进行。b根据患者的临床需求进行计划外的访问(非给药)评价。此时，其它测试/评价可以适当地进行。c每次计划和计划外的访问时都会进行神经检查。具有暗示ms恶化或复发的新神经症状的所有患者应该具有由检查研究者进行的edss。d每12周由检查研究者对所有患者进行edss评分。额外的edss评价可以在访问之间进行(即，在ms复发、神经恶化等期间)。能力丧失进展被定义为不由其它病因引起的从基线edss评分增加≥1.0分(基线edss≤5.5时)或≥0.5分(基线edss＞5.5时)。在每次定期访问时由治疗研究者评价患者的复发，并且如有需要，进行计划外访问以确认访问之间发生复发。如果怀疑复发，则除了完成ms复发电子病例报告表以外，应该进行edss。feq-5d(euroqol五维问卷)评价每年进行一次。g在ole阶段开始时(如果先前12周中没有进行)、定期访问的(±)4周内和ole退出访问时(如果在先前4周中没有进行)进行年度脑mri扫描。h常规安全性实验室评价包括血液学、化学和尿分析。i在每次定期和计划外访问时报告伴行的药物和程序。i进行针对常见抗原(腮腺炎、风疹、水痘和肺炎链球菌)的抗体滴度。总结研究i和研究ii表明，在患有复发型ms的患者中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab显著降低了年复发率以及12周和24周确认的能力丧失进展的风险。ocrelizumab是在两项单独的iii期研究中并且针对活性药物对照组显著降低12周和24周确认的能力丧失进展两者的第一种多发性硬化治疗，这显示了效果的一致性。与ifnβ-1a相比，在接受ocrelizumab的患者中实现确认的能力丧失改善达至少12周的患者的比例也显著增加。这些临床发现得到了mri终点的支持，经由所述mri终点，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab显著减少了脑中t1钆增强性损伤和新的/扩大的t2损伤的数量。对t1钆增强性损伤和新的/扩大的t2损伤的影响程度大到表明局灶性炎症和疾病活动性在很大程度上停止/暂停。在探索性分析中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab降低了脑体积损失(参见图21a-d)。在另外的探索性分析中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab增加了edss＞2.0的itt人群中无疾病活动迹象(neda)的患者的比例(参见表4和5)。与ifnβ-1a相比，ocrelizumab增加了itt人群的所有患者中无疾病活动迹象(neda)的患者的比例(参见图34a和34b)。在图34a和34b中，使用按地理区域(美国比上世界其它地区)和基线edss评分(＜4.0比上≥4.0)分层的cochran-mantel-haenszelx2检验来比较具有neda的患者的比例。这些功效结果证明了能力丧失恶化得以降低并且在一些患者中提高了功能，这支持ocrelizumab影响炎症和神经元损伤的标志物的假设。ocrelizumab对炎症和退行性结果的功效表明，使用ocrelizumab治疗具有有效的抗炎作用，并且还可以具有神经保护作用。早期观察到研究i和研究ii中使用ocrelizumab的益处，并且在96周治疗期间持续；根据早期经验，停止治疗后不预期出现反弹风险(kappos等人，(2012)“ocrelizumab在复发缓和型多发性硬化患者中的长期安全性和功效：ii期随机多中心试验的第144周结果(long-termsafetyandefficacyofocrelizumabinpatientswithrelapsing-remittingmultiplesclerosis：week144resultsofaphaseii，randomized，multicentretrial)”欧洲多发性硬化治疗和研究委员会第28次代表大会(28thcongressoftheeuropeancommitteefortreatmentandresearchinmultiplesclerosis))。