人免疫缺陷病毒中和抗体的制作方法

本申请要求2015年12月15日提交的美国临时申请系列号62/267,652的权益，将其全部按引用并入本文中。关于序列表的声明与本申请相关的序列表替代纸件副本以文本格式提供，并由此将其按引用并入说明书中。包含该序列表的文本文件的名称是gile_112_01wo_st25.txt。生成于2016年12月13日的该文本文件为约640kb并且经由efs-web电子提交。本发明涉及用于人免疫缺陷病毒(hiv)感染的治疗和预防的抗体及其抗原结合片段。特别地，本发明提供了新的抗hiv抗体及其抗原结合片段，广义地包括中和抗hiv抗体及其抗原结合片段，包含这些抗体及其片段的药物组合物，以及使用这些抗体及其片段降低hiv复制及治疗和预防hiv感染的方法。
背景技术：
：人免疫缺陷病毒(hiv)感染和相关疾病是全世界的主要公共健康问题。最近批准的用于hiv感染的治疗靶向病毒逆转录酶、蛋白酶和整合酶，但hiv对这些现有药物的抗药性、长期毒性和患者缺乏对每日给药方案的坚持已经证明是与这些治疗相关的问题。因此，重要的是发现和研发新的hiv药物。wo2012/030904描述了源自hiv感染供体的记忆b细胞的人抗hiv抗体，其能够抑制来自多个进化枝的hiv-1种类的感染。然而，由于与致免疫性、药代动力学、抗原特异性、效应子功能和制造相关的问题，这些抗体的治疗性应用受到限制。因此，本领域需要对于治疗用途具有有利特性的新的抗hiv抗体。技术实现要素：本发明尤其提供了用于治疗或预防hiv的组合物和方法。在一个实施方式中，本发明包括分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含pgt121lo6抗体的一个或多个重链互补决定区(cdr)和一个或多个轻链cdr(使用kabat、imgt、chothia或honegger编号)。在一些实施方式中，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，其包含seqidno:362、364和367中所列的重链互补决定区1-3(cdr1-3)和seqidno:395、396和397中所列的轻链cdr1-3，其中所述抗体或其抗原结合片段在cdr内包含零至八个(或零至四个)氨基酸置换，并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下的一者或多者：igg1m17同种异型重链；λ2轻链；包含一个或多个以下的氨基酸置换的重链恒定区：位置236的ala、位置239的asp、位置330的leu、位置332的glu、位置428的leu和位置434的ser(使用eu编号)；和包含以下的一者或多者的重链可变区：位置82a-82c的ser-ser-val或thr-gly-val，位置39的gln，位置60的asn，位置68的his，位置105的lys、his或thr中的任一个，位置2的leu，位置32的ala和位置95的ala(使用kabat编号)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含pgt121lo6抗体的两个或更多个重链互补决定区(cdr)和两个或更多个轻链cdr(使用kabat、imgt、chothia或honegger编号)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含pgt121lo6抗体的全部三个重链互补决定区(cdr)和全部三个轻链cdr(使用kabat、imgt、chothia或honegger编号)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含igg1m17同种异型重链。在特定实施方式中，所述重链恒定区包含位置214的lys、位置356的glu、位置358的met和位置431的ala(使用eu编码)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体包含以下抗体任一的重链恒定区(fc)：pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60、pgt121.61、pgt121.54、pgt121.55、pgt121.64和pgt121.65。在本文中所述的任一抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链恒定区(fc)示于seqidno:252、255、266、267、268、269、272和273的任一个中。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含λ2轻链。在某些实施方式中，所述轻链包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用kabat编号)：位置67b的arg、位置67c的pro和位置103的lys。在一个实施方式中，所述轻链包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用图1中的kabat编号方案)：位置67b的arg、位置67c的pro和位置103的lys。在特定实施方式中，所述单克隆抗体包含以下抗体任一的轻链：pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60、pgt121.61、pgt121.54、pgt121.55、pgt121.64和pgt121.65。在本文中所述的任一抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，所述轻链示于seqidno:338、341、352、353、354、355、358和359的任一个中。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区，所述恒定区包含一个或多个以下的氨基酸置换(使用eu编号)：位置236的ala、位置239的asp、位置330的leu、位置332的glu、位置428的leu和位置434的ser。在特定实施方式中，所述恒定区包含位置236的ala、位置239的asp、位置330的leu和位置332的glu。在特定实施方式中，所述重链恒定区包含位置428的leu和位置434的ser。在某些实施方式中，所述重链恒定区包含位置236的ala、位置239的asp、位置330的leu、位置332的glu、位置428的leu和位置434的ser(使用eu编号)。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原片段包含以下抗体任一的重链恒定区：pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60、pgt121.61、pgt121.54、pgt121.55、pgt121.64和pgt121.65。在某些实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(fab)，其包含一个或多个以下的氨基酸置换：位置82a-82c的ser-ser-val或thr-gly-val，位置39的gln，位置60的asn，位置68的his，位置105的lys、his或thr中的任一个，位置2的leu，位置32的ala和位置95的ala(使用kabat编号)。在特定实施方式中，所述重链可变区包含位置82a-82c的ser-ser-val或thr-gly-val(使用kabat编号)。在特定实施方式中，所述重链可变区包含位置60的asn、位置68的his和位置105的lys、his或thr(使用kabat编号)。在某些实施方式中，所述重链可变区(fab)包含：位置82a-82c的ser-ser-val或thr-gly-val，位置39的gln，位置60的asn，位置68的his，和位置105的lys、his或thr(使用kabat编号)。在某些实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的重链可变区。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的重链恒定区。在特定实施方式中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含表1中提供的轻链或其可变区。在相关实施方式中，本发明包括编码本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段或者该单克隆抗体的重链或轻链的分离的多核苷酸。在再一个相关的实施方式中，本发明包含本发明的多核苷酸的载体。在另一个实施方式中，本发明包括包含本发明的多核苷酸或载体的细胞。在特定实施方式中，所述细胞是哺乳动物、细菌或酵母细胞。在再另一个实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含本发明的单克隆抗体或其片段、本发明的多核苷酸或本发明的载体。在特定实施方式中，所述药物组合物包含药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个相关实施方式中，本发明包括治疗或预防需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(hiv)的方法，包括对受试者提供有效量的本发明的药物组合物。在特定实施方式中，还对受试者提供第二治疗剂。在某些实施方式中，所述第二治疗剂是抗病毒剂。在再一个实施方式中，本发明包括产生本发明的单克隆抗体或其抗原结合片段的方法，包括在本发明的细胞中重组表达所述单克隆抗体或其抗原结合片段。附图说明图1显示了pgt-121lo6抗体的重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列，每个氨基酸下面显示了相应的kabat编号注释。氨基酸删除用“-”表示。氨基酸插入用氨基酸数字之后的小写字母表示。图2是显示了针对pgt121wt和选定的变体通过dsf测定的fab结构域的tm的图。与pgt121wt相比，测试的所有变体都具有提高的热稳定性，如通过较高tm所指示的。图3是显示了只在所示氨基酸处不同的独特变体的配对分析的图，揭示了使fab结构域稳定或失稳定的突变。显示了与pgt121wt的tm相比各种pgt121突变体的tm的变化。图4是显示了通过dsc测定的所选定的pgt121变体的fab结构域的fab熔融温度的图。图5是显示了与pgt121lo6wt相比，选定的pgt121变体的gp120elisaec50的倍数变化的图。1的ec50比率处的虚线表示亲和力无变化。pgt121lo6wt加框。对于给定的gp120株(如所示的，gp120bal或gp120tro)，ec50比率>1的变体与pgt121wt相比具有提高的抗原结合亲和力，同时对于给定的gp120株，ec50比率<1的变体与pgt121wt相比具有降低的抗原结合亲和力。图6是显示了与pgt121lo6wt相比pgt121变体的gp140elisaec50的倍数变化的图。1的ec50比率处的虚线表示亲和力无变化。pgt121lo6wt加框。对于给定的gp140株(如所示的，gp140bal或gp140shivsf162p3)，ec50比率>1的变体与pgt121lo6wt相比具有提高的抗原结合亲和力，同时对于给定的gp120株，ec50比率<1的变体与pgt121lo6wt相比具有降低的抗原结合亲和力。图7是显示了相对来自7个独特hiv株(bal、prhpa4259、qh0692、6535、pcaan5342、pwito4160和ac10.0)的重组gp120测定的pgt121变体的ec50(nm)值的图。与pgt121wt相反，特定变体pgt121.42、pgt121.60、pgt121.61和pgt121.65之间在gp120结合中不存在统计学上显著的差异。图8a-8h提供了显示了使用各种重组人fcγr胞外结构域以及pgt121wt及fc和fab变体的elisa结果的图(8a，fcγri；8b，fcγriii-176f；8c，fcγriii-176v；8d，fcγrii-167h；8e，fcγriia-167r；8f，fcγriib；8g，fcγriiib-na1；8h，fcγriiib-na2)。生物化的人fcγr胞外结构域以0.5ug/ml捕获在中性抗生物素蛋白涂覆的384孔平板上。使用所示的抗体进行了12点elisa滴定，数据与4-参数剂量反应曲线拟合和计算ec50值。灰色线是在多个独特实验中测定的ec50值的几何平均(每个数据点表示一式两份进行的独特实验)。图9显示了pgt121wt和fab变体结合转染的人细胞中的重组hivenv。重组hivenvbal在hek293t细胞中转染。用不同浓度的所示抗体孵育转染的细胞。流式细胞术分析后，将收集的mfi拟合至非线性回归剂量-反应曲线。图10显示了与pgt121wt相比pgt121变体的重组hivenv结合ec50的倍数变化。1的ec50比率处的虚线表示亲和力无变化。对于给定的重组hivenv株(如所示的，bal或us657)，ec50比率>1的变体与pgt121wt相比具有提高的抗原结合亲和力，同时对于给定的重组hivenv株，ec50比率<1的变体与pgt121wt相比具有降低的抗原结合亲和力。图11显示了wtfc背景中pgt121和变体的ph保持筛选(phholdscreen)结果。将从蛋白a树脂洗脱后在ph3.5的1小时低ph保持后通过sec所示的％单体(其中单体定义为单一完全igg分子)的变化针对具有所示的不同nacl含量的缓冲液中的每种抗体绘图。低于0％的值表示低ph保持筛选过程中抗体单体的减少以及聚集物含量的相应提高。点线和虚线分别表示含有0mm和10mmnacl的缓冲液中pgt121wt(加框的)的值。显示了相对于pgt121lo6具有提高或降低的性能的变体。图12显示了deallsfc背景中pgt121变体的ph保持筛选。deallsfc构建体包含与pgt121lo6相比的以下氨基酸置换：g236a、s239d、a330l、i332e、m428l和n434s。配制缓冲液中ph3.5下的1小时低ph保持后通过sec所示的％单体(其中单体定义为单一完全igg分子)的变化针对具有所示的不同nacl含量的缓冲液中的每种抗体绘图。低于0％的值表示低ph保持筛选过程中抗体单体的减少以及聚集物含量的相应提高。点线和虚线表示分别含有0mm和40mmnacl的缓冲液中pgt121wt(加框的)的平均值。与pgt121.56(其含有与deallsfc组合的pgt121wtfab)一起显示具有wtfc的pgt121wt(加框的)以供参考。测试的其他变体含有可变结构域突变并且在这一筛选中显示出提高的低ph稳定性。图13显示了通过pgt121wt和fc变体的效应细胞激活，包括与pgt121wt相比具有以下氨基酸置换的那些(eu编号)：s239d和i332e(de)；g236a、s239d和i332e(dea)；s239d、a330l和i332e(del)；g236a、s239d、a330l和i332e(deal)；以及s239d、h268f、s324t和i332e(ftde)。重组hivenv92ht593转染在hek293t细胞中。转染的细胞用不同浓度的所示抗体和表达与nfat荧光素酶报告体偶联的人fcgriiia的工程jurkatt细胞孵育。作为荧光素酶活性测量了通过抗体的效应细胞的激活。图14是显示了与pgt121wt相比pgt121fc变体的抗体依赖性效应细胞激活的倍数变化的图，包括图13中所示的那些和与pgt121wt相比包含以下氨基酸置换(eu编号)的另一种：g236a、s267e、h268f、s324t和i332e(eftea)。如图14中显示的通过非回归剂量反应曲线的auc来表示抗体依赖性效应细胞激活。1的比率处的点线表示抗体活性无变化。对于给定的重组hivenv株(如所示的bal或92ht593)auc比率>1的变体与pgt121wt相比具有提高的活性，而对于给定的重组hivenv株auc比率<1的变体与pgt121wt相比具有降低的活性。图15是显示了与具有dealfc突变的pgt121wtfab变体相比，具有dealfc突变的pgt121fab变体的抗体依赖性效应细胞激活的倍数变化的图。通过给定抗体的非回归剂量反应曲线的auc来表示抗体依赖性效应细胞激活。1的比率处的点线表示抗体活性无变化。对于给定的重组hivenv株(如所示的us657或92ht593)具有auc比率>1的变体与pgt121wtfab相比具有提高的活性，而对于给定的重组hivenv株具有auc比率<1的变体与pgt121wtfab相比具有降低的活性。值得注意的是，当通过曲线下面积(auc)定量时，本发明的某些抗体的活性比pgt-121抗体的活性增强10倍。图16是显示了与pgt121.42突变体相比，使用pgt121.60和pgt121.61突变体的envht593转染的hek293细胞的效应细胞激活分析中auc的倍数变化的图。图17是显示了通过pgt121.42增强的hiv感染的靶cd4+t细胞的adcc的图。通过效应子增强的pgt121.42和wtpgt121的病毒分离株us657感染的原代cd4+t细胞的adcc的代表性剂量反应曲线。在10mg/ml血清igg存在下进行分析。图18a和18b是显示了在1mg/ml血清igg存在下通过pgt121.42的增强的单核细胞和pbmc介导的hiv感染靶cd4+t细胞的杀灭的图。使用分离的自体pbmc(a)或自体单核细胞(b)，病毒分离株us657体外感染的pgt121.42和pgt121供体cd4+t细胞的代表性剂量反应曲线。图19a和19b是显示了使用monogramphenosense中和分析，针对具有双重和/或混合向性(dm和x4分离株，19a)或r5向性(r5分离株；19b)的一组分离株的pgt121和变体的中和活性的图。对于每个抗体变体，针对任何给定分离株的活性相对于pgt121表示(变体ic50/pgt121ic50)。每个点表示单个分离株。条表示具有四分位距的分离株的中值ic50。图20是显示使用monogramphenosense中和分析，变体针对一大组临床分离株的中和活性的图。每个圆圈代表单一分离株。对于每个抗体，针对给定分离株的活性相对于pgt121显示(ic95pgt121/ic95变体)。图21是显示了使用基于cem-nkr-ccr5-luc报告体细胞系的分析，pgt121变体针对一组5hiv-1分离株的中和的图。水平线表示对于5个分离株中每个的几何平均ic50。观察到特定的变体相对于pgt121针对几个分离株(但不必然是测试的所有分离株)具有提高的中和效力(高达2倍)。图22是显示了在来自一组50个供体的原代细胞上测试的pgt121wt和选定变体的全分子免疫原性评价的图。vrco1是抗hiv抗体，而a33是在i期临床试验中显示出抗药物抗体反应的阳性对照(welt等，2003.clincancerres.9:1338-1346)。图23a和23b是显示了pgt121wt(23b)和选定变体(23a和23b)的fcrnelisaph6.0ec50值的图。图24是显示了在1mg/kgiv浓注给药于原始食蟹猴(n＝2)后pgt121.1(三角形)和pgt121.42(圆形)的血清浓度-时间分布的图。每个符号是各单个动物的测量浓度，而线条表示两个受试者的平均值。图25是显示了在10mg/kgiv给药于原始食蟹猴(n＝3)后pgt121.3(三角形)、pgt121.42(圆形)、pgt121ls(空心圆圈)和pgt121.60(空心方块)的血清浓度-时间分布的图。每个符号是从来自各单个动物的测量浓度，而线条表示三个受试者的平均值。图26是显示了在使用evnht593转染的hek293细胞的效应细胞激活分析中，pgt121(空心圆圈)和突变体pgt121.60(实心圆圈)的效应细胞激活的图。图27是显示了通过选定的pgt121变体组的hiv感染靶cd4+t细胞的adcc活性的图。显示了针对通过效应子增强的pgt121变体的病毒分离株us657感染的原代cd4+t细胞的杀灭，代表性的adcc剂量反应曲线。图28是显示了在5mg/ml竞争人血清igg的存在下，与pgt121相比pgt121变体pgt121.60的增强adcc活性的图。如使用来自两个健康供体的原代人nk细胞显示的，hiv-1分离株us657感染的cem.nkr.ccr5.luccd4报告体细胞系的杀灭。图29a和29b显示了pgt121变体针对r5、x4和d/m病毒的提高的功效。图29a：单个pgt21fab变体vs.pgt121wt针对r5病毒和x4&d/m病毒的功效的倍数提高。图29b：针对r4病毒或r5病毒，pgt121变体与pgt121wt相比的更高功效倍数或倍数变化(ic50)。r5病毒＝r5-向性病毒，优先使用ccr5受体；x4＝r4-向性病毒，优先使用cxcr4受体；d/m病毒＝双重/混合，显示出r5和x4向性两者。具体实施方式本发明部分地基于对于治疗用途具有有利特性的新的中和抗hiv抗体的鉴定。本发明提供了这些抗体及其抗原结合片段，以及相关的药物组合物及其使用方法，例如，用于治疗和预防hiv以及相关的疾病和障碍。定义和缩写词语“一个(a)”和“一(an)”表示一个或多个，除非明确指出。“约”表示与参照数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相比改变多达30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的数量、水平、值、数字、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。在结合术语“约”使用的数值的背景中讨论的任何实施方式中，特意考虑术语约可以省略。除非上下文另外要求，否则在整个本说明书和权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变型如，“包括(comprises)”和“含有(comprising)”是以开放的、包含的含义来解释的，即为“包括，但不限于”。在本文中使用术语“包含”或“包括”的情况中，理解为本发明进一步包括其中这些术语被“由……组成”或“基本上由……组成”或“由……构成”或“基本上由……构成”替代的实施方式。“由……组成”表示包括并且限于短语“由……组成”后面的内容。因此，短语“由……组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，并且不可能存在其他要素。“基本上由……组成”表示包括短语后所列的任何要素，并且限于不干扰或造成公开中针对所列要素指明的活性或作用的其他要素。因此，短语“基本上由……组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，但其他要素是任选的并且根据它们是否影响所列要素的活性或作用可以存在或不存在。在整个本说明书中提及“一个(one)实施方式”或“一(an)实施方式”表示结合所述实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”在整个本说明书的各个不同地方的出现不是必需全部涉及同一实施方式。此外，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方式中结合。“提高的”或“增强的”量通常是“统计学上显著的”量，并且可以包括本文中所述量或水平提高1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50或更多倍(例如，100、500、1000倍)(包括其间的并且大于1的所有整数和小数的点，例如，2.1、2.2、2.3、2.4等)。其还可以包括本文中所述量或水平提高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％。“降低的”或“减少的”或“较少的”量通常是“统计学上显著的”量，并且可以包括本文中所述量或水平降低1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50或更多倍(例如，100、500、1000倍)(包括其间的并且大于1的所有整数和小数的点，例如，1.5、1.6、1.7、1.8等)。其还可以包括本文中所述量或水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％。“组合物”可以包含活性剂，例如，造影剂，以及载体(惰性或活性的)，例如，药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。组合物可以是药物组合物。在特定实施方式中，组合物是无菌的、基本上不含内毒素或在所用的剂量或浓度下对接受者是无毒的。“药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经由美国食品和药品管理局批准为用于人或家畜中可接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。术语“哺乳动物”和“受试者”包括人和非人哺乳动物，如，例如，人、小鼠、大鼠、兔子、猴、奶牛、猪、绵羊、马、狗和猫。如本文中使用的术语“缓冲剂”表示药物学上可接受的赋形剂，其稳定药物制剂的ph。合适的缓冲剂是本领域公知的。合适的药物学上可接受的缓冲剂包括但不限于乙酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、tris-缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。在某些实施方式中，缓冲剂的浓度为约0.01mm至约1000mm，约0.1mm至约1000mm，约0.1mm至约500mm，约0.1至约200mm，约0.1至约100mm，约1mm至约1000mm，约1mm至约500mm，约1mm至约200mm，约1mm至约100mm，约1mm至约50mm，约2mm至约60mm，约4mm至约60mm，或约4mm至约40mm，约5mm至约20mm，或约5mm至约25mm。“任选的”或“任选地”表示随后所述事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的事例和其中所述事件或情况不发生的事例。“药物组合物”是指本领域通常公认为用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的化合物和介质的制剂。这样的介质因此可以包括任何药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。