接受ocrelizumab的患者中观察到的不良事件与在ocrelizumab的ii期研究(kappos等人，(2011)lancet.378，1779-87)中报道的不良事件一致。在96周研究期间没有报告严重的机会性感染的病例。迄今为止的结果表明ocrelizumab对免疫监视不存在明显影响。总体而言，在研究i和研究ii两者中，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在96周中具有相似的安全性特征。作为一类药物，cd20+靶向治疗具有进行性多灶性脑白质病的风险很低(25,000中＜1)(clifford等人，(2011)archneurol.68，1156-64)。迄今为止的研究中并未报告进行性多灶性脑白质病的病例。如所预期的，使用ocrelizumab更常见的是输注相关反应。与使用600mg剂量的ocrelizumab的ii期试验一致，这些反应主要在第一次剂量时观察到并且在随后的剂量时下降(hauser等人，(2008)nengljmed.358，676-88)。这为将首次600mg剂量分成间隔约两周的两次300mg的单独输注提供了理论依据。输注相关反应可使用前驱用药、输注调整和对症治疗进行管理。总的来说，临床和mri数据表明ocrelizumab至少与任何其它测试的多发性硬化治疗一样有效，包括被认为是高效疗法的那些治疗。尽管在研究i和研究ii中仅测量了与ifnβ-1a的直接比较，但是这些功效和安全性结果表明ocrelizumab在2年期的收益/风险特征优于可用于治疗rms患者的所有减轻疾病的疗法。与ifnβ-1a相比，高功效与安全性风险的增加无关。其它益处包括治疗益处的较早开始以及停用ocrelizumab后没有反弹迹象。从研究i和研究ii获得的数据显示，靶向cd20+b细胞可以有效治疗复发型ms。亚组分析为了在进入研究之前评价具有不同程度的疾病活动性的相对收益/风险和对治疗的先前应答，确定四个另外的亚组：活跃的初治治疗患者：定义为未接受先前治疗，其在此前2年经历至少2次复发和在随机化之前的最后一年经历至少1次复发。活跃的不充分应答者：定义为先前用ifnβ-1a或醋酸格拉默治疗至少1年的患者，并且(a)在前一年经历至少一次复发或(b)经历至少1次基线钆增强性损伤。高度活跃的初治治疗患者；定义为未接受过治疗的患者，该患者在随机化之前的最后一年中经历至少2次复发，并且与先前的mri相比，经历了(a)至少1次基线钆损伤或(b)基线访问时t2损伤计数的增加(绝对变化从0-5至6-9个损伤或从6-9个损伤至＞9个损伤)。高度活跃的不充分应答者；定义为先前用干扰素或醋酸格拉默治疗至少1年的患者，在前一年具有至少一次复发，并且(a)具有至少9个t2损伤或(b)在基线具有至少一个gd损伤。合并研究i和研究ii以增加检测4个亚组之间差异的能力。每个亚组中存在至少100名患者以能够充分检测治疗差异。询问每组/每组的年复发率以确定不充分应答者的趋势是否由ocrelizumabifnβ-1a绝对结果所驱动。总体而言，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab在所有亚组中在降低年复发率方面显示出显著效果(参见图43)。干扰素组中的不充分应答者的arr高于itt组，而同一组的ocrelizumab患者的arr低于itt组。在干扰素组和ocrelizumab组中，活跃的初治治疗组均具有更高的arr。在所有4个亚组中，与ifnβ-1a相比，对于arr、cdp达至少12周、cdp达至少24周、cdi和mri，ocrelizumab具有更大的治疗效果(参见上图43-47)。对于arr和mri，所有4个亚组间的差异具有统计学显著性。对于cdp达至少12周，在活跃的不充分应答者和高度活跃的不充分应答者中均具有统计学显著性，证明与ifnβ-1a相比ocrelizumab具有一致的治疗效果。对于cdp达至少24周，这些组显示了朝着显著性的趋势(分别为p＝0.075和p＝0.082)。当比较客观测量如t1gd增强性损伤(指示急性炎症效应，与ocr作用机制一致)时，与ifnβ-1a相比，ocrelizumab的强大和一致的效果在所有亚组中都是明显的。类似地，对4个亚组的安全性结果进行分析，并且与总体安全性人群进行比较。由于组规模相对较小，组之间的比较受到限制，以便不会根据少量事件得出不适当的结论。4个亚组中的安全性结果彼此一致，并且与总人群(“安全性人群”定义为接受任何ocr暴露的任何患者)类似，通常经历导致退出的任何ae、sae和ae的患者比例较低。与安全性人群的观察结果一致，与干扰素组相比，ocrelizumab组中感染更多，而在所有亚组中，ocrelizumab组中经历严重感染的患者比例与干扰素相似或更低。在每个亚组中，总体ocrelizumab功效和安全性结果都与itt/安全性人群相当。因此，ocrelizumab在所有亚组中均显示出有利的收益/风险特征。亚组间的数据的致性进一步支持了总人群中观察到的效果。实施例2：原发进行性多发性硬化患者中ocrelizumab的iii期研究进行随机、平行组、双盲、安慰剂对照的研究以评价与安慰剂相比，ocrelizumab在原发性进行性多发性硬化患者中的功效和安全性。由于疾病进展率的异质性，进行性ms的临床试验的持续时间通常大于2年，其在历史上有时低于预期，导致无法显示治疗效果。本研究具有事件驱动的设计，这意味着如果由于疾病进展缓慢而未能在第120周达到确认的能力丧失进展事件的预计数目，则治疗期延长直至发生足够的进展事件从而维持统计效力以检测治疗差异。因此，盲法治疗期距纳入最后一名患者最少120周；平均治疗时间为3.5年。大多数患者在盲法治疗阶段继续观察3到4年。方法合格和排除标准关键的合格标准包括：年龄为18至55岁；依照2005年修订的mcdonald标准(polman等人，(2011)“diagnosticcriteriaformultiplesclerosis：2005revisionstothe‘mcdonaldcriteria.”’annneurol58，840-846)诊断为原发进行性多发性硬化；筛选时扩展的能力丧失状态量表(edss)评分为3至6.5分；在功能系统量表(fss)的金字塔形功能要素上具有至少2.0的评分；具有以下的有记录的历史或在筛选时存在以下：脑脊液(csf)样本中升高的igg指数和/或通过脑脊液(csf)样本中的等电聚焦检测的一个或多个igg寡克隆条带；不具有复发缓和型多发性硬化(rrms)、继发进行性多发性硬化(spms)或进行性复发型多发性硬化(prms)的历史；从ms症状发病的疾病持续时间(a)在筛选时edss＞5.0的患者中小于15年或(b)在筛选时edss≤5.0的患者中小于10年；以及筛选时未使用其它减轻多发性硬化疾病的治疗进行治疗。关键的排除标准包括：筛选时具有复发缓和型多发性硬化、激发进行性多发性硬化或进行性复发型多发性硬化的历史；对磁共振成像(mri)的禁忌症；已知存在其他神经病症；已知的活动性感染或者复发性或慢性感染的历史或者存在复发性或慢性感染；癌症的历史，包括实体瘤和血液恶性肿瘤(除已经切除并解决的皮肤的基底细胞癌、原位鳞状细胞癌和宫颈的原位癌以外)；使用靶向b细胞的疗法(例如，利妥昔单抗、ocrelizumab、阿塞西普、贝利木单抗或奥法木单抗)的先前治疗；使用淋巴细胞运输阻断剂(例如，那他珠单抗、fty720)的任何先前治疗，使用阿仑单抗(lemtradatm)、抗-cd4、克拉屈滨、环磷酰胺、米托蒽醌、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、甲氨喋呤、全身照射或骨髓移植的任何先前治疗；随机化前12周内使用β干扰素、醋酸格拉默(i.v.)、免疫球蛋白、血浆去除术或其它免疫调节疗法；筛选前4周内的系统性皮质类固醇；以及在研究过程期间可能需要使用系统性皮质类固醇或免疫抑制剂的慢性治疗的任何伴行疾病。