“有效量”或“治疗有效量”是指本发明的抗体或其抗原结合片段在单独地或结合另一种治疗剂施用于细胞、组织或受试者时足以在受试者中实现治疗或有益结果的量。构成“有效量”的量将根据抗体或其抗原结合片段及其特定用途而改变，以及潜在地根据病症及其严重程度、施用方式和待治疗受试者的年龄而改变，但可以通过本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开来常规地确定。治疗有效剂量进一步是指抗体或其抗原结合片段足以治疗、预防或改善感染或疾病状况或者感染或疾病进展的量，以及足以实现这样的病症的治疗、治愈、预防或改善率的提高的量。当应用于单独施用的单个抗体或其抗原结合片段时，治疗有效剂量是指单独的该活性成分。当应用于组合时，治疗有效剂量是指导致治疗效果的活性成分的组合量，不管是组合地、按序或同时施用。如本文中使用的“治疗(treat)”、“处理(treating)”或“疗法(treatment)”涵盖在患有目标疾病或病症的受试者(例如，哺乳动物，如人)中目标疾病、损伤或病症(例如，hiv-1感染)的治疗，并且包括：(i)抑制疾病、损伤或病症的进展，即，停止其发展；(ii)减轻或缓解疾病、损伤或病症，即，引起疾病或病症的衰退；或(iii)缓解由疾病、损伤或病症引起的症状。如本文中使用的，术语“疾病”、“失调”和“病症”可互换使用。如本文中使用的，“抑制”、“治疗”、“处理”和“改善”可互换使用，并且是指例如症状的停滞、存活的延长、症状的部分或完全改善以及病症、疾病或失调的部分或完全消除。如本文中使用的，“预防”或“防止”包括(i)预防或抑制受试者中疾病、损伤或病症的发生，特别是当这样的受试者易感所述病症但尚未诊断为患该病症时；或(ii)降低受试者中将要发生该疾病、损伤或病症的可能性。如本文中使用的，术语“抗体”表示包含特异性地结合抗原性表位的必要可变区序列的分离或重组的结合剂。因此，抗体是呈现出所需生物活性(例如，结合特定的靶抗原)的任何形式的抗体或其片段。因此，该术语以最宽含义来使用并且特别地涵盖了单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、纳米抗体、双抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，包括但不限于scfv、fab和fab2，只要它们呈现出所需的生物活性。术语“人抗体”是指除了可能的非人cdr区外含有人来源的序列的抗体，并且并不表示存在igg分子的完整结构，只是该抗体在人中具有最小致免疫作用。“抗体片段”包含完整抗体的一部分，例如，完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括fab、fab’、f(ab’)2和fv片段；双抗体；线性抗体(例如，zapata等，proteineng.8(10):1057-1062(1995))；单链抗体分子(例如，scfv)；以及从抗体片段形成的多特异性抗体。抗体的木瓜蛋白酶消化产生了两个相同的抗原结合片段，称为“fab”片段，其各自具有单一抗原结合位点，和残余“fc”片段，其为反映出容易结晶的能力的命名。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍然能够使抗原交联的f(ab’)2片段。“fv”是最小抗体片段，其含有完整的抗原识别和结合位点。这个区域由紧密的非共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在这个构造中，每个可变结构域的三个cdrs通常相互作用以限定vh-vl二聚体的表面上的抗原结合位点。通常，六个cdr总体地对抗体赋予抗原结合特异性，尽管存在着在删除或修饰六个cdr中的一个或多个时保持抗原结合特异性的实例，例如，通过改变一个或多个cdr的氨基酸序列，例如，通过氨基酸插入、删除或置换。此外，甚至单个可变结构域(或对抗原特异性的只包含三个cdr的fv的一半)具有识别并结合抗原的能力，尽管以低于完整结合位点的亲和力。cdr中存在的那些残基以外的残基对于抗原结合和/或特异性也可能是重要的或起着作用，如对于pgt121和密切相关的体细胞变体所示的，所述体细胞变体使用轻链框架3中的残基与gp120抗原相互作用(julien等，science342:1477-83(2013)；julien等，plospathog.9:e1003342(2013))。这些残基部分地产生于不常见的三个氨基酸插入，其在pgt121和相关体细胞变体(例如，pgt122、pgt123、pgt124、pgt133、pgt1134)中延长否则短的表面环，其接触hivenv上的n322连接的聚糖和蛋白质残基，从而有效地在lccdr2和3之间的pgt121轻链中形成另外的(例如，第四个)互补决定区(cdr)环。术语“超变区”是指通常负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。超变区通常包括来自“互补决定区”或“cdr”的氨基酸残基(例如，根据kabat编号系统编号时，vl中的约残基24-34(l1)、50-56(l2)和89-97(l3)周围以及vh中的约残基31-35(h1)、50-65(h2)和95-102(h3)周围；kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice，nationalinstitutesofhealth，bethesda，md.(1991))；和/或来自“超变环”的那些(例如，根据chothia编号系统时，vl中的残基24-34(l1)、50-56(l2)和89-97(l3)以及vh中的26-32(h1)、52-56(h2)和95-101(h3)；chothia和lesk，j.mol.biol.196:901-917(1987))；和/或来自“超变环”vcdr的那些残基(例如，根据imgt编号系统编号时，vl中的残基27-38(l1)、56-65(l2)和105-120(l3)，以及vh中的27-38(h1)、56-65(h2)和105-120(h3)；lefranc，m.p.等，nucl.acidsres.27:209-212(1999)，ruiz，m.等，nucl.acidsres.28:219-221(2000))。任选地，抗体在以下的一个或多个点具有对称插入：根据aho；honneger，a.和plunkthun，a.j.mol.biol.309:657-670(2001)编号时，vl中的28、36(l1)、63、74-75(l2)和123(l3)，以及vh中的28、36(h1)、63、74-75(h2)和123(h3)。“fab”片段是抗体上结合抗原的区域。其由每条重链和轻链的一个恒定区和一个可变区组成。这些结构域在单体的氨基末端形成补位(paratope)-抗原结合位点。两个可变区结合其特异性抗原上的表位。fab片段与fab’片段的不同之处在于在重链ch1结构域的羧基末端添加了几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。fab’-sh是本文中针对其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基团的fab’的命名。f(ab’)2抗体片段最初作为fab’片段对产生，其具有fab’片段之间的铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以基于其可变结构域或恒定结构域的氨基酸序列而分配到两种明显不同类型中的一种，称为κ和λ。根据其重链的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分配到不同的类别。存在五个主要免疫球蛋白类别：iga、igd、ige、igg和igm，并且这些中的几个可以进一步分成亚类(同种型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga和iga2。“单链fv”或“scfv”或“sfv”抗体片段包含抗体的vh和vl结构域，其中这些结构域存在于单个多肽链中。在一些实施方式中，fv多肽进一步包含vh和vl结构域之间的多肽接头，其使sfv能够形成抗原结合所需的结构。术语“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，该片段包含连接同一多肽链(vh-vl)中的轻链可变结构域(vl)的重链可变区结构域(vh)。通过使用太短而不允许相同链上的两个结构域之间的配对的接头，结构域被迫与另一条链的互补结构域配对并形成两个抗原结合位点。双抗体更充分地描述于例如ep404,097；wo93/11161；和hollinger等，proc.natl.acad.sci.usa，90:6444-6448(1993)中。“分离的”抗体或其抗原结合片段是已经被鉴定且从其天然环境的组分分离和/或回收的抗体或其抗原结合片段。其天然环境的污染组分是干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质性或非蛋白质性溶质。在一些实施方式中，抗体将纯化(1)至高于95％重量的抗体，如通过lowry方法测定的，例如，高于99％重量，(2)至足以通过使用旋杯式测序仪获得n-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至使用考马斯蓝或银染通过还原或非还原条件下的sds-page确定的同质性。分离的抗体包括重组细胞内原位的抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，分离的抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。“特异性地结合”特定多肽或特定多肽上的表位的或者对于特定多肽或特定多肽上的表位“特异性”的抗体或其抗原结合片段是结合该特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不结合任何其他多肽或多肽表位的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，本公开的抗体以在约4℃、25℃、37℃、或42℃的温度下测量的等于或低于100nm，任选低于10nm，任选低于1nm，任选低于0.5nm，任选低于0.1nm，任选低于0.01nm，或任选低于0.005nm的解离常数kd，以单克隆抗体、scfv、fab或其他抗体形式特异性地结合抗原，例如，hiv-1gp120多肽。可以使用常规技术，例如，scatchard等(ann.n.y.acad.sci.usa51:660(1949)描述的那些、elisa分析、生物膜干涉(bli)分析和表面等离子体共振(spr)分析，来容易地测定抗体的亲和力。通常使用免疫检测方法，包括，例如，基于免疫荧光的分析，如免疫组织化学(ihc)和/或荧光激活细胞分选(facs)，来测定和评价抗体与其抗原、细胞或组织的结合性质。如本文中使用的，“内化”的抗体是在结合哺乳动物细胞上的抗原{例如，细胞表面多肽或受体)时被细胞摄取{即，进入细胞)的抗体。内化抗体当然将包括抗体片段、人或嵌合抗体及抗体缀合物。对于特定的治疗应用，考虑了体内内化。内化的抗体分子的数量足以或适于杀灭细胞或抑制其生长，尤其是感染的细胞。根据抗体或抗体缀合物的效力，在一些情况中，将单个抗体分子摄取入细胞中足以杀灭该抗体结合的靶细胞。例如，某些毒素在杀灭中是高效的，使得与抗体缀合的一个毒素分子的内化足以杀灭感染的细胞。术语“拮抗剂”抗体以最宽泛的含义来使用，并且包括部分或完全阻断、抑制或中和与其特异性结合的表位、多肽或细胞的生物活性的抗体。用于鉴定拮抗剂抗体的方法可以包括将候选拮抗剂抗体特异性结合的多肽或细胞接触候选拮抗剂抗体并测量通常与多肽或细胞相关的一种或多种生物活性的可检测变化。“抑制感染细胞生长的抗体”或“生长抑制性”抗体是结合表达或能够表达被抗体结合的hiv1表位的感染细胞并导致所述细胞的可测量的生长抑制的抗体。与合适的对照相比，优选的生长抑制性抗体抑制感染细胞的生长超过20％，优选约20％至约50％，并且甚至更优选，超过50％(例如，约50％至约100％)，该对照通常是没用所测试抗体处理的感染细胞。可以在细胞培养物中以约0.1至约30μg/ml或约0.5nm至约200nm的抗体浓度测量生长抑制，其中在感染细胞暴露于抗体后1-10天测定生长抑制。可以以本领域已知的各种方式来测定体内感染细胞的生长抑制。如果施用约1μg/kg至约100mg/kg体重的抗体在第一次抗体施用的约5天至3个月内，优选约5至30天内，导致感染细胞百分比或感染细胞总数的降低，则抗体在体内是生长抑制性的。“诱导细胞凋亡”的抗体是诱导程序性细胞死亡的抗体，如通过膜联蛋白v的结合、dna的片段化、细胞收缩、内质网的扩张、细胞片段化和/或膜囊泡(称为凋亡小体)的形成来确定的。优选地，细胞是感染的细胞。各种方法可用于评估与凋亡相关的细胞事件。例如，可以通和过膜联蛋白结合来测量磷脂酰丝氨酸(ps)易位；可以通过dna阶梯法(dnaladdering)来评估dna片段化；且可以通过亚二倍体细胞的任何增加来评估核/染色质凝集以及dna片段化。优选地，诱导凋亡的抗体是在膜联蛋白结合分析中相对于未处理细胞导致约2至50倍，优选约5至50倍，并且最优选约10至50倍膜联蛋白结合诱导的抗体。抗体“效应子功能”是指可归因于抗体的fc区(天然序列fc区或氨基酸序列变体fc区)的那些生物活性，并且随着抗体同种型而改变。抗体效应子功能的实例包括：c1q结合和补体依赖性细胞毒性；fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)；吞噬作用(例如，抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(adcp))；细胞表面受体(例如，b细胞受体)的下调；和b细胞激活。“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“adcc”是指其中分泌的或外源性施用的与某些细胞毒性细胞(例如，自然杀伤(nk)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的fc受体(fcr)结合的ig使这些细胞毒性效应细胞能够特异性地结合带有抗原的靶细胞并随后用细胞毒素杀灭靶细胞的细胞毒性形式。抗体“装备(arm)”细胞毒性细胞并且是这样的杀灭所需的。用于介导adcc的初级细胞，nk细胞，只表达fcγriii，而单核细胞表达fcγri、fcγrii和fcγriii。造血细胞上的fcr表达总结于ravctch和kinct，annu.rev.immunol9:457-92(1991)的第464页上的表4中。为了评价目标分子的adcc活性，可以进行体外adcc分析，如美国专利no.5,500,362或美国专利no.5,821,337中所述的。对于这样的分析有用的效应细胞包括外周血单核细胞(pbmc)和自然杀伤(nk)细胞。可选地或另外地，可以在体内评价抗体或其抗原结合片段的adcc活性，例如，在动物模型，如clynes等，proc.natl.acad.sci.(usa)95:652-656(1998)中公开的动物模型中。“fc受体”或“fcr”描述了结合抗体的fc区的受体。在某些实施方式中，fcr是天然序列人fcr。此外，优选的fcr是结合igg抗体的fcr(γ受体)并且包括fcγri、fcγrii和fcγriii亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和选择性剪接的形式。fcγrii受体包括fcγriia(“激活受体”)和fcγriib(“抑制受体”)，其具有主要区别在于其胞质结构域的相似氨基酸序列，以及fcγriic，其包括与激活胞质区融合的fcγriib胞外结构域。激活受体fcγriia在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)。抑制受体fcγriib在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)(参见综述m.indaeron,annu.rev.immunol.15:203-234(1997))。fcr综述于ravetch和kinet，annu.rev.immunol9:457-92(1991)；capel等，immunomethods4:25-34(1994)；和dehaas等，j.lab.clin.med.126:330-41(1995)中。其他fcr，包括将来鉴定的那些，包括在本文的术语“fcr”中。该术语还包括新生儿受体，fcrn，其负责将母体igg转移至胎儿(guyer等，j.immunol.117:587(1976)和kim等，j.immunol.24:249(1994))，并且其在通过内吞作用后的fcrn依赖性再循环从溶酶体降解清除igg中起着作用。内皮细胞中胞饮作用后的fcrn结合已经显示出对于维持抗体的延长药代动力学半衰期是重要的。可以进行体外抗体的ph依赖性人fcrn结合的评价以提供对于有利的临床药代动力学的潜能的预测(datta-mannan和wroblewski，drugmetab.dispos.42:1867-1872(2014))。“人效应细胞”是表达一种或多种fcr并且执行效应子功能的白细胞。优选地，细胞至少表达fcγriii并且执行adcc效应子功能。介导adcc的人白细胞的实例包括pbmc、nk细胞、单核细胞、细胞毒性t细胞和嗜中性粒细胞；优选的是pbmc和nk细胞。效应细胞可以从天然来源分离，例如，从血液分离。“补体依赖性细胞毒性”或“cdc”是指靶细胞在补体的存在下的裂解。经典补体途径的激活由补体系统的第一组分(c1q)与结合其同源抗原的(合适亚类的)抗体的结合启动。为了评价补体激活，可以进行cdc分析，例如，如gazzano-santoro等，j.immunol.methods202:163(1996)中所述的。对于治疗感染目的的“哺乳动物”是指任何哺乳动物，包括人、家畜和农畜、研究动物(如小鼠、大鼠和灵长类)以及动物园动物、运动动物或宠物动物(如狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔子等)。在特定实施方式中，哺乳动物是人。“中和抗体”是可以中和该病原体在宿主中和/或在体外靶细胞中启动和/或保持感染的能力的抗体。本发明提供了中和单克隆人抗体及其抗原结合片段，其中抗体识别来自hiv的抗原，例如，gp120多肽。在某些实施方式中，“中和抗体”可以抑制hiv-1病毒的进入(例如，sf162和/或jr-csf)，具有>1.5或>2.0的中和指数(kostrikislg等/virol.1996；70(1)：445-458)。“广谱中和抗体”表示在中和分析中中和超过一个hiv-1病毒种(来自不同进化支和一个进化支内的不同株)的抗体。广谱中和抗体可以中和至少2、3、4、5、6、7、8、9或更多个不同的hiv-1株，所述株属于相同或不同进化支。在特定实施方式中，广谱中和抗体可以中和属于至少2、3、4、5或6个不同进化支的多个hiv-1种。在某些实施方式中，在中和分析中，单克隆抗体的抑制浓度可以低于约0.0001μg/ml，低于约0.001μg/ml，低于约0.01μg/ml，低于约0.1μg/ml，低于约0.5μg/ml，低于约0.1μg/ml，低于约0.5μg/ml，低于约1.0μg/ml，低于约5μg/ml，低于约10μg/ml，低于约25μg/ml，低于约50μg/ml，或低于约100μg/ml来中和约50％的输入病毒。hiv病毒分成特定的组，m、n、o和p，其中m是“主要”组，并且引起全球大部分的hiv/aids。基于其遗传序列，组m进一步细分成在不同地理位置具有不同患病率的亚型(也称为进化支)。组m“亚型”或“进化支”是通过遗传序列数据限定的hiv-1组m的亚型。组m亚型的实例包括亚型a-k。一些亚型已知毒性更强或对不同的药物是抗性的。还存在源自不同亚型病毒之间的重组的“循环重组形式”或crf，其各自给予编号。例如，crf12_bf是亚型b和f之间的重组。亚型a在西非洲是常见的。亚型b是欧洲、美国、日本、泰国和澳洲的主要形式。亚型c是南非、东非、印度、尼泊尔和中国部分地区的主要形式。亚型d通常只在东非和中非看到。亚型e从未鉴定为非重组体，仅与亚型a重组为crf01_ae。亚型f已经在中非、南非和东欧被发现。亚型g(和crf02_ag)已经在非洲和中欧被发现。亚型h限于中非。亚型i最初用于描述现在称为crf04_cpx的株，其中cpx表示几个亚型的“复杂”重组。亚型j主要在北非、中非和西非被发现，而加勒比海亚型k限于刚果民主共和国和喀麦隆。这些亚型有时候进一步分成亚-亚型，如a1和a2，或f1和f2。在2015年，株crf19，亚型a、亚型d和亚型g的重组体，具有亚型d蛋白酶，发现与古巴aids的快速进展强烈相关。“hiv向性”是指hiv病毒对特定宿主细胞的特异性，其部分地通过病毒表面结构与宿主细胞表面上存在的受体的相互作用来确定。可以通过trofile分析来测量患者病毒的hiv向性。hiv可以感染多种细胞，如在其表面上表达cd4分子的cd4+辅助t细胞和巨噬细胞。hiv-1进入巨噬细胞和t辅助细胞不仅通过病毒颗粒包膜糖蛋白(例如，gp120)与靶细胞上的cd4分子的相互作用来介导，而且还通过与其趋化因子共同受体相互作用来介导。hiv-1的巨噬细胞(m-向性的)株或非-合胞体诱导株(nsi)利用β-趋化因子受体ccr5进入，并且因此能够在巨噬细胞和cd4+t细胞中复制。这些株被称为r5病毒。这种ccr5共同受体被几乎所有初级hiv-1分离株利用，与病毒遗传亚型无关。t-向性分离株，或合胞体诱导(si)株在原代cd4+t细胞中以及在巨噬细胞中复制并利用α-趋化因子受体cscr4进入。这些株被称为x4病毒。只利用ccr5受体的病毒被称为r5，只利用cxcr4的那些被称为x4，而利用两者的那些被称为x4r5或双重/混合向性。然而，单独共同受体的使用不能解释病毒向性，因为不是所有r5病毒能够利用巨噬细胞上的ccr5来用于生产性感染。本发明还涉及“非中和抗体”，其在某些实施方式中是结合一个或多个病毒株但不中和该病毒的抗体。然而，就fc介导的杀灭而言，非中和抗体仍然可以消除表达被抗体结合但不是被抗体中和的病毒抗原的细胞。因此，在某些实施方式中，本发明的抗体可以结合病毒抗原并消除病毒感染的细胞，而不中和所述病毒。术语“核酸分子”是指核苷酸的聚合形式，并且包括rna、cdna、基因组dna的正义链和反义链，以及合成形式和以上的混合聚合物。在特定实施方式中，核苷酸是指核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或任一核苷酸类型的修饰形式，及其组合。该术语还包括，但不限于dna的单链形式和双链形式。此外，多核苷酸，例如，cdna或mrna，可以包括通过天然存在的和/或非天然存在的核苷酸键连接在一起的任一或两种天然存在的和修饰的核苷酸。核酸分子可以进行化学或生物化学修饰，或可以含有非天然的或衍生的核苷酸碱基，如本领域技术人员容易理解的。这样的修饰包括，例如，标记、甲基化、一个或多个天然存在的核苷酸用类似物置换、核苷酸间修饰如不带电的连接(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)、带电的连接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、侧接部分(例如，多肽)、嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)、螯合剂、烷化剂和修饰的键(例如，α异头核酸等)。以上术语还打算包括任何拓扑构象，包括单链、双链、部分双链、三链、发夹、环状和挂锁构象。提及核酸序列包括其互补序列，除非另外指出。因此，提及具有特定序列的核酸分子应当理解为包括其互补链，具有其互补序列。该术语还包括密码子优化的核酸。术语“可操作地连接”是指通常在物理连接的并且彼此功能关联的两个或更多个核酸序列元件。例如，如果启动子能够启动或调控编码序列的转录或表达，则启动子可操作地连接编码序列，在这种情况中，编码序列应当理解为在启动子的“控制下”。如本文中使用的，“置换”表示一个或多个氨基酸或核苷酸分别被不同的氨基酸或核苷酸替代。“分离的”核酸是指已经与其天然环境的成分分离的核酸分子。分离的核酸包括通常含有核酸分子的细胞中包含的核酸分子，但该核酸分子存在于染色体外或在不同于其天然染色体位置的染色体位置处。“分离的编码抗体或其片段的核酸”是指一个或多个编码抗体重链和轻链(或其片段)的核酸分子，包括在单个载体或单独载体中这些核酸分子，以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的这些核酸分子。如本文中使用的，术语“载体”是指能够扩增与其连接的另一个核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及结合至已经将其引入其中的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指引与其可操作地连接的核酸的表达。这样的载体在本文中称为“表达载体”。术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用并且是指其中已经引入外源核酸的细胞，包括这样的细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化的细胞”，其包括原代转化的细胞和从其衍生的后代而与传代数无关。后代在核酸内容上可能与亲本细胞不完全相同，而是可以包含突变。本文中包括具有在最初转化的细胞中筛选或选择的相同功能或生物活性的突变体后代。多核苷酸“变体”，作为本文中使用的术语，是通常与本文中特意公开的多核苷酸区别在于一个或多个置换、删除、添加和/或插入的多核苷酸。这样的变体可以是天然存在的或可以合成产生，例如，通过修饰本发明的一个或多个多核苷酸序列并按照本文中所述的和/或使用本领域公知的多种技术中的任一种来评估所编码的多肽的一个或多个生物活性。多肽“变体”，作为本文中使用的术语，是通常与本文中特别公开的多肽区别在于一个或多个置换、删除、添加和/或插入的多肽。这样的变体可以是天然存在的或可以合成产生，例如，通过修饰本发明以上多肽序列的一个或多个并按照本文中所述的和/或使用本领域公知的多种技术中的任一种来评估多肽的一个或多个生物活性。术语“变体”还可以指包括一个或多个核苷酸或氨基酸突变的任何天然存在的或工程化的分子。在一个实施方式中，所述分子是抗体。例如，体细胞变体可以包括作为相同b细胞谱系的部分的或源自相同b细胞谱系的所有相关的天然产生的抗体。