对于在筛选前对其ms已经使用系统性皮质类固醇的患者，可以延长筛选期(但是不能超过8周)。对于合格的患者，不应在筛选和基线之间施用系统性皮质类固醇。研究设计患者被随机化(2∶1)以接受ocrelizumab(300mg静脉内，2次输注，在每个治疗周期(即暴露)中间隔14天)或安慰剂。按年龄(≤45比上＞45)和地区(美国比上世界其它地区)将患者分层。研究由以下时期组成(总结于图24中)：筛选长达4周。盲法治疗期：所有患者接受至少120周的研究治疗，代表五个治疗周期，每个周期持续24周。随着患者在12-18个月内被招募，对于纳入研究的第一组患者，该盲法治疗期延长至3.5-4年。如图24所示，ocrelizumab剂量作为分开14天的300mg×2的双重静脉内输注施用。每次ocrelizumab或安慰剂输注开始前30分钟，患者静脉内接受100mg甲泼尼龙。还推荐使用口服止痛剂/解热剂(例如对乙酰氨基酚)和口服抗组胺剂(例如苯海拉明)进行输注前治疗。根据原始样本大小假设，盲法治疗期设计为在达到约253个事件时结束。如果到第120周时还未达到事件数量，则将继续研究直到达到目标事件数量。开放标签治疗期：初步非盲后，可以从进一步治疗获益的患者接受开放标签ocrelizumab。随机分至ocrelizumab组的患者继续开放标记治疗，每24周使用双重ocrelizumab输注(300mgi.v.输注，间隔14天施用)。随机分至安慰剂的患者接受第一次开放标记治疗周期的双重ocrelizumab输注(即，两个i.v.输注，间隔14天施用)，从临时数据库锁定和初步分析后的下一次定期访问开始。研究过程主要功效终点是在治疗期内确认的能力丧失进展的发病时间，定义为持续至少12周的edss增加(基于定期访问)。确定的能力丧失进展(cdp)是指如果基线评分不大于5.5，则持续至少12周的增加为至少1.0(从基线edss)，或者如果基线评分大于5.5，则增加至少0.5。次要终点包括：在治疗期内确认的能力丧失进展的发病时间，定义为持续至少24周的edss增加(即24周cdp)(基于定期访问)；从基线至第120周的计时25英尺行走(t25-fw)的变化；从基线至第120周的mri总t2损伤体积的百分比变化；从第24周至第120周的mri总脑体积的百分比变化；以及从基线至第120周的简式-36(sf-36)健康药物评分的变化，以及ocerlizumab的安全性和耐受性。探索性终点包括：12周和24周确认的复合能力丧失进展的发病时间(定义为edss进展的首次确认发生，或计时25英尺行走增加至少20％，和/或9孔钉测试(9-hpt)时间增加至少20％)，在计时25英尺行走中持续进展至少20％的时间，治疗期期间在9孔钉测试中持续进展至少20％的时间，以及从基线至第120周的通过脑mri检测的新的或扩大的t2损伤的总数。9-hpt是上肢功能和精细手灵巧度的标准化定量测试。它是msfc(多发性硬化功能综合)的第二个组分。另外的敏感性分析与初步结果一致，并且进行该分析通过排除经历医师报告的临床复发(包括方案定义的复发)的患者来评价研究中的复发对确认的能力丧失进展数据的影响(表12a)。安慰剂组中11％的患者和ocrelizumab组中5％的患者报告了方案定义的复发。在基线具有或不具有t1钆增强性损伤的患者的关键临床和mri功效终点的亚组分析与总研究人群一致(下表12c-12e)。表12a：探索临床复发影响的主要终点和第一个次要终点的敏感性分析.统计学分析图25中提供了统计学层级结构。结果患者如图12b所示，患者的多发性硬化疾病历史和特征相当平衡。表12b.患者的人口统计学和基线疾病特征如图26所示，意向治疗人群的特征相当平衡。在用于初步分析的数据库锁定中，在ocrelizumab组中390名(80％)治疗患者仍在治疗中，而在安慰剂组中为159名(67％)(中值研究持续时间为2.8年(安慰剂)和2.9年(ocrelizumab))。