工程化变体可以包括对抗体进行的所有单突变或组合突变。术语“pgt121”、“pgt-121”、“pgt121wt”、“pgt-121wt”、“pgt121-wt”、“pgt121.wt”、“pgt121.1”、“pgt121lo6”、“pgt121l06”、“pgt121l06wt”、“pgt121lo6wt”等在本文中可互换使用并且是指包含重链和轻链的抗体，其中重链具有seqidno:190中所列的氨基酸序列，而轻链具有seqidno:276中所列的氨基酸序列。修饰可以在本发明的多核苷酸和多肽的结构中进行，并且仍然获得编码具有所需特性的变体或衍生物多肽的功能分子。当期望改变多肽的氨基酸序列来形成本发明多肽的等同的或甚至改善的变体或部分时，本领域技术人员通常将改变编码dna序列的一个或多个密码子。例如，某些氨基酸可以置换蛋白质结构中的其他氨基酸而没有可察觉地丧失其结合其他多肽(例如，抗原)或细胞的能力。由于正是蛋白质的结合能力和性质限定了该蛋白质的生物功能活性，因此可以在蛋白质序列中且当然在其基础dna编码序列中进行某些氨基酸序列置换，并且仍然获得具有相似特性的蛋白质。因此考虑了可以在公开的抗体及其抗原结合片段的多肽序列中或编码所述多肽的相应dna序列中进行各种改变而没有其生物学用途或活性的可察觉的丧失。在许多情况中，多肽变体将含有一个或多个保守性置换。“保守性置换”是其中氨基酸置换成具有相似特性的另一个氨基酸的置换，使得肽化学领域的技术人员可以预期多肽的二级结构和亲水性质(hydropathicnature)基本上没有改变。如以下所述的，在比较多核苷酸和多肽序列时，如果两个序列中的核苷酸或氨基酸的序列在针对最大对应性比对时是相同的，则两个序列被称为是“相同的”。通常通过在比较窗口上比较序列来进行两个序列之间的比较，以鉴定和比较局部区域的序列相似性。如本文中使用的“比较窗口”是指至少约20个连续位置，通常30至约75，40至约50个连续位置的区段，其中在两个序列最佳比对后，可以将一序列与相同连续位置数的参照序列进行比较。可以使用lasergene生物信息学软件套装(dnastar，inc.，madison，wi)中的megalign程序，使用缺省参数来进行用于比较的序列的最佳比对。这个程序将以下参考文献中描述的几个比对方案具体化：dayhoff，m.o.(1978)amodelofevolutionarychangeinproteins-matricesfordetectingdistantrelationships.见dayhoff，m.o.(编辑)atlasofproteinsequenceandstructure,nationalbiomedicalresearchfoundation,washingtondcvol.5,suppl.3,pp.345-358；heinj.(1990)unifiedapproachtoalignmentandphylogenespp.626-645methodsinenzymologyvol.183,academicpress,inc.,sandiego,ca；higgins,d.g.和sharp,p.m.(1989)cabios5:151-153；myers,e.w.和mullerw.(1988)cabios4:11-17；robinson,e.d.(1971)comb.theor77:105；santou,n.nes,m.(1987)mol.biol.evol.4:406-425；sneath,p.h.a.和sokal,r.r.(1973)numericaltaxonomy-theprinciplesandpracticeofnumericaltaxonomy,freemanpress,sanfrancisco,ca；wilbur,w.j.和lipman,d.j.(1983)proc.natl.acad.,sci.usa80:726-730。或者，可以通过smith和waterman(1981)add.apl.math2:482的局部同一性算法、needleman和wunsch(1970)j.mol.biol.48:443的同一性比对算法、pearson和lipman(1988)j.mol.biol.48:443的相似性检索方法、这些算法的计算机化实施(wisconsingeneticssoftwarepackage中的gap、bestfit、blast、fasta和teasta，geneticscomputergroup(gcg)，575sciencedr.，madison，wi)或通过检查来进行用于比较的最佳序列比对。适用于确定百分序列同一性和序列相似性的算法的一个实例是blast和blast2.0算法，其分别描述于altschul等(1977)nucl.acidsres.25:3389-3402和altschul等(1990)j.mol.biol.215:403-410中。可以使用blast和blast2.0，例如，利用本文中描述的参数，来确定本发明的多核苷酸和多肽的百分序列同一性。用于进行blast分析的软件通过国家生物技术信息中心(nationalcenterforbiotechnologyinformation)是公众可得的。在一个说明性实例中，对于核苷酸序列，可以使用参数m(针对一对匹配残基的奖励分；总是>0)和n(针对错配残基的惩罚分；总是<0)来计算累积评分。当出现以下情况时，沿每个方向中的字命中(wordhit)的延伸停止：累积比对评分从其最大获得值降低x的量；由于一个或多个负评分残基比对的累计，累积评分达到零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x确定了比对的灵敏度和速度。blastn程序(对于核苷酸序列)使用11的字长(w)和10的预期(e)和blosum62评分矩阵(参见henikoff和henikoff(1989)proc.natl.acad.sci.usa89:10915)比对，50的(b)、10的预期(e)、m＝5、n＝-4和两条链的比较作为缺省。对于氨基酸序列，可以使用评分矩阵来计算累积评分。当出现以下情况时停止沿每个方向的字命中的延伸：累积比对评分从其最大获得值降低x的量；由于一个或多个负评分残基比对的累计，累积评分达到零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x确定了比对的灵敏度和速度。在一个方法中，通过在至少20个位置的比较窗口上比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性百分比”，其中对于两个序列的最佳比对，比较窗口中的多核苷酸或多肽序列部分与参照序列(其不包括添加或删除)相比可以包括20％或更少，通常5至15％，或10至12％的添加或删除(即，空位)。百分比通过确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配位置数，将匹配位置数除以参照序列中的位置总数(即，窗口大小)并将结果乘以100以产生序列同一性百分比来计算。“同源性”是指序列比对并且(如果需要)引入空位以获得最大百分同源性后，多核苷酸或多肽序列变体中与非变体序列相同的残基的百分比。“可开发性”是指使其适用于商业制造和治疗用途的抗体固有化学和生物物理特性。这些特性可以包括热稳定性(例如，熔融温度)、低ph稳定性(例如，在gmp生产过程中需要的病毒灭活程序中)、溶解性、粘度、产品均质性和化学稳定性(例如，氧化、脱酰胺、异构化、切割、糖基化、糖化、羟基化)。“结合亲和力”可以是指结合解离常数(kd)或表观亲和力(例如，ec50)值。“百分聚集”可以是指通过sec测定的可溶性蛋白单体的百分损失。因此，具有负值的单体含量的百分变化将指示单体的损失和聚集的增加，同时具有正值的单体含量的百分变化指示单体的增加和相应的聚集降低。抗体及其抗原结合片段、核酸、载体和宿主细胞本发明包括新的抗体及其抗原结合片段。在某些实施方式中，这些抗体及其抗原结合片段结合并中和hiv-1，例如，无细胞hiv-1病毒。在某些实施方式中，这些抗体及其抗原结合片段结合细胞表面上表达的hiv-1抗原并消除或杀灭细胞。在各个不同的实施方式中，抗体激活效应细胞，例如，表达fcγriia的t细胞。在某些实施方式中，抗体的fc结构域结合在先天性免疫细胞上表达的fcγr。在特定实施方式中，它们诱导自然杀伤(nk)细胞介导的hiv-1感染细胞的抗体依赖性细胞杀灭，例如，经由抗体依赖性细胞毒性(adcc)。在特定实施方式中，它们诱导单核细胞和外周血单核细胞(pbmc)介导的抗体依赖性细胞杀灭，例如，经由抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)和/或颗粒酶-和穿孔素-介导的细胞毒性或adcc。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段涉及之前在pct申请公开no.wo2012/030904中描述为pgt-121lo6的抗体。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包含pgt-121lo6抗体中存在的六个cdr，如通过kabat、imgt或chothia抗体编号方案的一个或多个限定的。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包含pgt-121lo6抗体中存在的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个cdr。pgt-121lo6cdr提供于表1中。在特定实施方式中，本发明包括本发明抗体的轻链(或其抗原结合片段)或重链(或其抗原结合片段)。在特定实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段不是pgt-121lo6抗体或其抗原结合片段。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段涉及本文中所述的pgt-121lo6的任一变体或衍生物，例如，具有表1中显示的序列。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包含表1中所示任一抗体中存在的六个cdr，如通过kabat、imgt或chothia抗体编号方案中的一个或多个限定的。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包含表1中提供的任一抗体中存在的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个cdr。在特定实施方式中，与pgt-121lo6相比，抗体及其抗原结合片段包含含有一个或多个氨基酸修饰(例如，插入、删除或置换)的cdr、重链和/或轻链。在各个不同实施方式中，与pgt-121lo6相比，一个或多个氨基酸修饰对抗体或其抗原结合片段赋予一种或多种提高的特性(例如，治疗特性)。非限制性地，与pgt-121lo6相比，一个或多个氨基酸置换的特定实施方式提供了具有卓越的药代动力学特性、提高的血清稳定性(例如，提高的血清半衰期)、提高的cmax、提高的结合亲和力、提高的效应子功能、提高的hiv-1中和、降低的免疫原性和/或提高的制造效率或方便性的抗体或其抗原片段。在各个不同的实施方式中，一个或多个氨基酸修饰赋予改善的可开发性(例如，提高的tm、低ph病毒灭活程序过程中提高的稳定性和/或混杂n-连接聚糖的去除)。在各个不同实施方式中，通过去除(例如，通过定点诱变)实验鉴定的t-细胞表位，一个或多个氨基酸修饰赋予降低的免疫原性(例如，离体t-细胞激活供体反应率的降低)。非限制性地，与pgt-121lo6相比，一个或多个氨基酸修饰的特定实施方式提供了具有卓越的药代动力学特性、提高的血清稳定性(例如，提高的血清半衰期)、提高的cmax、提高的结合亲和力、提高的效应子功能、提高的hiv-1中和、降低的免疫原性和/或提高的制造效率或方便性的抗体或其看远结合片段。在各个不同实施方式中，引入以增强上述所列任一特性(例如，降低的免疫原性、增强的治疗特性和/或抗原结合或者增强的可开发性)的突变可以位于cdr区、框架区或预测与抗原直接相互作用的框架区(例如，功能上与cdr等同的框架区)中。与pgt-121lo6抗体高度相关的抗体(即，pgt-122)的晶体结构和实验分析揭示了其利用cdr之外的氨基酸残基来结合抗原(与cdr一起)。例如，这种抗体似乎在接触抗原的框架区中具有另外的区域(参见，例如，experimentalvalidationforpgt121andrelatedantibodies:sok等，2013.plospathogens9，e1003754)。已经测定了结合env病毒抗原的pgt122的高分辨率结构(参见，例如，julien，j.p.等，2013，science342，14777-14783和pancera，m.等，2014，nature514,455-461)。pgt121的结构描述于julienjp等，2013，plospathogens9，e1003342和mouqueth等，2012，pnas109，e3268-e3277中。pgt122的结构描述于julienjp等，2013.plospathogens9，e1003342.pdbid4jy5；且pgt123的结构描述于julienjp等，2013，plospathogens9，e1003342中。pgt122和pgt123抗体与pgt121抗体密切相关，因此pgt122/env结构与pgt121、pgt122和pgt123结构的知识一起可以用于非常准确地对结合env的pgt121的结构建模，并以高置信度预测涉及与env的结合的pgt121的残基。以下提供了基于与pgt122和pgt122/env结构的相似性预测的pgt121接触残基，框架残基以粗体显示：hc(kabat#)：33、56、58、99、100、100a、100b、100c、100d、100e、100g、100i、100j、100k、100l；和lc(kabat#)：28、29、30、50、51、52、66、67、67a、67c、91、92、93、94、95、95a、95b。此外，pgt-121lo6抗体已经显示出结合许多不同的抗原变体，例如，不同的病毒株，其可以在除了以上所列那些氨基酸以外的未知氨基酸位置处接触抗体。不同病毒株具有不同的env(即，抗原)序列和不同的糖基化模式，并且甚至单一env序列可以具有异质的糖基化模式，从而需要广谱结合或中和抗体来识别不同hiv-1变体的env蛋白或甚至同一env蛋白上的不同糖基化模式。例如，pgt121的表位由envv3环，特别地在位置n332的n-连接聚糖组成。v3环是细胞向性和病毒进化支的主要决定子。在多个进化支的117个ccr5-向性病毒中，编码n332聚糖的病毒dna序列中潜在n-连接糖基化(png)基序的存在在进化支b、g、a、ac和ae的病毒中与pgt121的中和的易感性统计学显著地相关。从参与gilead赞助的临床试验的患者分离的50个进化支benv序列中，与仅26％的不是ccr5-向性的n332png基序阳性的病毒相比(p<0.0001)，94％的带有n332png基序的ccr5向性env对pgt121的中和是易感的。因此，env进化支、向性和n332png基序的存在的遗传测定是pgt121的中和易感性高度预测的，并且可以用作预测对pgt121及其衍生物的中和的病毒易感性的标志物。不仅如此，已知不同抗原变体的氨基酸序列的多样性，可能难以预测抗体可变区中的哪些氨基酸残基是结合各种抗原变体所需的，并且还因此可能难以或不可能准确地先验预测抗体的哪些氨基酸残基可以被改变来给予抗体改善的特性，例如降低的糖基化、降低的免疫原性、降低的异构化、增强的效应子功能、增强的中和活性或增强的重组体产生。本发明涉及有效地增强所述抗体及其抗原结合片段的治疗特性而不实质性地影响其结合多个抗原变体能力及(在某些实施方式中)其相关广谱中和特性的特定氨基酸修饰及其组合的鉴定。在某些实施方式中，本发明的抗体是中和抗体，例如，广谱中和抗体，同时在其他实施方式中，本发明的抗体是能够消除表达被抗体结合但不被抗体中和的病毒抗原的细胞的非中和抗体。在特定实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比具有更好的血清药代动力学(例如，提高的血清半衰期)，例如，在施用于哺乳动物后。在其他实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比具有相当的血清药代动力学(例如，提高的血清半衰期)。在本发明的特定实施方式中，从施用于测试受试者后的各个不同时间点测量的抗体血清水平测定血清药代动力学(例如，浓度-时间曲线下面积(auc)、清除率(cl)、体积(v)、半衰期(t1/2)、最大浓度(cmax)或最小浓度(cmin))。测量血清抗体水平的分析方法和计算所得的药代动力学的方法是本领域已知的。可以通过标准技术，如lc-ms/ms、elisa、spr、bli、ecl(msd)、α-lisa或htrf，例如，如pct申请公开no.wo2012/040904的实施例3中描述的使用重组gp120蛋白的elisa，来测定血清中存在的抗体的量。在某些实施方式中，抗体血清浓度可以通过使用重组balgp120或shivgp140捕获来测定，并且利用中尺度发现(msd)平台使用电化学发光(ecl)检测用抗人igg1缀合物检测。可以使用标准的非区室或多区室药代动力学分析从所得到的抗体血清浓度-时间分布来测定药代动力学。在某些实施方式中，在施用于哺乳动物(例如，人、大鼠或猴)后，与pgt121lo6抗体相比，本发明的抗体或抗原结合片段具有未改变的或改善的药代动力学。改善的药代动力学通过提高的暴露量(auc)、降低的清除率和提高的半衰期、提高的cmax或提高的cmin来限定。在某些实施方式中，药代动力学改善至少0％、10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％或至少1000％。在某些实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，本发明的抗体或抗原结合片段具有提高的血清稳定性(例如，提高的血清半衰期)，例如，在施用于哺乳动物后。测量血清稳定性或抗体半衰期的分析法是本领域已知的。在一个实施方式中，可以通过在施用于受试者(例如，人或测试动物)后的各个不同时间点测量抗体的血清水平来测定血清稳定性或血清半衰期。血清中存在的抗体量可以通过标准技术来测定，如lc-ms/ms、elisa、spr、bli、ecl(msd)、α-lisa或htrf，例如，如wo2012/040904中所述的使用重组gp120蛋白的elisa。在一些实施方式中，血清稳定性或血清半衰期可以提高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％或至少1000％。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段具有至少30min、至少1小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少16小时、至少24小时、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少一周、至少两周、至少三周、至少四周或至少两个月的血清半衰期。在一些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段在约4℃、在约5℃、在约10℃、在约15℃、在约20℃、在约25℃、在约30℃、在约37℃或更高温度下，与pgt-121lo6抗体相比，可以具有提高的血清稳定性。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比具有相等的或提高的或更高的抗原结合亲和力，例如，对至少一个hiv株的亲和力。在特定实施方式中，抗原是细胞表面或病毒包膜上表达的完整膜结合的hivenv三聚体、env的可溶性gp140片段、env的可溶性gp120片段或者含有对于pgt121结合需要的全部必要表位决定残基和结构的env的任何较小子结构域或工程化部分，来自本文中所述的任一个hiv-1株。可以使用本领域已知和可利用的分析法，如elisa、spr、bli或流式细胞术，来容易地测定结合亲和力。在特定实施方式中，通过标准技术，如elisa，例如，使用pct申请公开no.wo2012/030904的实施例3中所述的重组gp120或gp140蛋白，或按照本文中所述的，来测定表观结合亲和力。在某些实施方式中，对至少一个hiv株的结合亲和力提高，例如，至少0％，10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少300％，至少400％，至少500％，至少1000％，至少1500％，至少2000％，至少2500％，至少3000％，至少5000％或至少10,000％。在某些实施方式中，一个或多个株包括bal、tro、shiv、sf162p3、prhpa4259、qh0692、6535、pcaan5342、pwito4160、ac10.0、us92ht593或u92us657。在一些实施方式中，一个或多个株包括bal、tro、shivsf162p3、prhpa4259、qh0692、6535、pcaan5342、pwito4160、ac10.0、us92ht593或u92us657。在特定实施方式中，本发明的抗体及其片段以<20.0nm、<10nm或<1nm的ec50结合hivgp120bal，如本文中所述的在直接elisa分析中测定的。在某些实施方式中，本发明的抗体及其片段以较低的elisaec50值，例如与pgt121lo6相比低2倍、1.6倍、1.4倍、1.2倍、1倍、0.8倍、0.6倍的elisaec50值结合hivgp120bal、gp140bal、gp140shivsf162p3或gp120tro。在某些实施方式中，本发明的抗体及其片段结合以比pgt121lo6低3倍、2.5倍、2倍、1.5倍、1倍或0.5倍的elisaec50值结合hivgp120bal、gp120prhpa4295、gp120qh0692、gp1206535、gp120pcaan5342、gp120pwito4160或gp120ac10.0。在其他实施方式中，使用表达重组hivenv的人细胞系通过facs测定结合亲和力。一个或多个株包括bal、us657、ht593或shivsf162p3。在特定实施方式中，对至少一个株的结合亲和力提高例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少1000％、至少1500％、至少2000％、至少2500％、至少3000％、至少5000％或至少10,000％。在某些实施方式中，本发明的抗体及其片段以<1.0nm或<0.8nm的ic50结合至少一个株的hivenv，如通过elisa测定的。在某些实施方式中，本发明的抗体及其片段以约0.1um至约10nm或约0.1um至约20nm的ic50结合至少一个株的hivenv，如通过elisa测定的。在某些实施方式中，本发明的抗体及其片段以<20nm、<10nm、<5nm、<2nm、<1nm、<0.5nm、<0.2nm或<0.1nm的ec50结合至少一个株的hivgp120(bal)。在特定实施方式中，所述至少一个株包括两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或者五个或更多个株，例如，本文中所述那些中的任何株。在特定实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比具有对fcγr的提高的结合亲和力。可以使用本领域已知的和可利用的分析法，如elisa、spr或bli，容易地测定结合亲和力。在特定实施方式中，通过标准技术，如elisa，例如，如本文中所述的，测定结合亲和力。在特定实施方式中，结合亲和力提高例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少1000％、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段以如通过elisa测定的以下任一ec50结合人fcγri、人fcγriia-167h、人fcγriia-167r、人fcγriib、人fcγriiia-176v、人fcγriii-176f、人fcγriiib-na1、人fcγriiib-na2、ph7.0下的人fcrn或ph6.0下的人fcrn中的任一个：<0.1nm、<0.2nm、<0.3nm、<0.5nm、<1.0nm、<1.5nm、<2.0nm、<2.5nm、<3.0nm、<3.5nm、<5nm、<10nm、<20nm、<25nm、<30nm、>40nm、<50nm、<100nm、<200nm、<250nm、<500nm、<1μm、<2μm、<5μm，或高于或等于10μm。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以0.1至1μm的ec50结合人fcgri。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以0.1至10nm的ec50结合人fcgriiia-176f。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以1至0.1nm的ec50结合人fcgriiia-176v。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以100至1nm的ec50结合人fcgriia-167h。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以50至1nm的ec50结合人fcgriia-167r。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以1μm至10nm的ec50结合人fcgriib。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以1nm至50nm的ec50结合人fcgriiib-na1。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以1nm至50nm的ec50结合人fcgriiib-na2。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段以针对pgt121lo6测定的ec50的0.5倍至1.5倍的ec50结合人fcgri。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以与pgt121lo6相比未改变的ec50结合人fcγri。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段以低于针对pgt121lo6测定的值0.5倍、2倍、4倍、10倍、15倍、20倍、50倍或100倍的ec50结合人fcgriiia-176f。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段以低于pgt121lo610至20倍的elisaec50结合人fcgriiia-176f。在特定实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比时对在ph6.0下的fcrn具有提高的结合亲和力。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比时，对ph6.0下的fcrn具有提高的结合亲和力，并且在ph7.4或ph7.0下具有降低的或相似的结合。可以使用本领域已知的和可利用的分析法，如elisa、spr或bli，来容易地测定结合亲和力。在特定实施方式中，通过标准技术，如elisa，例如，如本文中所述的，来测定结合亲和力。在特定实施方式中，对fcrn的结合亲和力提高例如至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少300％，至少400％，至少500％，至少1000％，至少20倍，至少30倍，至少50倍，至少100倍或至少1000倍。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段以<10nm、<2.0nm或<1.0nm结合人fcrnph6.0。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段以通过elisa测定的以下任一ec50结合ph7.0下的人fcrn：<0.1nm、<0.2nm、<0.3nm、<0.5nm、<1.0nm、<1.5nm、<2.0nm、<2.5nm、<3.0nm、<3.5nm、<5nm、<10nm、<20nm、<25nm、<30nm、<40nm、<50nm、<100nm、<200nm、<250nm、<500nm、<1μm、<2μm、<5μm、<10μm、<50μm、<100μm或者高于或等于100μm。用于生物治疗剂的制造方法需要病毒灭活(vi)程序，其设计为用来除去可能存在于用于产生抗体的细胞培养过程中的任何潜在病毒污染物的安全措施。这种vi程序通常通过将纯化的抗体溶液在低ph(常常为或接近3.5的ph)下保持延长的时间(常常为1-3小时)来完成。已知某些抗体在这个过程中形成可溶性或不溶性聚集物(10-20％或更高的聚集物含量)，使其不适用于制造。因此，抗体在低ph(例如，ph3.5)下的稳定性是关键的制造属性，并且低ph稳定性的提高可以使得能够制造和生产某些用于治疗用途的抗体。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段在低ph下具有提高的稳定性，如通过％聚集测量的，即，当储存在低ph(例如，ph3.5)下时，与pgt121lo6相比时，在各种抗体储存和洗脱缓冲液中显示出降低的聚集。在特定实施方式中，在ph3.5下保持1h时，其显示出低于80％、低于50％、低于10％的聚集。在特定实施方式中，在ph3.5下保持1小时时，其显示出低于10％、低于5％、低于2％或低于1％或为0％的可测量的聚集。在特定实施方式中，在ph3.5下保持1h时，其显示出1％、2％、5％或10％的单体含量的提高(即，聚集物含量的降低)。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比，具有提高的或更高的效应子功能。在特定实施方式中，效应子功能提高例如至少1％、至少2％、至少3％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％、至少1000％、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或至少10,000倍。在特定实施方式中，所述效应子功能是adcc，而在其他实施方式中，所述效应子功能是adcp。在特定实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段的效应子功能范围从100μg/ml(～667nm)下观察到的无反应(低于检测极限)至0.1nm-1μm范围或0.1nm-1nm范围的效能。可以使用本领域已知或可利用的分析来测量效应子功能，包括，例如，所附实施例中描述的那些。在某些实施方式中，使用工程化细胞，如用各种hiv株感染的供体细胞，在活体外adcc报告体分析中测量adcc；并且使用用各种hiv株感染的供体细胞在活体外adcp分析中测量adcp。在某些实施方式中，使用来自健康供体的原代nk效应细胞和用各种hiv株感染的工程化cd4+荧光素酶报告t细胞系，在体外adcc分析中测量adcc；并且使用用各种hiv株感染的供体细胞在体外adcp分析中测量adcp。在某些实施方式中，使用与nfat-连接报告体基因env表达细胞结合的表达人fcγriiia的细胞(例如，t细胞)测定了抗体依赖性效应细胞激活。在某些实施方式中，使用结合与hivenv表达细胞共同培养的表达与nfat-连接报告体基因偶联的人fcγriiia的工程化细胞(例如，t细胞)测定了抗体依赖性效应细胞激活。在特定实施方式中，使用hiv-1感染的原代cd4+t细胞和来自健康供体的自体效应nk细胞(其表达fcγriiia并介导经由颗粒酶-和穿孔素-介导的细胞毒性(adcc)的感染细胞的抗体介导的杀灭)，在基于细胞的分析中测定adcc，例如，如所附实施例中描述的。在某些实施方式中，使用hiv-1感染的cd4+t细胞作为靶细胞以及原代自体pbmc或分离的单核细胞作为效应细胞，测定了单核细胞-和pbmc-介导的抗体依赖性细胞杀灭，例如，如所附实施例中描述的。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比显示出提高的或更高的hiv-1的中和。可以使用本领域已知的技术来测定中和。在特定实施方式中，hiv-1是一个特定的株，例如，本文中所述的任一株，例如，hiv亚型b分离株。在特定实施方式中，针对多个不同的株测定中和，例如，作为几个或许多不同株的平均。例如，可以使用基于cem-nkr-ccr5-lucr(修饰的cd4t-细胞系)或jc53-bl(也称为tzm-bl，修饰的hela细胞系)荧光素酶报告细胞的感染性测试(li等，2005jvir，79(16)，10108-25)，针对病毒或一组病毒测定中和活性。根据所用的病毒(假型的或有复制能力的病毒)可以作为单轮或多轮病毒复制测试来运行所述测试。或者，可以使用基于u87.ccr5.cxcr4细胞系(修饰的cd4t细胞系)的感染性测试，使用用患者hiv包膜蛋白假型的重组荧光素酶报告体病毒测定中和活性(richman等，2003pnas，100(7)，4144-9)。可以使用的病毒的实例包括，但不限于，实验室采用的hiv-1bal株和亚型b临床分离株93ht593、92us657、92us712和92us727(nihaidsreagentprogram)。在某些实施方式中，按照pct申请公开no.wo2012/030904的实施例4中所述的，或按照所附实施例中所述的测量中和。在特定实施方式中，任何特定株的中和或多个不同株的平均中和提高例如至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少100％，至少150％，至少200％，至少300％，至少400％，至少500％，至少1000％，至少20倍，至少30倍，至少50倍，至少100倍，或至少1000倍或至少10,000倍。在某些实施方式中，中和对于一个或几个株提高，但对于测试的多个株，平均中和没有显著提高。在特定实施方式中，抗体或其片段对于中和bal具有<0.02或≤0.015；对于ht593，<0.2或<0.16；对于us657，<0.1；对于us712，<0.25或≤0.20；和/或对于us727，<0.1或<0.02或≤0.015的ic50。在一个实施方式中，抗体或其片段对于中和bal，可以具有<0.02μg/ml或≤0.015μg/ml的ic50；对于ht593，<0.2μg/ml或<0.16μg/ml；对于us657，<0.1μg/ml；对于us712，<0.25μg/ml或≤0.20μg/ml；和/或对于us727，<0.1μg/ml或<0.02μg/ml或≤0.015μg/ml的ic50。在某些实施方式中，对于亚型b分离株，抗体或其抗原结合片段可以具有0.0005μg/ml至10μg/ml的中和ic50范围。在一些实施方式中，对于亚型bdm和x4分离株，抗原及其抗原结合片段可以具有0.001μg/ml至3.3μg/ml的中和ic50范围。在某些实施方式中，本发明的抗体或抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比具有降低或较低的免疫原性。在某些实施方式中，使用本领域已知的和可利用的或所附实施例中描述的分析法来测定免疫原性。在特定实施方式中，使用如所述的(baker等，2007，drugdiscoverydevelopment10(2):219-227)涉及50供体活体外肽扫描t-细胞激活分析的episcreentmt-细胞表位作图来测定t-细胞表位的位置。在特定实施方式中，使用按照所述的(jaber等，2007，jpharmbiomedanal.43(4):125-1261)50供体活体外完整分子t-细胞激活和细胞因子释放分析(其可以是临床免疫原性的预测)测定了功能化抗体变体的相对免疫原性。在特定实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，供体反应率降低例如至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在特定实施方式中，episcreen供体反应是<10％、<15％、<20％、<25％、<30％或<35％。在特定实施方式中，本发明的抗体及其片段与env蛋白的结合预测涉及以下残基中或周围的env区域(hivenvhxb2编号)：v3环(324-328，330)和相关的n332聚糖以及v1-环的一部分(135-137)和相关的n137聚糖，残基415-417。用于env结合的抗体补位预测涉及以下区域中的残基，其使得直接接触pgt-122-env晶体结构中的抗原(kabat编号)：cdrh1(33)、cdrh2(50、56、58)、cdrh3(99、100、100a-e、100g、100i、100l)、cdrl1(28-30)、cdrl2(50-52)、lfr3(66、67、67a-c)和cdrl3(93、94、95a-95b)。在一些方面中，本文中提供的抗体可以缀合或连接治疗和/或成像/可检测部分。用于缀合或连接抗体的方法是本领域公知的。抗体和标记之间的结合包括本领域已知的任何方式，包括，但不限于，共价和非共价相互作用。在一个非限制性实施方式中，抗体可以与毒素、放射性核素、铁相关化合物、染料、成像试剂、荧光标记或在递送至癌细胞时是毒性的化疗剂结合。或者，抗体可以结合可检测标记，如用于靶抗原免疫检测的放射性核素、铁相关化合物、染料、成像剂或荧光剂。放射性标记的非限制性实例包括，例如，32p、33p、43k、52fe、57co、64cu、67ga、67cu、68ga、71ge、75br、76br、77br、77as、77br、81rb/81mkr、87msr、90y、97ru、99tc、100pd、101rh、103pb、105rh、109pd、111ag、111in、113in、119sb、121sn、123i、125i、127cs、128ba、129cs、131i、131cs、143pr、153sm、161tb、166ho、169eu、177lu、186re、188re、189re、191os、193pt、194ir、197hg、199au、203pb、211at、212pb、212bi和213bi。毒素的非限制性实例包括，例如，白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒素a链、相思豆毒素a链、蒴莲根毒素(modeccin)a链、α-sarcin、油桐(aleuritesfordii)蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树毒素、丝裂霉素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素(tricothecenes)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)磷脂酶c(plc)、牛胰核糖核酸酶(bpr)、抗病毒蛋白(pap)、相思豆毒素、眼镜蛇蛇毒因子(cvf)、多花白树毒素(gel)、皂素(sap)、槲寄生素(viscumin)。铁相关化合物的非限制性实例包括，例如，磁性氧化铁颗粒、铁或亚铁颗粒、fe203和fe304。铁相关化合物和标记多肽、蛋白质和肽的方法可以在例如美国专利4,101,435和4,452,773，以及美国公开的申请20020064502和20020136693中找到，将其全部按引用全文并入本文中。在某些实施方式中，所述抗体可以共价或非共价地结合细胞毒素或其他细胞增殖抑制化合物，以将该试剂的递送局限于肿瘤细胞。例如，所述试剂可以选自药剂、酶抑制剂、增殖抑制剂、裂解剂、dna或rna合成抑制剂、膜渗透性改性剂、dna代谢产物、二氯乙硫醚衍生物、蛋白质产生抑制剂、核糖体抑制剂、细胞凋亡诱导剂和神经毒素。在某些实施方式中，所述抗体可以结合在肿瘤成像中有用的试剂。这样的试剂包括：金属；金属螯合剂；镧系元素；镧系元素螯合剂；放射性金属；放射性金属螯合剂；正电子发射核；微泡(用于超声)；脂质体；微包封在脂质体或纳米球中的分子；单晶氧化铁纳米化合物；磁共振成像造影剂；光吸收、反射和/或散射剂；胶体颗粒；荧光团，如近红外荧光团。在许多实施方式中，这样的次级官能性/部分将相对大，例如，至少25amu大小，并且在许多情况中，可以为至少50、100或250amu大小。在某些实施方式中，次级官能性是用于螯合金属的螯合部分，例如，用于放射性金属或顺磁性离子的螯合剂。在其他实施方式中，其是对可用于放疗或成像程序的放射性核素的螯合剂。在本发明内有用的放射性核素包括γ-发射体、正电子-发射体、auger电子-发射体、x-射线发射体和荧光-发射体，优选用于治疗使用的β-或α-发射体。在放疗中作为毒素有用的放射性核素的实例包括：32p、33p、43k、52fe、57co、64cu、67ga、67cu、68ga、71ge、75br、76br、77br、77as、77br、81rb/81mkr、87msr、90y、97ru、99tc、100pd、101rh、103pb、105rh、109pd、111ag、111in、113in、119sb、121sn、123i、125i、127cs、128ba、129cs、131i、131cs、143pr、153sm、161tb、166ho、169eu、177lu、186re、188re、189re、191os、193pt、194ir、197hg、199au、203pb、211at、212pb、212bi和213bi。优选的治疗性放射性核素包括188re、186re、203pb、212pb、212bi、109pd、64cu、67cu、90y、125i、131i、77br、211at、97ru、105rh、198au和199ag、166ho或177lu。螯合剂与金属配位的条件描述于例如gasnow等，美国专利no.4,831,175、4,454,106和4,472,509中，将每篇按引用并入本文中。在本发明内，“放射性核素”和“放射性标记”可互换。99tc是对于诊断应用特别有吸引力的放射性核素，因为其容易用于所有核医学科室、是廉价的、产生最小的患者放射剂量并且具有理想的核成像特性。其具有六小时的半衰期，这意味着锝标记的抗体的快速靶向是需要的。因此，在某些优选实施方式中，修饰的抗体包括用于锝(technium)的螯合剂。在再其他实施方式中，次级官能性可以是放射敏化剂，例如，提高细胞对放射的敏感性的部分。放射敏化剂的实例包括硝基咪唑、甲硝哒唑和米索硝唑(misonidazole)(参见：devita,v.t.，见harrison’sprinciplesofinternalmedicine,p.68,mcgraw-hillbookco.,ny,1983，将其按引用并入本文中)。包括作为活性部分的放射敏化剂的修饰抗体施用并定位于靶细胞。在个体暴露于放射时，放射敏化剂被“激动”并引起细胞的死亡。抗体序列本发明的抗体包括本文中所述的各种抗体的γ重链和λ轻链的一个或多个多肽序列及其变体和抗原结合片段。在某些实施方式中，本发明的抗体(及其变体和其抗原结合片段)包括本文中所述的各种抗体中任一个的重链可变区和/或轻链可变区。在特定实施方式中，本发明的抗体、其可变区及其抗原结合片段与野生型pgt-121lo6抗体相比包括一个或多个氨基酸序列修饰。表1提供了以下pgt121lo6和本发明的说明性抗体的氨基酸序列：重链、重链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)、轻链、轻链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)。表1中显示的pgt121变体抗体通过pgt编号来识别，如pgt121.15，和/或通过与pgtlo6相比的修饰的描述来识别。pgt121lo6也可以称为pgt121wt(野生型)。表1还提供了本发明的说明性pgt122抗体的氨基酸序列：重链、重链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)、轻链、轻链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)。表1还提供了本发明的说明性pgt123抗体的氨基酸序列：重链、重链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)、轻链、轻链cdr1-3(kabat、imgt、chothia和honegger)。在一些实施方式中，本公开的任何抗体或其抗原结合片段被修饰以包括一个或多个标签。在某些实施方式中，所述一个或多个标签包括抗生物素蛋白标签。在特定实施方式中，本文中所述的任何重链或轻链进一步在n-末端包括信号肽。在各种实施方式中，所用的信号肽是“天然的”(源自抗体)、内源性的(即，通过天然分泌的蛋白如白蛋白使用的)或工程化的(例如，为了编码蛋白质的分泌计算机模拟设计的)。在特定实施方式中，信号肽具有以下任一序列：mdpkgslswrillflslafelsyg(seqidno:1)或msvptqvlgllllwltdarc(seqidno:2)。在特定实施方式中，重链包括信号序列：mdpkgslswrillflslafelsyg(seqidno:1)，而轻链包括信号序列：msvptqvlgllllwltdarc(seqidno:2)。在特定实施方式中，本发明的任何抗体或其抗原结合片段是糖基化的。在特定实施方式中，糖基化是pgt-121lo6抗体中存在的天然糖基化。在其他实施方式中，糖基化是修饰的糖基化，例如，其可以在翻译后引入或通过遗传工程化引入。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段是去岩藻糖基化的(afucosylated)，例如，在抗体或其抗原结合片段中存在的糖基化位点处。大多数批准的单克隆抗体是igg1同种型，其中两个n-连接的双叉复合-型寡糖结合于fc区。fc区通过其与fcγr家族的白细胞受体的相互作用发挥adcc的效应子功能。去岩藻糖基的单克隆抗体是工程化的单克隆抗体，使得抗体的fc区中的寡糖不具有任何岩藻糖单元。当抗体是去岩藻糖基时，它们可以具有提高的fcγiiia结合和提高的抗体依赖性细胞毒性(adcc)。在特定实施方式中，抗体及其抗原结合片段是去岩藻糖基的，并且在其fc区中包含deal修饰(即，s239d、i332e、g236a和a330l，按照eu编号)。pgt-121lo6抗体包括具有表1中所示的氨基酸序列的γ重链。pgt-121lo6抗体的γ重链的可变区在表1中是加下划线的。重链恒定区(fc)针对pgt-121lo6构成表1中所示的非下划线序列。pgt-121lo6以及本发明的说明性抗体及其抗原结合片段的γ重链cdr也提供于表1中。表1中提供的所有说明性抗体及其抗原结合片段的重链和轻链的可变区是加下划线的。表1中提供的所有说明性抗体及其抗原结合片段的重链和轻链的恒定区构成了非下划线序列。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包含一个或多个pgt-121lo6γ重链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括这些γ重链cdr中的两个或更多个或全部三个。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括这些γ重链cdr中的全部三个，其中cdr总体地包括一个或多个，例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氨基酸修饰，例如，氨基酸置换、删除或插入(如与pgt121lo6的相应序列比较的)。在更多实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括一个或多个pgt-122γ重链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在其他进一步的实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括一个或多个pgt-123γ重链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括具有表1中所示的任一抗体的序列或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性或同源性的重链、重链可变区或重链恒定区。以下显示了编码pgt-121lo6的γ重链的多核苷酸序列的编码序列：atgaaacacctgtggttcttccttctcctggtggcagctcccagatgggtcctgtcacagatgcagttacaggagtcgggccccggactggtgaagccttcggaaaccctgtccctcacgtgcagtgtgtctggtgcctccataagtgacagttactggagctggatccggcggtccccagggaagggacttgagtggattgggtatgtccacaaaagcggcgacacaaattacagcccctccctcaagagtcgagtcaacttgtcgttagacacgtccaaaaatcaggtgtccctgagccttgtggccgcgaccgctgcggactcgggcaaatattattgcgcgagaacactgcacgggaggagaatttatggaatcgttgccttcaatgagtggttcacctacttctacatggacgtctggggcaatgggactcaggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(seqidno:3)。以下显示了编码pgt-121lo6的γ重链可变区的多核苷酸的编码区：cagatgcagttacaggagtcgggccccggactggtgaagccttcggaaaccctgtccctcacgtgcagtgtgtctggtgcctccataagtgacagttactggagctggatccggcggtccccagggaagggacttgagtggattgggtatgtccacaaaagcggcgacacaaattacagcccctccctcaagagtcgagtcaacttgtcgttagacacgtccaaaaatcaggtgtccctgagccttgtggccgcgaccgctgcggactcgggcaaatattattgcgcgagaacactgcacgggaggagaatttatggaatcgttgccttcaatgagtggttcacctacttctacatggacgtctggggcaatgggactcaggtcaccgtctcctca(seqidno:4)。pgt-121lo6抗体包括具有表1中所示的氨基酸序列的λ轻链。pgt-121lo6抗体λ轻链可变区氨基酸序列在表1中是阴影的。表1中的其他抗体的可变区可以通过比较来确定。pgt-121lo6以及本发明的说明性抗体及其抗原结合片段的λ轻链kabatcdr显示于表1中。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括一个或多个pgt-121lo6λ轻链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括这些轻链cdr中的两个或更多个，或全部三个。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括这些轻链cdr中的全部三个，其中cdr总体地包括一个或多个，例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氨基酸修饰，例如，氨基酸置换、删除或插入(如与pgt121lo6的相应序列比较的)。在更多实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括一个或多个pgt-122轻链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在还进一步的实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括一个或多个pgt-123轻链cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger抗体编号方案中任一个限定的。