在数据库锁定之前退出研究的患者中，ocrelizumab组中61例(64％)进入安全性随访，而安慰剂组中为45例(56％)。能力丧头图27中提供了与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中持续至少12周的确认的能力丧失进展的时间(hr-危险比)。图28中提供了与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中持续至少24周的确认的能力丧失进展的时间。早期停止治疗而不具有确定的edss评价的具有初始能力丧失进展的itt患者被认为具有确认的能力丧失进展，p值基于按地理区域和年龄分层的对数秩检验。相比于安慰剂，ocrelizumab使cdp持续≥12周的风险降低24％，并且相比于安慰剂，cdp持续≥24周的风险降低25％。图27和28中的分析基于itt人群；p值基于按地理区域和年龄分层的对数秩检验。早期停止治疗而不具有确定的edss评价的具有初始能力丧失进展的itt患者被认为具有确认的能力丧失进展。在基线具有t1gd+损伤的接受ocrelizumab的患者中12周cdp的风险降低35％(危险比，0.65；95％ci，0.40-1.06；p＝0.0826)，而在基线不具有t1gd+损伤的接受ocrelizumab的患者中为16％(危险比，0.84；95％ci，0.62-1.13；p＝0.2441)。参见下表12c。表12c在基线具有t1gd+损伤的接受ocrelizumab的患者中24周cdp的风险降低33％(危险比，0.67；95％ci，0.40-1.14；p＝0.1417)，而在基线不具有t1gd+损伤的接受ocrelizumab的患者中为19％(危险比，0.81；95％ci，0.59-1.10；p＝0.1783)。参见下表12d。表12d下表12e中总结了在基线的mri扫描中具有或不具有钆增强性损伤的患者中关键的临床和mri终点的另外的亚组分析。表12e图29显示了与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中从基线至第120周的行走速度的下降速率(即行走时间的进展率的降低)(如通过计时25英尺行走所测量的)。相比于安慰剂，ocrelizumab使行走速度下降的速率降低了29％。分析基于itt人群；p值基于在第120周访问时的分级(ranked)ancova，针对基线25英尺计时行走、地理区域和年龄调整，具有由末次观察推进法(即locf)推算的缺失值。评分估计值和95％ci均基于对数变换数据。图19中的分析基于itt(意向治疗人群)；p值基于在第120周访问时的分级ancova，针对基线计时25英尺行走、地理区域和年龄调整，具有由locf(末次观察推进法)推算的缺失值。评分估计值和95％ci(置信区间)基于mmrm分析和对数变换数据，针对基线计时25英尺行走、地理区域和年龄调整。在基线具有gd+损伤(参见图35a)和在基线不具有t1gd+损伤(参见图35b)的患者中，使用ocrelizumab(相对于安慰剂)的从基线行走时间至第120周的百分比变化的降低与总研究人群一致(参见图35c)。图35a-c中的分析基于意向治疗人群；p值基于在第120周访问时的分级ancova，针对基线计时25英尺行走、地理区域和年龄调整，具有由locf(末次观察推进法)推算的缺失值。评分估计值和95％置信区间基于对数变换数据的mmrm分析，针对基线计时25英尺行走、地理区域和年龄调整。图30显示了与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中第120周行走速度相对于基线的下降速率。相比于安慰剂，ocrelizumab使行走速度的下降速率降低10％(p＝0.404)。图40a显示了与接受安慰剂的总研究群体中的患者相比，接受600mgocrelizumab的总研究群体中的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。