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括具有表1中所示的任何抗体的序列或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性或同源性的轻链或轻链可变区。以下显示了编码pgt-121lo6的λ轻链的多核苷酸的编码区：atggcctggacctttctcctcctcggcctcctctctcactgcacagcctctgtgacctccgatatatctgtggccccaggagagacggccaggatttcctgtggggaaaagagccttggaagtagagctgtacaatggtatcaacacagggccggccaggccccctctttaatcatatataataatcaggaccggccctcagggatccctgagcgattctctggctcccctgactccccttttgggaccacggccaccctgaccatcaccagtgtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcatatatgggatagtagagttcccaccaaatgggtcttcggcggagggaccacgctgaccgtgttaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttcatag(seqidno:19)。以下显示了编码pgt-121lo6的λ轻链可变区的多核苷酸的编码区：tccgatatatctgtggccccaggagagacggccaggatttcctgtggggaaaagagccttggaagtagagctgtacaatggtatcaacacagggccggccaggccccctctttaatcatatataataatcaggaccggccctcagggatccctgagcgattctctggctcccctgactccccttttgggaccacggccaccctgaccatcaccagtgtcgaagccggggatgaggccgactattactgtcatatatgggatagtagagttcccaccaaatgggtcttcggcggagggaccacgctgaccgtgtta(seqidno:20)。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段包括pgt-121lo6抗体中存在的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或全部六个cdr，如通过kabat、imgt、chothia或honegger编号方案中任一个限定的。在特定实施方式中，本发明的抗体和抗原结合片段包括这些cdr中的全部六个，其中cdr总体地包括一个或多个，例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氨基酸修饰，例如，氨基酸置换、删除或插入。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段包括表1中显示的任何抗体中存在的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或全部六个cdr。在其他实施方式中，pgt-121lo6的一个或多个cdr例如被另一个抗hiv抗体的一个或多个相应的cdr替代。在特定实施方式中，pgt-121lo6的一个或多个cdr被来自pct公开wo2012/030904中描述的pgt-122、pgt-123、pgt-124、pgt-133或pgt-134抗体的一个或多个相应的cdr替代。相应的cdr是其他抗体中相同位置的cdr，如重链cdr1、2和3，以及轻链cdr1、2和3，因此用相应的cdr替代表示用不同的重链cdr1替代重链cdr1，用不同的cdr1替代轻链cdr1等。以下提供了这些抗体的cdr序列：表2.pgt抗体的cdr本发明的抗体及其抗原结合片段与pgt-121lo6相比，包括一个或多个氨基酸修饰。这些可以包括各种不同类型修饰中的任一种，包括，例如，同种异型修饰、fc修饰、fab修饰和选定残基的修饰，如糖基化位点。本文中描述了在本发明的抗体及其抗原结合片段的某些实施方式中存在的修饰的非限制性实例并且显示于表1中所列序列中。i.同种异型修饰igg抗体以各种同种异型和同族同种异型(isoallotype)存在。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括具有g1m1；ng1m2；g1m3；g1m17,1；g1m17,1,2；g1m3,1或g1m17的同种异型的igg1重链。这些同种异型或同族同种异型各自特征在于在igg1重链恒定区(fc)内所示位置的以下氨基酸残基(eu编号)：g1m1:d356，l358；ng1m1:e356，m358；g1m3:r214，e356，m358，a431；g1m17,1:k214，d356，l358，a431；g1m17,1,2:k214，d356，l358，g431；g1m3,1:r214，d356，l358，a431；和g1m17:k214，e356，m358，a431。pgt-121lo6抗体包括igg1m3同种异型。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括igg1m3同种异型，而在其他实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，同种异型是修饰的。在特定实施方式中，同种异型是ng1m1、g1m3；g1m17,1；g1m17,1,2；g1m3,1；或g1m17。在某些实施方式中，同种异型是g1m17。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括igg1重链恒定区，所述重链恒定区包括以下氨基酸序列中的一个，其中代表性的同种异型决定残基是粗体显示的：igg1m3：astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:41)；igg1m17,1:astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:42)；igg1m17,1,2:astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmheglhnhytqkslslspgk(seqidno:43)；igg1m3,1:astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:44)；或igg1m17:astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:45)。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括igg1重链，所述重链包括以下同种异型igg1m17的氨基酸序列：qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkglewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataadsgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:46)。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括具有选自km1；km2；或km3的同种异型的κ轻链。这些同种异型各自特征在于在igg1轻链内所示位置的以下氨基酸残基(eu编号)：km1:v153，l191；km1,2:a153；l191；和km3:a153，v191。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括igg1κ轻链，所述轻链包括以下的氨基酸序列中的一个，其中代表性的同种异型决定残基是粗体显示的：km1:tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnvlqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhklyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:47)；km1,2:tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhklyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:48)；或km3:tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seqidno:49)。每个单独的人包括七至十一个不同的λ轻链基因，其编码选自λ1、λ2、λ3、λ4、λ5、λ6和λ7的轻链。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括选自λ1、λ2、λ3、λ4、λ5、λ6和λ7的λ轻链。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括选自λ1、λ2、λ3和λ7的λ轻链。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括包含以下氨基酸序列中的一个的igg1λ轻链，其中代表性的λ决定残基是粗体显示的：iglc1:gqpkanptvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadgspvkagvettkpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:50)；iglc2:gqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:51)；iglc3:gqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspakagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshksyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:52)；或iglc7:gqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclvsdfypgavtvawkadgspvkvgvettkpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscrvthegstvektvapaecs(seqidno:53)。在特定实施方式中，轻链包括氨基酸序列：sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatlvclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs(seqidno:54)。在特定实施方式中，本发明的抗体或其抗体结合片段包括表1中所列的任一轻链序列或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的序列。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括具有iggm17同种异型的igg1重链和λ2轻链。在某些实施方式中，轻链包括以下氨基酸置换中的一个或多个(与pgt121lo6相比，使用图1中的kabat编号方案)：位置67b的arg，位置67c的pro和位置103的lys。在某些实施方式中，轻链包括以下的氨基酸置换(与pgt121lo6相比，使用图1中的kabat编号方案)：位置67b的arg和位置67c的pro。ii.fc修饰在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段与pgt-121lo6抗体相比，在重链恒定区(fc)中包括一个或多个氨基酸序列修饰。在特定实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，这些修饰提高了修饰的抗体或其抗原结合片段的稳定性或提高了结合亲和力。在特定实施方式中，这些修饰中的某一些或其组合令人惊讶地提高了抗体效应子功能或中和活性。包括一个或多个fc修饰的某些说明性重链序列的序列以及包括这样的修饰重链序列的抗体显示于表1中。在某些实施方式中，一个或多个修饰选自以下的fc氨基酸置换(与pgt121lo6相比；eu编号)或其组合：l234f；l235e；g236a；s239d；f243l；d265e；s267e；h268f；r292p；n297q；s298a；s324t；i332e；s239d；a330l；l234f；l235e；p331s；f243l；y300l；v305i；p396l；s298a；e333a；k334a；e345r；l235v；f243l；r292p；y300l；p396l；m428l；e430g；n434s；g236a、s267e、h268f、s324t和i332e；g236a、s239d和i332e；s239d、a330l、i332e；l234f、l235e和p331s；f243l、r292p、y300l、v305i和p396l；g236a、h268f、s324t和i332e；s239d、h268f、s324t和i332e；s298a、e333a和k334a；l235v、f243l、r292p、y300l和p396l；s239d、i332e；s239d、s298a和i332e；g236a、s239d、i332e、m428l和n434s；g236a、s239d、a330l、i332e、m428l和n434s；s239d、i332e、g236a和a330l；m428l和n4343s；m428l、n434s；g236a、s239d、a330l和i332e；以及g236a和i332e。在特定实施方式中，抗体和抗原结合片段包括两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个或更多个修饰的fc氨基酸残基。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包括s239d、i332e、g236a和a330l突变，其总称为deal。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包括m248l和n434s突变，其总称为ls。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段包括s239d、i332e、g236a、a330l、m428l和n434s突变(dealls)。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括表1中所示任一抗体中存在的重链恒定区序列之一或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性或同源性的变体。在特定实施方式中，抗体和抗原结合片段是去岩藻糖基化的。在一些实施方式中，抗体和抗原结合片段包括一个或多个标签。在某些实施方式中，一个或多个标签包括抗生物素蛋白标签。iii.fab修饰在某些实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，抗体及其抗原结合片段包括重链可变区或轻链可变区(fab)中的一个或多个氨基酸序列修饰。在特定实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，这些修饰提高了修饰的抗体或其抗原结合片段的稳定性或提高了结合亲和力。在某些实施方式中，这些修饰降低了抗体或其抗原结合片段的免疫原性、异构化、糖基化或氧化。在特定实施方式中，修饰导致从抗体或其抗原结合片段除去潜在的异构化、糖基化或氧化位点。在某些实施方式中，氨基酸置换导致提高的抗体或其抗原结合片段的翻译。在某些实施方式中，这些修饰提高单体igg从低ph病毒灭活程序的％回收。在某些实施方式中，与pgt-121lo6抗体相比，在针对单个hiv株或相关hiv株的子集测量时，这些修饰提高抗体或其抗原结合片段的hiv中和效力。在特定实施方式中，所述修饰包括位于pgt-121lo6抗体中的一个或多个潜在糖基化位点内的氨基酸置换。n-连接的糖基化位点可以包括序列nx(s/t)，其中x是任何氨基酸残基(除了脯氨酸)，并且其中n是糖基化的。在特定实施方式中，糖基化位点位于pgt-121lo6重链可变区序列的残基58、68和105(kabat编号)处。在特定实施方式中，与pgt-121lo6相比，本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链fab的残基58-60、68-70和105-107(kabat编号)内的一个或多个氨基酸置换，这消除了nx(s/t)糖基化共有序列。在某些实施方式中，一个或多个氨基酸置换出现在位置60、68或105(kabat编号)处。在特定实施方式中，氨基酸置换除去或破坏了修饰位置处的糖基化位点。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段在这些糖基化位点处包括两个或更多个或者三个或更多个氨基酸置换。在一个实施方式中，它们包括除去或破坏这些糖基化位点中的全部三个的氨基酸置换。在特定实施方式中，所述修饰包括位于pgt-121lo6抗体中的一个或多个潜在免疫原区域内的氨基酸置换。在特定实施方式中，潜在免疫原区域位于pgt-121lo6重链可变区的残基82a-82c处。在特定实施方式中，与pgt-1121lo6相比，本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链fab的残基82a-82c(kabat编号)内的一个或多个氨基酸置换。在某些实施方式中，与pgt-121lo6相比，一个或多个氨基酸置换发生在重链fab的位置82a-82c(kabat编号)处。在特定实施方式中，氨基酸置换降低了抗体或其抗原结合片段的免疫原性。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段在这个免疫原区域中包括两个或更多个或者三个或更多个氨基酸置换。在一个实施方式中，它们在这个免疫原区域中包括三个残基的氨基酸置换，例如，pgt-121lo6中存在的vaa的置换，例如，用ssv、tsv或tgv置换。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括一个或多个除去糖基化位点的氨基酸置换，并且其中免疫原性低于或等于pgt-121lo6的免疫原性。在某些实施方式中，抗体在对应于表14-16任一个中所示的任何pgt-121lo6区域的确定的或预测的免疫原区域内包括一个或多个氨基酸修饰，例如，置换。在特定实施方式中，抗体包括重链残基2、32、60、68、82a-82c、95或105和/或轻链残基67b、67c或103的任意组合的修饰，其导致在本文中所述的完整分子t-细胞激活分析中降低的供体反应。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括一个或多个氨基酸修饰，例如，置换，以提高翻译。例如，置换可以是由罕见密码子编码的氨基酸的置换，或对于其只有有限量的相应trna存在于其中表达所述蛋白质的细胞中。在某些实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括一个或多个这样的修饰，或氨基酸置换，例如，与pgt-121lo6相比。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括pgt-121lo6抗体重链可变区中m2、a28、r39、n68、s81、v82a、a82b、a82c或n105(kabat编号)的一个或多个的氨基酸置换。在某些实施方式中，pgt-121lo6的r39例如被q置换。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括一个或多个氨基酸置换以增强fab结构域的稳定性，如通过熔融温度测量的。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括重链中的一个或多个以下氨基酸置换：r39q、s60n和vaa(82a-82c)ssv(kabat编号)。如所附实施例中所示的，本发明的抗体与pgt-121lo6相比显示出增强的热稳定性，如通过dsf测定的fab结构域tm的提高测量的。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括重链中r39q、s60n和vaa(82a-82c)tgv(kabat编号)的氨基酸置换。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括重链中vaa(82a-82c)tgv(kabat编号)的氨基酸置换。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括重链中vaa(82a-82c)tgv(kabat编号)的氨基酸置换。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括一个或多个氨基酸置换来增强fab结构域在低ph下的稳定性，从而防止在抗体(如pgt-121lo6)纯化过程中用于灭活源自哺乳动物细胞培养物的潜在病毒的低“ph保持”程序过程中的聚集。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括以下重链突变中的一个或多个的氨基酸置换：q1e、m2v、m2l、a27g、s32a、r39q、s60n、n68t、n68h、s81k、vaa(82a-82c)ssv、vaa(82a-82c)tsv、vaa(82a-82c)tgv、k89t、t95a、n105k、n105h、n105q、n105t；轻链突变k95cn或s45v；或重链突变r39q加轻链突变h38q的组合。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括将syvltqp或ssvtsyv添加至轻链的n-末端，以及这些添加与上述任何置换的组合。如所附实施例中描述的，本发明的抗体显示出与pgt-121lo6相比在低ph下增强的稳定性，这使得能够实现这些分子的gmp生产。这可以在whotechnicalreport,seriesno.924,2004；jacob和frech.2004.scaleupofantibodypurification:fromlaboratoryscaletoproduction,p.101-132.，见g.subramanian(编辑)，antibodies,vol.1.productionandpurification.kluweracademic/plenumpublishers,newyork,ny中找到。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括一个或多个氨基酸置换以增强hiv中和效力和宽度。如所附实施例中显示的，本发明的某些抗体显示出与pgt-121lo6或其他抗体相比，统计学显著的宽度和中和效力的提高(～2-3倍)。在某些实施方式中，一个或多个修饰选自以下的重链fab突变(kabat编号)或其组合(与pgt121lo6相比)：q1e；m2v；m2l；a27g；s32a；r39q；s60n；n68t；n68h；s81k；v82at；v82as；a82bg；a82bs；a82cv；k89t；t95a；w100ja；w100jl；n105k；n105q；n105t；n105h；s60a；n68a；n105a；n105h；n105t；s60n、n68t和n105k；s32a、s60n、n68t和n105k；s60n、n68t和n105k；v82as；a82bs；a82cv；v82at、a82bg；和a82cv。在某些实施方式中，重链fab包括以下突变(kabat编号)：s60n、n68h、vaa82a-ctgv和n105t。在某些实施方式中，重链fab包括以下突变(kabat编号)：s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k。在某些实施方式中，重链fab包括以下突变(kabat编号)：s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105h。在某些实施方式中，重链fab包括以下突变(kabat编号)：m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、t95a和n105t。在某些实施方式中，重链fab包括以下突变(kabat编号)：r39q、s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括重链fab中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或者四个或更多个氨基酸置换，其中氨基酸置换选自以下的置换组合(eu编号)：v82as、a82bs、a82cv和n105k；n68h、v82as、a82bs和a82cv；n68h、v82as、a82bs、a82cv和n105k；s60n、v82as、a82bs和a82cv；s60n、n105k；s60n和n68h；s60n、n68h和n105k；r39q；r39q、n68h和n105k；r39q和n68h；r39q和n105k；r39q和s60n；r39q、s60n和n105k；r39q、s60n和n68h；r39q、s60n、n68h和n105k；v82as、a82bs和a82cv；s60n、n68h、vaa82a-ctgv和n105t；s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k；s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105h；m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、t95a和n105t；以及r39q、s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k。在一些实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括重链fab中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个或更多个氨基酸置换，其中氨基酸置换选自以下的置换组合(eu编号)：v82as、a82bs、a82cv和n105k；n68h、v82as、a82bs和a82cv；n68h、v82as、a82bs、a82cv和n105k；s60n、v82as、a82bs和a82cv；s60n、n105k；s60n和n68h；s60n、n68h和n105k；r39q；r39q、n68h和n105k；r39q和n68h；r39q和n105k；r39q和s60n；r39q、s60n和n105k；r39q、s60n和n68h；r39q、s60n、n68h和n105k；v82as、a82bs和a82cv；s60n、n68h、vaa82a-ctgv和n105t；s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k；s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105h；m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、t95a和n105t；以及r39q、s60n、n68h、vaa82a-cssv和n105k。在特定实施方式中，这些抗体或其抗原结合片段中的任一个进一步包括以下fc突变(eu编号)中的一个或更多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个或者五个或更多个：g236a、s239d、a330l、i332e、m428l和n434s。在特定实施方式中，它们在重链fab中包括这些氨基酸置换中的四个、五个、六个或七个。在特定实施方式中，它们进一步包括所有以下氨基酸置换(eu编号)：g236a、s239d、a330l、i332e、m428l和n434s。在特定实施方式中，它们进一步包括g1m17同种异型。在一些实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括六个重链可变结构域突变。在其他实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括两个轻链可变结构域突变。在某些实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括六个重链可变结构域突变和两个轻链可变结构域突变。本发明的实施方式包括源自本文中所述的任何突变的任意组合变体。在特定实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段与pgt121lo6相比在轻链中包括一个或多个氨基酸修饰。在特定实施方式中，所述一个或多个修饰选自以下的轻链突变：p67br、f67cr和t103k(kabat编号)。在一个实施方式中，一个或多个修饰选自以下的轻链氨基酸置换：p67br、f67cr和t103k(kabat编号)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括以下的轻链突变：p67br、f67cr和t103k。在某些实施方式中，一个或多个修饰选自以下的轻链fab突变(kabat编号)或其组合：n-末端的syvltqp；n-末端的ssvtsyv；s45t；或k95cn。在某些实施方式中，一个或多个修饰选自以下的轻链fab突变(kabat编号)或其组合：n-末端的syvltqp；n-末端的ssvtsyv；s45t；或k95cn。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括选自重链fab突变和轻链fab突变(kabat编号)的以下组合的一个或多个修饰：hc：r39q及lc：h38q；hc：s60n、n68t和n105k及lc：n-末端的syvltpq；hc：s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br和f67cp；hc：s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br、f67cp和t103k；hc：m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br和f67cp；或者hc：m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br、f67cp和t103k。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括选自以下重链fab突变和轻链fab突变(kabat编号)组合的一个或多个修饰：hc：r39q及lc：h38q；hc：s60n、n68t和n105k及lc：n-末端的syvltpq；hc：s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br和f67cp；hc：s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br、f67cp和t103k；hc：m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br和f67cp；hc：m2l、s32a、s60n、n68h、vaa82a-ctgv、n105t及lc：p67br、f67cp和t103k；hc：s60n、n68h、vaa82a-cssv、n105k及lc：p67br和f67cp。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段与pgt121lo6抗体的相应区域具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性。在更多实施方式中，其包括pgt121lo6抗体中按照kabat编号的全部六个cdr。在特定实施方式中，抗体和抗原结合片段包括本文中所述的任何fab突变中的或表1中提供的任一pgt121lo6突变体序列中所示的两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个或者六个或更多个。在某些实施方式中，这些抗体及其抗原结合片段中任一个进一步包括以下重链恒定区突变中的一个或多个：s239d、i332e、g236a和a330l(eu编号)。在某些实施方式中，这些抗体及其抗原结合片段中任一个包括m428l和n434s突变。在某些实施方式中，抗体及其抗原结合片段中任一个包括s239d、i332e、g236a、a330l、m428l和n434s突变。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段包括表1中所示的重链序列、其恒定区或其可变区，或者轻链序列、其恒定区或其可变区中的任一个，或与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的变体。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括通过表1中加下划线显示的重链fab或可变结构域序列中的一个。在特定实施方式中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括表1中显示的任何重链。在某些实施方式中，本发明的抗体或其片段包括表1中所示任何抗体中存在的重链序列和轻链序列两者，即，任何克隆命名中存在的组合。在特定实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包括具有表1中所示序列的重链(或其片段)，和具有表1中所示序列的轻链(或其片段)，其中重链和轻链不存在于表1的同一抗体中。表1中所示的任何重链(或其片段)可以与表1中所示的任何轻链(或其片段)组合。在特定实施方式中，与pgt-121lo6相比，本发明的抗体或其片段包括轻链可变区中的一个或多个修饰。在某些实施方式中，所述修饰选自以下氨基酸置换：p67br、f67cp或t103k。在特定实施方式中，本发明的抗体或其片段包括表1中下划线所示的或以下所示的轻链可变区中的一个：sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvlg(seqidno:55)；sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggtkltvlg(seqidno:56)；sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdsrpgttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvlg(seqidno:57)；或sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdsrpfgttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggtkltvlg(seqidno:58)。在某些实施方式中，本发明包括抗体的抗原结合片段。在某些实施方式中，存在使用抗体片段而不是完整抗体的优势。例如，片段的较小尺寸允许快速清除，并且可以导致提高的对某些组织如实体肿瘤的访问。抗体片段的实例包括：fab、fab'、f(ab')2和fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体；纳米抗体，以及从抗体片段形成的多特异性抗体。在其他实施方式中，选择的抗体是单链fv片段(scfv)。参见wo93/16185；美国专利no.5,571,894；和5,587,458。fv和sfv是唯一的去除了恒定区的具有完整组合位点的物质。因此，它们适用于在体内使用过程中降低的非特异性结合。可以构建sfv融合蛋白以产生效应蛋白在sfv的氨基或羧基末端的融合。参见antibodyengineering，编辑，borrebaeck，同上。抗体片段还可以是线性抗体，例如，如美国专利no.5,641,870中所述的。这样的线性抗体片段可以是单特异性的或双特异性的。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括pgt121lo6的重链互补决定区(cdr)和轻链cdr(通过任何编号方案限定的)，其中抗体或其抗原结合片段包括以下特征中的一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或者全部四个：(a)重链是igg1m3以外的同种异型(例如，g1m17、g1m1、ng1m1、g1m2、ng1m2、g1m17,1、g1m17,1,2或g1m3,1)，其中在特定的实施方式中，同种异型是igg1m17同种异型；(b)轻链是λ2；(c)与pgt-121lo6的fc相比，重链恒定区(fc)在位置236、位置239、位置330、位置332、位置428和位置434处包括一个或多个氨基酸置换，其中在特定实施方式中，一个或多个氨基酸置换选自：位置236的ala、位置239的asp、位置330的leu、位置332的glu、位置428的leu和位置434的ser；和(d)重链可变区(fab)包括在pgt-121lo6的fab中存在的糖基化位点或pgt-121lo6的fab中的免疫原性区域中的一个或多个氨基酸置换，其中在特定实施方式中，pgt-121lo6的fab中存在的糖基化位点位于位置58-60、68-70和105-107处，而pgt-121lo6的fab中的免疫原性区域位于位置82a-82c处，并且其中在某些实施方式中，一个或多个氨基酸置换选自：位置82a-82c的ser-ser-val、位置82a-82c的thr-gly-val、位置39的gln、位置60的asn、位置68的his、位置105的lys、位置105的thr和位置105的his。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括以上鉴定的特征的任何以下组合：a和b；a和c；a和d；b和c；b和d；c和d；a、b和c；a、b和d；a、c和d；b、c和d；或a、b、c和d。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链是igg1m17同种异型。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链恒定区(fc)包括位置236的ala、位置339的asp、位置330的leu、332的glu、428的leu和位置434的ser。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链恒定区(fc)包括位置214的lys、位置356的glu、位置358的met和位置431的ala。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链恒定区(fc)包括pgt121.33的重链序列。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的一个实施方式中，重链恒定区(fc)包括pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60、pgt121.61、pgt121.54、pgt121.55、pgt121.64和pgt121.65的重链序列。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的其他实施方式中，重链恒定区(fc)示于seqidno:252、255、266、267、268、269、272和273的任一个中。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，轻链是λ2。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，轻链包括位置6的ala、位置8的ser、位置30的ile、位置46的ser、位置49的val、位置5的ala、位置57的thr、位置83的arg、位置88的gln和位置103的thr。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，轻链包括表1中所示的任何轻链序列或其可变区。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的一些实施方式中，轻链区包括pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60、pgt121.61、pgt121.54、pgt121.55、pgt121.64和pgt121.65的轻链序列。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的某些实施方式中，轻链示于seqidno:338、341、352、354、355、358和359的任一个中。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链可变区(fab)包括在ipgt-121lo6中存在的两个或更多个或者全部三个糖基化位点处的氨基酸置换。在特定实施方式中，重链可变区(fab)包括以下的一个或多个：位置82a-82c的ser-ser-val、位置82a-82c的thr-gly-val、位置39的gln、位置60的asn、位置68的his、位置105的lys、位置105的thr和位置105的his。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链可变区(fab)包括位置82a-82c的ser-ser-val或位置82a-82c的thr-gly-val。在特定实施方式中，重链可变区(fab)包括位置60的asn、位置68的his、位置105的lys、位置105的thr和位置105的his。在特定实施方式中，重链可变区(fab)包括：位置82a-82c的ser-ser-val、位置82a-82c的thr-gly-val、位置39的gln、位置60的asn、位置68的his、位置105的lys、位置105的thr和位置105的his。在本文中所述的任何抗体或其抗原结合片段的特定实施方式中，重链可变区包括表1中所示的任何重链可变区。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括具有表1中所示序列的重链(或其片段)和/或轻链(或其片段)。在特定实施方式中，其具有表1中所示的任意重链和任意轻链的组合。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括seqidno:404、423、425、427、429和449中所列的重链(或其片段)。在特定实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括seqidno:415、424、426、428、430和450中所列的轻链(或其片段)。在一些实施方式中，本公开提供了包括seqidno:363、405和406中所列的重链互补决定区1-3(cdr1-3)以及seqidno:416、417和418中所列的轻链cdr1-3的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，本公开提供了包括seqidno:362、364和367中所列的重链互补决定区1-3(cdr1-3)以及seqidno:395、396和397中所列的轻链cdr1-3的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，本公开提供了包括seqidno:362、366和367中所列的重链互补决定区1-3(cdr1-3)以及seqidno:395、396和397中所列的轻链cdr1-3的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，本公开提供了包括seqidno:431、432和433中所列的重链互补决定区1-3(cdr1-3)以及seqidno:442、443和444中所列的轻链cdr1-3的抗体或其抗原结合片段。本发明还包括编码本发明的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。在特定实施方式中，核酸分子编码抗体轻链(或其片段)或者抗体轻链(或其片段)或者两者。在某些实施方式中，核酸编码二价抗体或其片段。在特定实施方式中，核酸是dna、cdna或mrna。在特定实施方式中，核酸分子是密码子优化的以增强在宿主细胞中的表达。本发明进一步包括本文中公开的抗体及其抗原结合片段的多肽变体，包括，例如，完整抗体、scfv、重链、轻链、vh区和vl区。在某些实施方式中，本发明包括与本文中所述的多肽(包括表1中所示的那些中的任何一个)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同源性的多肽变体。本发明进一步包括编码本文中公开的抗体及其抗原结合片段的多肽变体的核酸分子，以及编码本发明的抗体或其抗原结合片段(如，例如，完整抗体、scfv、重链、轻链、vh区和vl区)的核酸分子的多核苷酸变体。在某些实施方式中，本发明包括与本文中所述的多核苷酸具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同源性的多核苷酸变体。在核酸分子的某些实施方式中，它们(或其部分或子区域)可以是密码子优化的。密码子优化方法是本领域已知的并且可以用于例如匹配目标和宿主生物体中的密码子频率、确保正确折叠、偏置gc含量以提高mrna稳定性或减少二级结构、最小化可能损害基因构建或表达的串联重复密码子或碱基延伸(baserun)、定制转录和反义控制区、插入或除去蛋白质转运(trafficking)序列、修饰核糖体结合位点和mrna降解位点、调节翻译率以允许蛋白质的各种结构域正确折叠或者降低或消除多核苷酸内的有问题的二级结构。密码子优化工具、算法和服务是本领域已知的，其非限制性实例包括来自geneart(lifetechnologies)、dna2.0(menloparkca)和/或专有方法的服务。在一个实施方式中，使用优化算法来优化核酸序列。表3中给出了用于每个氨基酸的密码子选择的实例。表3.密码子选择本发明还包括包含本发明的核酸分子的载体。载体可以是任何类型的，例如，重组载体，如表达载体。载体包括，但不限于，质粒、粘粒、细菌人造染色体(bac)和酵母人造染色体(yac)，以及源自噬菌体或者植物或动物(包括人)病毒的载体。载体可以包括被提议的宿主细胞识别的复制起点，并且在表达载体的情况中，包括被宿主细胞识别的启动子和其他调控序列。在特定实施方式中，载体包括可操作地连接启动子和任选的其他调控元件的编码本发明的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。某些载体能够在它们引入其中的宿主中自主复制(例如，具有细菌复制起点的载体可以在细菌中复制)。其他载体可以在引入宿主中时整合至宿主的基因组中，并且由此与宿主基因组一起复制。载体包括，但不限于，适用于本发明的抗体及其抗原结合片段的重组产生的那些，以及适用于引入需要的受试者或其细胞中的那些，以将本发明的抗体或其抗原结合片段提供给受试者。载体的选择取决于遵循的重组程序和使用的宿主。将载体引入宿主细胞中可以特别地通过磷酸钙转染、病毒感染、deae-葡聚糖介导的转染、脂质体(lipofectamin)转染或电穿孔来实现。载体可以自主复制或可以与它们已经整合至其中的染色体一起复制。在某些实施方式中，载体包含一个或多个选择标记。标记的选择可以取决于选择的宿主细胞。这些包括，但不限于卡那霉素、新霉素、嘌呤霉素、潮霉素、博来霉素(zeocin)、来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因(hsv-tk)和来自小鼠的二氢叶酸还原酶基因(dhfr)。本公开还涵盖了包括编码本文中所述的抗体及其抗原结合片段的一个或多个核酸分子(其可操作地连接一个或多个编码可以用于分离抗体及其片段的蛋白质或肽的核酸分子)的载体。这些蛋白质或肽包括，但不限于谷胱甘肽-s-转移酶、麦芽糖结合蛋白、金属结合多组氨酸、绿色荧光蛋白、荧光素酶和β-半乳糖苷酶。在特定实施方式中，载体是pcdnatm3.1+(thermofisher，ma)，其具有以下序列：gacggatcgggagatctcccgatcccctatggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatctgctccctgcttgtgtgttggaggtcgctgagtagtgcgcgagcaaaatttaagctacaacaaggcaaggcttgaccgacaattgcatgaagaatctgcttagggttaggcgttttgcgctgcttcgcgatgtacgggccagatatacgcgttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctctctggctaactagagaacccactgcttactggcttatcgaaattaatacgactcactatagggagacccaagctggctagcgtttaaacttaagcttggtaccgagctcggatccactagtccagtgtggtggaattctgcagatatccagcacagtggcggccgctcgagtctagagggcccgtttaaacccgctgatcagcctcgactgtgccttctagttgccagccatctgttgtttgcccctcccccgtgccttccttgaccctggaaggtgccactcccactgtcctttcctaataaaatgaggaaattgcatcgcattgtctgagtaggtgtcattctattctggggggtggggtggggcaggacagcaagggggaggattgggaagacaatagcaggcatgctggggatgcggtgggctctatggcttctgaggcggaaagaaccagctggggctctagggggtatccccacgcgccctgtagcggcgcattaagcgcggcgggtgtggtggttacgcgcagcgtgaccgctacacttgccagcgccctagcgcccgctcctttcgctttcttcccttcctttctcgccacgttcgccggctttccccgtcaagctctaaatcgggggctccctttagggttccgatttagtgctttacggcacctcgaccccaaaaaacttgattagggtgatggttcacgtagtgggccatcgccctgatagacggtttttcgccctttgacgttggagtccacgttctttaatagtggactcttgttccaaactggaacaacactcaaccctatctcggtctattcttttgatttataagggattttgccgatttcggcctattggttaaaaaatgagctgatttaacaaaaatttaacgcgaattaattctgtggaatgtgtgtcagttagggtgtggaaagtccccaggctccccagcaggcagaagtatgcaaagcatgcatctcaattagtcagcaaccaggtgtggaaagtccccaggctccccagcaggcagaagtatgcaaagcatgcatctcaattagtcagcaaccatagtcccgcccctaactccgcccatcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaattttttttatttatgcagaggccgaggccgcctctgcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctaggcttttgcaaaaagctcccgggagcttgtatatccattttcggatctgatcaagagacaggatgaggatcgtttcgcatgattgaacaagatggattgcacgcaggttctccggccgcttgggtggagaggctattcggctatgactgggcacaacagacaatcggctgctctgatgccgccgtgttccggctgtcagcgcaggggcgcccggttctttttgtcaagaccgacctgtccggtgccctgaatgaactgcaggacgaggcagcgcggctatcgtggctggccacgacgggcgttccttgcgcagctgtgctcgacgttgtcactgaagcgggaagggactggctgctattgggcgaagtgccggggcaggatctcctgtcatctcaccttgctcctgccgagaaagtatccatcatggctgatgcaatgcggcggctgcatacgcttgatccggctacctgcccattcgaccaccaagcgaaacatcgcatcgagcgagcacgtactcggatggaagccggtcttgtcgatcaggatgatctggacgaagagcatcaggggctcgcgccagccgaactgttcgccaggctcaaggcgcgcatgcccgacggcgaggatctcgtcgtgacccatggcgatgcctgcttgccgaatatcatggtggaaaatggccgcttttctggattcatcgactgtggccggctgggtgtggcggaccgctatcaggacatagcgttggctacccgtgatattgctgaagagcttggcggcgaatgggctgaccgcttcctcgtgctttacggtatcgccgctcccgattcgcagcgcatcgccttctatcgccttcttgacgagttcttctgagcgggactctggggttcgaaatgaccgaccaagcgacgcccaacctgccatcacgagatttcgattccaccgccgccttctatgaaaggttgggcttcggaatcgttttccgggacgccggctggatgatcctccagcgcggggatctcatgctggagttcttcgcccaccccaacttgtttattgcagcttataatggttacaaataaagcaatagcatcacaaatttcacaaataaagcatttttttcactgcattctagttgtggtttgtccaaactcatcaatgtatcttatcatgtctgtataccgtcgacctctagctagagcttggcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcatagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaagaacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggttcccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttggccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaaccaagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaaaagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgacgtc(seqidno:59)。