图40b显示了与接受安慰剂的在基线处具有t1钆增强型损伤的患者相比，接受600mgocrelizumab的在基线处具有t1钆增强型损伤的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。图40c显示了与接受安慰剂的在基线处不具有t1钆增强型损伤的患者相比，接受600mgocrelizumab的在基线处不具有t1钆增强型损伤的患者中从基线至第120周的sf-36健康要素总结评分的变化。mri相关终点图31显示了与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者中从第24周至第96周的全脑体积的百分比变化。与安慰剂相比，ocrelizumab使从第24周至第96周的全脑体积损失的速率降低17.5％(p＝0.0206)。分析基于第24周的itt人群和至少一个第24周后的评价；p值基于第120周访问的mmrm，针对第24周脑体积、地理区域和年龄调整)。在基线具有t1gd+损伤(参见图36a)和在基线不具有t1gd+损伤(参见图36b)的ocr治疗的患者中，从第24周至第120周的全脑体积损失速率与总人群数据一致(参见图36c)。图36a-c中的分析基于第24周的意向治疗人群和至少一个第24周后的评价；p值基于第120周访问的mmrm，针对第24周脑体积、地理区域和年龄调整。与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者表现出从基线至第120周的t2损伤体积的实质性减少(p＜0.0001)。如图32所示，安慰剂组中的患者的t2损伤体积增加7.4％，而接受ocrelizumab的患者的t2损伤体积减少3.4％。分析基于意向治疗人群；p值基于在第120周访问时的分级ancova，针对基线t2损伤体积、地理区域和年龄调整，具有由locf(末次观察推进法)推算的缺失值。评分估计值和95％ci(置信区间)基于对数变换数据的mmrm分析，针对基线t2损伤体积、地理区域和年龄调整。ocrelizumab治疗减少了在基线具有和不具有t1gd+损伤的患者中从基线至第120周的脑t2高强度损伤的总体积，而在安慰剂组中在基线具有和不具有t1gd+损伤的患者的总损伤体积增加。参见图37a。在基线具有t1gd+损伤的患者中，ocrelizumab治疗的患者的总t2损伤体积减少3.8％(95％ci，-7.0至-0.5)。相比之下，接受安慰剂的患者的总t2损伤体积增加12.0％(95％ci，7.2-17.1；p＜0.001)。参见图37b。在基线不具有t1gd+损伤的患者中，ocrelizumab治疗的患者的总t2损伤体积减少3.1％(95％ci，-5.0至-1.1)。相比之下，接受安慰剂的患者的总t2损伤体积增加6.1％(95％ci，3.3-9.0；p＜0.001)。参见图37c。图37a-c中的分析基于itt人群；p值基于在第120周访问时的分级ancova，针对基线t2损伤体积、地理区域和年龄调整，具有由locf(末次观察推进法)推算的缺失值。评分估计值和95％ci基于对数变换数据的mmrm分析，针对基线t2损伤体积、地理区域和年龄调整。与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者显示出t1钆增强性损伤减少97.6％(p＜0.0001)。与接受安慰剂的患者相比，接受600mgocrelizumab的患者还显示出新的和/或扩大的t2损伤减少91.9％(p＜0.0001)。将t1gd+损伤总数和新的和/或扩大的t2损伤总数除以治疗组中所有患者的第24周、第48周和第120周的个体损伤数的总和，以脑mri扫描的总数计。通过负二项回归计算平均值进行调整，并且针对*t1gd+损伤(存在与否)、基线年龄(≤45岁比上＞45岁)和地理区域(us比上世界其他地区)调整。功效本研究的功效终点总结于表13a中。临床和mri终点(itt人群)总结于表13b中。表13a：功效总结表13b：临床和mri终点(itt人群)在初步分析时，与安慰剂相比，ocrelizumab使12周和24周确认的能力丧失进展的风险分别显著降低24％(hr＝0.76，95％cj[0.59，0.98]；p＝0.0321；表13b；图27)和25％(0.75，95％ci[0.58，0.98]；p＝0.0365；表13b；图28)。在第120周，与安慰剂相比，ocrelizumab使计时25英尺行走的进展速率降低29％(p＝0.0404)(表13b)。到双盲治疗期结束时，与安慰剂相比，ocrelizumab还使12周和24周确认的复合能力丧失进展(即，edss进展，或计时25英尺行走测试中的至少20％进展，和/或9孔钉测试中的至少20％进展)分别显著降低26％(hr＝0.74[0.61-0.89]，p＝0.0014；表13b；图41)和29％(hr＝0.71[0.58-0.87]，p＝0.0008；表13b；图42)。关于复合能力丧失进展评价的各个组分，与安慰剂相比，ocrelizumab一贯地且显著地降低了计时25英尺行走(表13b)和9孔钉测试中12周和24周确认的20％进展的风险(表13b)。另外的敏感性分析与初步结果一致，并且进行该分析通过排除经历医师报告的临床复发(包括方案定义的复发)的患者来评价研究中的复发对确认的能力丧失进展数据的影响(表s1)。安慰剂组中11％的患者和ocrelizumab组中5％的患者报告了方案定义的复发。在基线具有或不具有t1钆增强性损伤的患者的关键临床和mri功效终点的亚组分析与总研究人群一致(表s2)。然而，oratorio研究未能证明这些亚组之间的功效差异。安全性输注相关的反应安全性分析中包括725名患者(即，安慰剂组中239名和ocrelizumab组中486名)。在大约3年的平均治疗持续时间内，具有至少一次输注相关反应(irr)的患者的比例对于给予安慰剂的患者为25.5％(n＝61)并且对于ocrelizumab治疗的患者为39.9％(n＝194)；大多数患者的严重程度为轻度至中度(分别为93.4％[n＝57]和96.9％[n＝188])。最常见的irr症状包括皮肤和皮下组织病症(对于ocrelizumab治疗的患者为45.9％[n＝89]，并且对于给予安慰剂的患者为13.1％[n＝8])。不存在危机生命或致命的irr。ocrelizumab治疗的患者的irr发生率在第一次输注时最高(27.4％)，并且随着后续给药显著降低(在剂量2的第一次输注时为11.6％)。总体而言，irr主要在ocrelizumab治疗的患者中在输注期间发生(61.3％，相比于给予安慰剂的患者组中的37.7％)。一名患者(0.2％)在首次输注期间由于irr而退出ocrelizumab治疗。不良事件表14a提供了直到临床截止日期时，每个治疗组中≥10％的患者报告的不良事件。表14a.*仅对于感染和侵害soc：呈现由一个治疗组中至少5％的患者报告的事件。与治疗组中的20.4％相比，安慰剂组中经历多于1次严重不良事件的总患者百分比为22.2％。参见表14b。这两组中的严重不良事件总数都很低，并且类似。与ocrelizumab相关的最常见的不良事件是输注相关反应(39.9％，而对于安慰剂为25.5％)。一名患者(0.2％)在首次输注时由于irr而退出ocrelizumab治疗。如图33所示，输注相关反应(irr)的严重程度随着每个连续疗程以及随着相同疗程内的每个剂量而降低。ocrelizumab与安慰剂具有类似的安全性特征。表14b.总的严重不良事件从该研究获得的数据表明，b细胞可能在ppms病理生理学中起作用。与安慰剂相比，ocrelizumab是在大型iii期研究中对ppms显示一致的、统计学显著的临床效果的第一项研究性治疗。ocrelizumab显著降低了持续12周的临床能力丧失进展(主要终点)、持续24周的临床能力丧失进展、计时25英尺行走的变化、t2损伤体积的变化和脑体积损失。接受ocrelizumab的患者始终如一地符合关键的次要终点。