在特定实施方式中，将重链和轻链编码序列克隆至nhei和ecori切割的载体主链中。在当表达的抗体被组氨酸-标记的某些情况中，以下编码序列附接于重链恒定区的最后密码子的3’端：-caccatcaccatcaccatcaccat(seqidno:60)-终止密码子。本发明还提供了包括本发明的核酸或载体的宿主细胞。可以使用多种宿主细胞中的任何一种。在一个实施方式中，宿主细胞是原核细胞，例如，大肠杆菌。在另一个实施方式中，宿主细胞是真核细胞，例如，哺乳动物细胞，如中国仓鼠卵巢(cho)细胞、cos细胞、bhk细胞、nso细胞或bowes黑素瘤细胞。人宿主细胞的实例尤其是hela、911、at1080、a549、293和hek293t细胞。本发明包括产生抗体及其抗原结合片段的方法。在某些实施方式中，它们重组地或通过化学合成来产生。例如，可以合成地或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生抗体及其片段，或可以通过重组dna技术将它们遗传工程化。这样的生产方法是本领域公知的并且描述于例如antibodies:alaboratorymanual，由e.harlow和d.lane(1988)编辑，coldspringharborlaboratory，coldspringharbor，n.y.中，将其按引用并入本文中。可以合成地或通过完整免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生抗体和抗原结合片段，或可以通过重组dna技术将它们遗传工程化。说明性的生产方法是本领域公知的并且描述于例如antibodies:alaboratorymanual，由e.harlow和d.lane(1988)编辑，coldspringharborlaboratory，coldspringharbor，n.y.中。已经研发了各种技术用于产生抗体片段。传统上，通过完整抗体的蛋白水解消化来产生这些片段(参见，例如，morimoto等，journalofbiochemicalandbiophysicalmethods24:107-117(1992)；和brennan等，science,229:81(1985))。然而，这些片段现在可以通过重组宿主细胞直接产生。fab、fv和scfv抗体片段全部可以在大肠杆菌中表达并且从大肠杆菌分泌，因此允许容易地产生大量的这些片段。可以从大肠杆菌直接回收fab’-sh片段并化学偶联以形成f(ab’)2片段(carter等，bio/technology10:163-167(1992))。根据另一种方法，可以从重组宿主细胞培养物直接分离f(ab’)2片段。包括挽救受体结合表位残基的具有提高的体内半衰期的fab和f(ab’)2片段描述于美国专利no.5,869,046中。用于抗体和抗体片段产生的其他技术将是本领域技术人员清楚的。在一个实施方式中，通过从包含编码抗体或其抗原结合片段的表达载体的宿主细胞分离抗体或其抗原结合片段来产生抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在适于抗体或其抗原结合片段的表达的条件下培养宿主细胞和/或进一步包括将编码抗体或其抗原结合片段的表达载体引入宿主细胞中。药物组合物本发明还包括药物组合物，其包含本文中所述的抗体或其抗原结合片段或编码本文中所述的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸和药物学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的抗体、其抗原结合片段或多核苷酸。用于制备和使用药物组合物的各种药物学上可接受的稀释剂、载体和赋形剂以及技术是本领域技术人员根据本发明的公开内容所知的。说明性的药物组合物及药物学上可接受的稀释剂、载体和赋形剂也描述于remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，(lippincott，williams&wilkins2003)中。在特定实施方式中，从与药物组合物的其他成分相容并且对受试者无害的意义上来说，每种载体、稀释剂或赋形剂是“可接受的”。通常，药物学上可接受的载体是水性ph缓冲液。可以用作药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的材料的一些实例包括：水；缓冲剂，例如，磷酸盐缓冲盐水；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；甘醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；ringer’s溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他非毒性相容物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。在某些实施方式中，药物组合物是无菌的。在某些实施方式中，药物组合物具有4.5至8.5、4.5至6.5、6.5至8.5范围中的ph，或约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5的ph。在一个实施方式中，药物组合物具有240-260或250-330mosmol/l范围中的摩尔渗透压浓度。在某些实施方式中，药物组合物是等渗的或接近等渗的。在某些实施方式中，药物组合物配制成用于静脉内施用并具有10-100mg/ml、10-50mg/ml、20至40mg/ml或约30mg/ml的抗体或其片段的浓度。在某些实施方式中，药物组合物配制成用于皮下注射并具有50-500mg/ml、50-250mg/ml或100至150mg/ml的抗体或其片段的浓度，以及低于50cp、低于30cp、低于20cp或约10cp的粘度。在特定实施方式中，药物组合物是液体或固体。在特定实施方式中，药物组合物配制成用于肠胃外施用，例如，静脉内、皮下或口服施用。通常根据待治疗的部位和疾病来改变药物组合物的制剂和递送方法。示例性制剂包括，但不限于适用于肠胃外施用(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下施用)的那些，包括包封在胶束、脂质体或药物释放胶囊中的制剂(掺入设计用于缓慢释放的生物相容性涂层内的活性剂)；可口服制剂；用于局部使用的制剂，如霜剂、膏剂和凝胶；以及其他制剂，如吸入剂、气溶胶和喷雾剂。使用方法本发明提供了用于治疗和预防需要的受试者中的hiv感染或相关疾病或病症的方法，包括给需要的受试者提供有效量的本文中所述的抗体或其抗原结合片段，或编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。多核苷酸可以存在于载体中，例如，病毒载体。在特定实施方式中，相关疾病或病症是由hiv感染引起的。在特定实施方式中，其是获得性免疫缺陷综合征(aids)。在特定实施方式中，受试者是病毒学遏制的hiv感染的哺乳动物，而在其他实施方式中，受试者是未治疗的hiv感染哺乳动物。在某些实施方式中，未治疗的受试者具有103至105拷贝/ml的病毒载量，并且在某些实施方式中，病毒学遏制的受试者具有<50拷贝/ml的病毒载量。在特定实施方式中，受试者是哺乳动物，例如，人。在某些实施方式中，受试者已经被诊断为患有hiv(例如，hiv-1或hiv-2)感染或相关疾病或病症，例如，aids，或认为处于产生hiv(例如，hiv-1或hiv-2)感染或相关疾病或病症(例如，aids)的风险中。处于hiv相关疾病或病症风险中的受试者包括已经接触过受感染人员或以一些其他方式已经暴露于hiv的患者。预防剂的施用可以在呈现hiv相关疾病或病症特征性的症状之前进行，使得预防疾病或病症，或可选地，延迟其进展。本发明进一步提供了用于预防或抑制受试者中hiv病毒滴度、病毒复制、病毒增殖或者hiv病毒dna、hiv前病毒dna或hiv病毒蛋白的量的提高的方法。在一个实施方式中，所述方法包括给需要的受试者提供有效防止受试者中一个或多个hiv株或分离株的hiv滴度、病毒复制或hiv蛋白量增加的量的本文中所述的抗体或其抗原结合片段，或编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在一个或多个时间点，例如，在给受试者提供本发明的抗体或抗体结合片段之前和之后，测量hiv病毒或前病毒dna或蛋白质的量。用于测定受试者中的hiv病毒或前病毒dna或蛋白质的量的方法和生物标志物是本领域已知和可利用的，并且描述于例如siliciano,j.d.等，curropin.hivaids(2010)5(6):491-7和rouzioux,c.等，curropinhivaids(2013)8(3):170-5中，将每篇全部按引用并入本文中。在某些方面中，本公开的抗体可以用于例如抑制某些病毒(如本文中所述的hiv分离物)、预防性抑制或防止某些病毒(如本文中所述的hiv分离株)的感染、检测样品中的某些病毒(如本文中所述的hiv分离株)、抑制某些病毒(如本文中所述的hiv分离株)、诊断某些病毒(如本文中所述的hiv分离株)的方法中。对于哺乳动物受试者(例如，人)的体内治疗，可以对受试者施用或提供包括本发明的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。当用于体内治疗时，通常以治疗有效量(即，消除或降低患者的病毒负荷和/或病毒库的量)将本发明的抗体及其抗原结合片段施用于或提供给患者。根据已知的方法，如，但不限于，静脉内施用，例如，作为浓注(bolus)或通过一段时间内的连续输注、通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部或吸入途径，将抗体或其抗原结合片段施用于或提供给哺乳动物受试者，例如，人。可以肠胃外(在可能时，在靶细胞部位)或静脉内施用抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，优选的是抗体或其抗原结合片段的静脉内或皮下给药。在特定实施方式中，本发明的药物组合物全身性地、肠胃外地或局部地施用于患者或受试者。在特定实施方式中，对于肠胃外施用，将抗体或其抗原结合片段与药物学上可接受的肠胃外溶媒结合配制成单位剂量注射形式(溶液、悬浮液、乳液)。这样的溶媒的实例是水、盐水、ringer’s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水性溶媒，如非挥发油和油酸乙酯。脂质体可以用作载体。溶媒可以含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如，缓冲剂和防腐剂。在某些实施方式中，将抗体或其抗原结合片段以约1mg/ml至约200mg/ml，约1mg/ml至约100mg/ml，约1mg/ml至约50mg/ml，约1mg/ml至约25mg/ml，约1mg/ml至约10mg/ml，例如，约1mg/ml，约2mg/ml，约3mg/ml，约4mg/ml，约5mg/ml，约6mg/ml，约7mg/ml，约8mg/ml，约9mg/ml，约10mg/ml，约25mg/ml，约50mg/ml，约100mg/ml，约150mg/ml或约200mg/ml的浓度配制于这样的溶媒中。剂量和给药方案取决于医生容易确定的多种因素，如感染的性质、受试者的特征和受试者的历史。在特定实施方式中，施用于或提供给受试者的抗体或其抗原结合片段的量在约0.1mg/kg至约50mg/kg受试者体重的范围中。根据感染的类型和严重性，在某些实施方式中，约0.1mg/kg至约50mg/kg体重(例如，约0.1-15mg/kg/剂)的抗体或其抗原结合片段可以作为初始候选剂量提供给患者，不管例如通过一次或多次分开的给药，或通过连续输注。可以通过常规方法和分析并基于医生或本领域其他技术人员已知的标准来容易地监控治疗的进展。在特定实施方式中，可以以足以获得≤0.1μg/ml、≤0.5μg/ml、≤1μg/ml、≤10μg/ml、≤20μg/ml、≤30μg/ml、≤40μg/ml、≤50μg/ml、≤75μg/ml、≤100μg/ml、≤200μg/ml、≤300μg/ml或≤500μg/ml的ctrough水平的量将本发明的抗体或其片段提供给受试者。在某些实施方式中，可以以足以获得1μg/ml至100μg/ml的ctrough水平的量将本发明的抗体或其片段提供给受试者。在特定实施方式中，以足以获得>1μg/ml、>5μg/ml、>10μg/ml、>50μg/ml、>100μg/ml、>200μg/ml、>300μg/ml、>400μg/ml、>500μg/ml或≥1000μg/ml的cmax水平的量将本发明的抗体或其片段提供给受试者。在某些实施方式中，可以以足以获得100μg/ml至1000μg/ml的cmax水平的量将本发明的抗体或其片段提供给受试者。在某些实施方式中，将本发明的抗体或其抗原结合片段结合一种或多种另外的用于治疗hiv感染或相关疾病或病症的治疗剂提供给受试者。在某些实施方式中，提供了用于治疗或预防患有感染或处于患感染的风险中的哺乳动物(例如，人)的hiv感染的方法，包括将治疗有效量的本文中公开的抗体或其片段或其药物学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)其他的治疗剂结合施用于人。在一个实施方式中，提供了用于治疗患有感染或处于患感染的风险中的人的hiv感染的方法，包括将治疗有效量的本文中公开的抗体或其片段或其药物学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)其他的治疗剂结合施用于人。在某些实施方式中，本公开提供了一种用于治疗hiv感染的方法，包括将治疗有效量的本文中公开的抗体或其片段或其药物学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适用于治疗hiv感染的其他治疗剂结合施用于需要的患者。在某些实施方式中，可以将两种或更多种本文中公开的抗体或其片段或其药物学上可接受的盐提供给受试者。在特定实施方式中，所述两种或更多种抗体或其片段可以具有不同的特异性，例如，各自可以优先结合、抑制或中和彼此不同的hiv株或株的组合。在某些实施方式中，抗体可以包括以下的任何一种：pgt-121lo6或其变体(包括体细胞变体pgt122、pgt123、pgt124、10-1074、pgt133或pgt134)之一(或本文中所述的任何变体)；pgt145或其变体之一；pg16或其变体之一；pg9或其变体之一；pgt151或其变体之一；或提供互补性的结合、中和或感染细胞杀灭活性的bnab的任意其他组合。在特定实施方式中，hiv株是进化支b株。本文中公开的抗体或其片段可以以任何的抗体或其片段剂量(例如，50mg至1000mg的化合物)与一种或多种其他治疗剂组合。此外，本文中公开的抗体或其片段可以以任何的抗体或其片段剂量(例如，约0.1mg/kg至约50mg/kg受试者体重或50mg至4000mg化合物)与一种或多种其他治疗剂组合。在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或者一种至三种)其他治疗剂组合的本文中公开的抗体或其片段或者其药物学上可接受的盐及药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或者一种至三种)其他治疗剂组合的本文中公开的抗体或其片段或其药物学上可接受的盐的试剂盒。在以上实施方式中，所述其他治疗剂可以是抗hiv剂。例如，在一些实施方式中，所述其他治疗剂选自hiv蛋白酶抑制剂、hiv非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂(例如，ccr5抑制剂、gp41抑制剂(即，融合抑制剂)和cd4粘附抑制剂)、cxcr4抑制剂、gp120抑制剂、g6pd和nadh-氧化酶抑制剂、hiv疫苗、hiv成熟抑制剂、潜伏逆转剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶c(pkc)激活剂和brd4i抑制剂)、靶向hiv衣壳的化合物(“衣壳”抑制剂；例如，衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物，hiv核衣壳p7(ncp7)抑制剂、hivp24衣壳蛋白抑制剂)、药代动力学增强剂、基于免疫的治疗(例如，pd-1调节剂、pd-l1调节剂、toll样受体调节剂、il-15激动剂)、hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如，fab衍生物)，包括靶向hivgp120或gp41的那些、用于hiv的组合药物、hivp17基质蛋白抑制剂、il-13拮抗剂、肽酰基-脯氨酰顺-反异构酶a调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体c5a受体拮抗剂、dna甲基转移酶抑制剂、hivvif基因调节剂、vif二聚化拮抗剂、hiv-1病毒感染因子抑制剂、tat蛋白抑制剂、hiv-1nef调节剂、hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(mlk-3)抑制剂、hiv-1剪接抑制剂、rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含comm结构域蛋白1调节剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、retrocyclin调节剂、cdk-9抑制剂、树突icam-3结合(grabbing)非整联蛋白1抑制剂、hivgag蛋白抑制剂、hivpol蛋白抑制剂、补体因子h调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶pc9刺激剂、atp依赖性rna解旋酶ddx3x抑制剂、逆转录酶启动复合抑制剂、hiv基因治疗、pi3k抑制剂，如wo2013/006738(gileadsciences0、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)及wo2013/006792(pharmaresources)中公开的那些的化合物，以及用于治疗hiv的其他药物，及其组合。在某些实施方式中，其他治疗剂选自hiv蛋白酶抑制剂、hiv非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。在特定实施方式中，其他治疗剂是潜伏逆转剂(lra)，例如，tlr7激动剂。在其他实施方式中，其他治疗剂是潜伏逆转剂(lra)，例如，tlr8激动剂。tlr激动剂的实例包括但不限于vesatolimod。其他实例包括但不限于美国专利no.8,367,670中描述的化合物和美国专利申请公开no.2016-0289229中描述的化合物。在一个实施方式中，本发明的抗体可以与tlr7激动剂如vesatolimod组合。在另一个实施方式中，本发明的抗体可以与tlr8激动剂组合。在一个实施方式中，其他治疗剂是tlr调节剂。tlr调节剂可以包括tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的调节剂。tlr3调节剂的实例包括rintatolimod、多-iclc、apoxxim、iph-33、mct-465、mct-475和nd-1.1。tlr7调节剂的实例包括gs-9620、gsk-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、dsr-6434、dsp-3025、imo-4200、mct-465、medi-9197、3m-051、sb-9922、3m-052、limtop、tmx-30x、tmx-202、rg-7863、rg-7795和us20100143301(gileadsciences)、us20110098248(gileadsciences)和us20090047249(gileadsciences)中公开的化合物。tlr8调节剂的实例包括motolimod、雷西莫特、3m-051、3m-052、mct-465、imo-4200、vtx-763、vtx-1463及us20140045849(janssen)、us20140073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、us20140350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、us20080234251(arraybiopharma)、us20080306050(arraybiopharma)、us20100029585(ventirxpharma)、us20110092485(ventirxpharma)、us20110118235(ventirxpharma)、us20120082658(ventirxpharma)、us20120219615(ventirxpharma)、us20140066432(ventirxpharma)、us20140088085(ventirxpharma)、us20140275167(noviratherapeutics)和us20130251673(noviratherapeutics)中公开的化合物。tlr9调节剂的实例包括bb-001、bb-006、cyt-003、imo-2055、imo-2125、imo-3100、imo-8400、ir-103、imo-9200、agatolimod、dims-9054、dv-1079、dv-1179、azd-1419、leftolimod(mgn-1703)、利尼莫德(litenimod)和cyt-003-qbg10。不希望受到任何特定理论的束缚，据认为lra可以提高细胞表面env表达，因此经由通过本发明的抗体增强的效应子功能增强潜伏细胞杀灭。在某些实施方式中，其他治疗剂包括一种或多种抗逆转录病毒治疗(art)。在特定实施方式中，art是组合art(cart)，如高活性art(haart)。在特定实施方式中，art包括核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、蛋白酶抑制剂(pi)、进入抑制剂或hiv整合酶抑制剂中的一种或多种。nrti的实例包括但不限于：齐多夫定(retrovir，azt)；didanosine(地丹诺辛)(videx，videxec，ddi)；司他夫定(zerit，d4t)；拉夫米定(lamivudine)(epivir，3tc)；替诺福韦(tenofovir)，一种核苷酸类似物(viread，tdf)；可比韦(combivir)(齐多夫定和拉米夫定的组合)；三协唯(trizivir)(齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦(abacavir)的组合物)；恩曲他滨(emtriva，ftc)；特鲁瓦达(truvada)(恩曲他滨和替诺福韦的组合)；和epzicom(阿巴卡韦和拉米夫定的组合)。