在大约3年的平均治疗持续时间内，ocrelizumab显示出有利的安全性特征。与ocrelizumab相关的不良事件的总发生率与安慰剂相似。最常见的不良事件是轻度至中度的输液相关反应。与ocrelizumab相关的严重不良事件(包括严重感染)的发生率也与安慰剂相似。开放标签延长阶段在随机化、平行组、双盲、安慰剂对照的研究之后，患者可能有资格进入开放标签延长(ole)阶段以评价ocrelizumab的长期安全性、耐受性和功效。以下描述了开放标签延长研究的设计，其将评价ocr在复发型ms中的长期安全性和功效。在完成盲法治疗期时的初步数据库锁定后，可以从进一步治疗获益的患者接受开放标签ocrelizumab。随机分至ocrelizumab组的患者继续开放标记治疗，每24周使用双重ocrelizumab输注(300mgi.v.输注，间隔14天施用)。随机分至安慰剂的患者接受第一次开放标记治疗周期的双重ocrelizumab输注(即，两个i.v.输注，间隔14天施用)，从临时数据库锁定和初步分析后的下一次定期访问开始。依照当地法规或者直到发起人决定终止ocrelizumabms程序，否则持续ole阶段直到ocrelizumab在患者所在国家是可商购的。ole阶段不超过4年(208周)。ole不是强制性的。不愿意进入ole阶段的患者进入安全性随访阶段，该阶段从患者最近一次访问的日期开始以12周为间隔进行。如果b细胞不充足，则继续监测。ole阶段的关键纳入标准包括：完成盲法治疗期；获得研究者的同意，该研究者基于治疗期间进行的评价确定患者可能从ocr治疗中受益；待进入ole阶段的患者的书面知情同意书；以及符合ocrelizumab治疗/再治疗标准，其中患者不具有以下情况和实验室异常：(a)在先前的ocr输注期间发生的危及生命(ctcae4级)的输注相关事件；(b)任何重大或不受控制的医疗状况或者治疗突发的临床显著的实验室异常；(c)活动性感染；(d)嗜中性粒细胞绝对计数＜1.5×103/μl；(e)cd4细胞计数＜250/μl；和(f)低丙种球蛋白血症免疫球蛋白g＜3.3g/l。关键的安全性和功效评价的时间表如下表15所示：表15a患者继续盲法24周治疗周期，直到最后一名患者接受安排于第98周的他/她的最终疗程。那时，所有患者都继续到当前(24周)周期结束。如果在第120周还未达到确认的能力丧失进展事件的预计总数，则所有患者继续进行另外的盲法24周治疗周期，直至达到确认的能力丧失事件的预计数量。b当在定期给药访问中不能施用给药时，进行延迟的给药访问。此时，其它测试/评价可以适当地进行。c根据患者的临床需求进行计划外的访问(非给药)评价。此时，其它测试/评价可以适当地进行。d每次计划和计划外的访问时都会进行神经检查。具有暗示ms恶化或复发的新神经症状的所有患者应该由检查研究者进行edss。e每12周由检查研究者对所有患者进行扩展的能力丧失状态量表评分。额外的edss评价可以在访问之间进行(即，在ms复发、神经恶化等期间)。能力丧失进展被定义为不由其它病因引起的从基线edss评分增加≥1.0分(基线edss≤5.5时)或≥0.5分(基线edss＞5.5时)。f在每次定期访问时由治疗研究者评价患者的复发，并且如有需要，进行计划外访问以确认访问之间发生复发。如果怀疑复发，则除了完成ms复发电子病例报告表以外，应该进行edss。geq-5d(euroqol五维问卷)评价将每年进行一次。h在ole阶段开始时(如果先前12周中没有进行)、定期访问的(±)4周内和ole退出访问时(如果在先前4周中没有进行)进行年度脑mri扫描。i常规安全性实验室评价包括血液学、化学和尿分析。j在每次定期和计划外访问时报告伴行的药物和程序。k进行针对常见抗原(腮腺炎、风疹、水痘和肺炎链球菌)的抗体滴度。实施例(其目的为单纯示例性描述本发明并因而不应认为以任何方式限制本发明)也描述和详细说明了以上讨论的本发明的多个方面和实施方式。通过示例性方式而非限制性方式提供前述实施例和详细说明。当前第1页12