nnrti的实例包括但不限于：奈韦拉平(nevirapine)(viramune，nvp)；地拉夫定(delavirdine)(rescriptor，dlv)；依法韦仑(efavirenz)(sustiva或stocrin，efv，也是atripla的部分)；依曲韦林(etravirine)(intelence，etr)；和利匹韦林(rilpivirine)(edurant，rpv，也是complera或epivlera的部分)。pi的实例包括但不限于：沙奎那韦(saquinavir)(invirase，sqv)；茚地那韦(indinavir)(crixivan，idv)；利托那韦(ritonavir)(norvir，rtv)；奈非那韦(nelfinavir)(viracept，nfv)；安瑞那韦(amprenavir)(agenerase，apv)；洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir)(kaletra或aluvia，lpv/rtv)；阿扎那韦(atazanavir)(reyataz，atz)；福沙那韦(fosamprenavir)(lexiva，telzir，fpv)；替拉那韦(tipranavir)(aptivus，tpv)；和地瑞那韦(prezista，drv)。进入抑制剂的实例包括但不限于：恩夫韦地(enfuvirtide)(fuzeon，enf，t-20)和马拉维若(maraviroc)(selzentry或celsentri，mvc)。hiv整合酶抑制剂的实例包括但不限于：雷特格韦(raltegravir)(isentress，ral)；埃替格韦(elvitegravir)(evg，组合stribild的部分)和度鲁特韦(dolutegravir)(tivicay，dtg)。在某些实施方式中，本文中公开的抗体或其片段配制成片剂，其可以任选地含有一种或多种对于治疗hiv有用的其他化合物。在某些实施方式中，所述片剂可以含有用于治疗hiv的另一种活性成分，如hiv蛋白酶抑制剂、hiv非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。在某些实施方式中，这样的片剂适用于每日给药一次。在某些实施方式中，所述其他的治疗剂选自以下的一种或多种：(1)选自(依法韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、(埃替格韦+可比司他(cobicistat)+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定、(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)、拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定、度鲁特韦+利匹韦林、度鲁特韦+盐酸利匹韦林、硫酸阿扎那韦+可比司他、阿扎那韦+可比司他、地瑞那韦+可比司他、依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidehemifumarate)+恩曲他滨+可比司他+埃替格韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)+恩曲他滨、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林、替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林、vacc-4x+罗米地辛(romidepsin)、地瑞那韦+半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+可比司他、aph-0812、雷特格韦+拉米夫定、(洛匹那韦+利托那韦)、硫酸阿扎那韦+利托那韦、(齐多夫定+拉米夫定，zt+3tc)、(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定，abc+azt+3tc)、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨，tdf+ftc)、doravirine+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、doravirine+拉米夫定+替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦+拉米夫定和拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯的组合药物；(2)选自安瑞那韦、阿扎那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、brecanavir、地瑞那韦、dg-17、tmb-657(ppl-100)和tmc-310911的hiv蛋白酶抑制剂；(3)选自地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、奈韦拉平、依曲韦林、达匹韦林(dapivirine)、doravirine、利匹韦林、依法韦仑、km-023、vm-1500、香菇多糖(lentinan)和aic-292的hiv非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂；(4)选自和ec(地丹诺辛，ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、地丹诺辛、司他夫定、扎西他滨(zalcitabine)、拉米夫定、censavudine、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、艾夫他滨(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、phosphazid、福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil)、阿立他滨(apricitabine)、kp-1461、fosalvudinetidoxil、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯和festinavir的hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂；(5)选自姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、栎精、栎精衍生物、雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦和cabotegravir的hiv整合酶抑制剂；(6)选自cx-05168、cx-05045和cx-14442的hiv非催化位点或变构整合酶抑制剂(ncini)；(7)选自恩夫韦地、西夫韦地(sifuvirtide)和艾博卫泰(albuvirtide)的hivgp41抑制剂；(8)选自cenicriviroc的hiv进入抑制剂；(9)选自radha-108(receptol)和bms-663068的hivgp120抑制剂；(10)选自aplaviroc、vicriviroc、马拉维若、cenicriviroc、pro-140、adaptavir(rap-101)、尼非韦罗(nifeviroc)(td-0232)、td-0680和vmip(haimipu)的ccr5抑制剂；(11)cd4粘附抑制剂，例如，fostemsavir(bms-663068)；(12)选自ibalizumab的进入需要的结合后事件的抑制剂；(12)选自普乐沙福(plerixafor)、alt-1188、vmip和haimipu的cxcr4抑制剂；(13)选自可比司他和利托那韦的药代动力学增强剂；(14)选自dermavir、白细胞间介素-7、氯奎宁(plaquenil)(羟氯喹)、proleukin(阿地白介素(aldesleukin)，il-2)、干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、peg化的干扰素α、干扰素γ、羟基脲、麦考酚酸莫酯(mycophenolatemofetil)(mpa)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(mmf)、wf-10、病毒唑、il-2、il-12、聚合物聚乙烯亚胺(pei)、gepon、vgv-1、mor-22、bms-936559、toll-样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、rintatolimod和ir-103的基于免疫的治疗剂；(15)选自肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、dna疫苗、病毒-样颗粒疫苗(假病毒粒疫苗)、cd4衍生的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、单体gp120hiv-1亚型c疫苗(novartis)、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、pep-6409、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、多进化支dna重组腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、vrc-hivmab060-00-ab、avx-101、avx-201、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多-iclc佐剂化疫苗、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、ags-004、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、thv-01、tuti-16、vgx-3300、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-env进化支c+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、tl-01、sav-001、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、mvatg-17401、etv-01、cdx-1401、rcad26.mos1.hiv-env和dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)的hiv疫苗；(16)hiv抗体、双特异性抗体和“抗体-样”治疗蛋白(如fab衍生物)，包括bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些，其选自巴维昔单抗(bavituximab)、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹单抗(ipilimumab))、vrc01、a32、7b2、10e8、vrc-07-523和vrc07；(17)选自组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶体抑制剂，如万珂(velcade)；蛋白激酶c(pkc)激活剂，如indolactam、酪氨酸激酶抑制剂(prostratin)、巨大戟醇(ingenol)b和dag-内酯、离子霉素(ionomycin)、gsk-343、pma、saha、brd4抑制剂、il-15、jq1、disulfram和两性霉素b的潜伏逆转剂；(18)选自偶氮二甲酰胺的hiv核衣壳p7(ncp7)抑制剂；(19)选自bms-955176和gsk-2838232的hiv成熟抑制剂；(20)选自伊德利塞(idelalisib)、azd-8186、布帕利塞(buparlisib)、clr-457、匹替利司(pictilisib)、来那替尼(neratinib)、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替钠、en-3342、tgr-1202、阿吡利塞(alpelisib)、度维利塞(duvelisib)、ucb-5857、他司利塞(taselisib)、xl-765、吉达利塞(gedatolisib)、vs-5584、可泮利塞(copanlisib)、乳清酸cai、哌立福辛(perifosine)、rg-7666、gsk-2636771、ds-7423、帕奴利塞(panulisib)、gsk-2269557、gsk-2126458、cudc-907、pqr-309、incb-040093、匹拉利塞(pilaralisib)、bay-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib)、sar-245409、amg-319、rp-6530、zstk-474、mln-1117、sf-1126、rv-1729、索诺利塞(sonolisib)、ly-3023414、sar-260301和clr-1401的pi3k抑制剂；(21)wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2013/006792(pharmaresources)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)中公开的化合物；和(22)选自banlec、mk-8507、ag-1105、tr-452、mk-8591、rep9、cyt-107、阿拉泊韦(alisporivir)、nov-205、ind-02、美腾法林(metenkefalin)、pgn-007、acemannan、gamimune、prolastin、1,5-二咖啡酰奎尼酸、bit-225、rpi-mn、vssp、hlviral、imo-3100、sb-728-t、rpi-mn、vir-576、hgtv-43、mk-1376、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、mazf基因治疗、blockaide、abx-464、scy-635、纳曲酮(naltrexone)、aav-ecd4-ig基因治疗、tev-90110、tev-90112、去铁酮(deferiprone)和pa-1050040(pa-040)的用于治疗hiv的其他药物。在某些实施方式中，将本文中公开的抗体或其片段或者其药物学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他的治疗剂组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与两种其他的治疗剂组合。在其他实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与三种其他的治疗剂组合。在更多实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与四种其他的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种其他的治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同的治疗剂类别。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和hiv非核苷逆转录酶抑制剂组合。在另一个特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和hiv蛋白酶抑制化合物组合。在再一个实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂和hiv蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、hiv非核苷逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与至少一种hiv核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与两种hiv核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂组合。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合，所述其他治疗剂选自(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉夫米定)、度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉夫米定、雷特格韦、雷特格韦+拉夫米定、(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨，tdf+ftc)、马拉维若、恩夫韦地、(硫酸阿巴卡韦+拉夫米定，abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉夫米定，abc+azt+3tc)、阿德福韦、阿德福韦酯、(埃替格韦+可比司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、利匹韦林、盐酸利匹韦林、(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、可比司他、硫酸阿扎那韦+可比司他、阿扎那韦+可比司他、地瑞那韦+可比司他、(依法韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)、阿扎那韦、硫酸阿扎那韦、度鲁特韦、埃替格韦、(洛匹那韦+利托那韦)、利托那韦、恩曲他滨、硫酸阿扎那韦+利托那韦、地瑞那韦、拉夫米定、prolastin、福沙那韦、福沙那韦钙、依法韦仑、(齐多夫定+拉夫米定，azt+3tc)、依曲韦林、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、干扰素、地丹诺辛、司他夫定、茚地那韦、硫酸茚地那韦、替诺福韦+拉夫米定、齐多夫定、奈韦拉平、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、阿地白介素、扎西他滨、替拉那韦、安瑞那韦、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、radha-108(receptol)、hlviral、拉夫米定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、依法韦仑+拉夫米定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、phosphazid、拉夫米定+奈韦拉平+齐多夫定、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、地瑞那韦+可比司他、硫酸阿扎那韦+可比司他、阿扎那韦+可比司他、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合，所述其他治疗剂选自(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替格韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；tdf+ftc)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉夫米定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉夫米定；雷特格韦；雷特格韦和拉夫米定；马拉维若；恩夫韦地；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉夫米定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韦和拉夫米定；abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉夫米定；abc+azt+3tc)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉夫米定；prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙；依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地丹诺辛；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉夫米定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安瑞那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；radha-108(receptol)；拉夫米定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉夫米定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；phosphazid；拉夫米定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；以及硫酸阿巴卡韦。本领域技术人员将认识到以上所列的其他治疗剂可以包括在超过一个的以上所列类别中。没有打算将特定类别用来限制那些类别中所列那些化合物的功能性。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一其他治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二其他治疗剂组合。在特定实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂组合，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30；或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。如本文中公开的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以任何化合物剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同每个剂量组合特意和单独列出一样。如本文中公开的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以任何化合物剂量(例如，1mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同每个剂量组合特意和单独列出一样。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与200-250；200-300；250-350；250-400；350-400；300-400；或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，将本文中公开的化合物或其药物学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。如本文中公开的抗体或其片段可以以任何抗体或其片段剂量(例如，50mg至500mg抗体或其片段)与本文中提供的药剂组合，如同每个剂量组合特意和单独列出一样。如本文中公开的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以任何化合物剂量(例如，1mg至500mg化合物)与本文中提供的药剂组合，如同每个剂量组合特意和单独列出一样。在某些实施方式中，在将本文中公开的抗体或其片段与如上所述的一种或多种其他治疗剂组合时，作为同时或按序的方案来施用组合物的成分。在按序施用时，可以在两次或更多次施用中施用所述组合物。在某些实施方式中，将本文中公开的抗体或其片段在单元剂型中与一种或多种其他治疗剂组合用于同时施用于患者，例如，作为用于口服施用的固体剂型。在某些实施方式中，将本文中公开的抗体或其片段与一种或多种其他治疗剂一起施用。本文中公开的抗体或其片段与一种或多种其他治疗剂的共同施用一般是指本文中公开的抗体或其片段和一种或多种其他治疗剂的同时或按序施用，使得治疗有效量的本文中公开的抗体或其片段和一种或多种其他治疗剂同时存在于患者体内。共同施用包括在单位剂量的一种或多种其他治疗剂施用前或后，单位剂量的本文中公开的抗体或其片段的施用，例如，在一种或多种其他治疗剂施用的几秒、几分钟或几小时内施用本文中公开的抗体或其片段。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文中公开的抗体或其片段，接着在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在几秒或几分钟内施用单位剂量的本文中公开的抗体或其片段。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文中公开的抗体或其片段，接着在几小时(例如，1-12小时)的时间段后施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，接着在几小时(例如，1-12小时)的时间段后，施用单位剂量的本文中公开的抗体或其片段。联合施用可以是共同施用(使用分开的药物组合物或单一药物组合物)，或以任一顺序连续给药，其中任选存在两种(或全部)治疗剂同时发挥其生物学活性的时间段。这样的联合治疗可以导致协同治疗作用。在某些实施方式中，希望的是将本发明的抗体与针对另一种与传染剂相关的抗原的另一种抗体或其抗原结合片段联合施用。除了将蛋白质的抗体或抗原结合片段蛋白施用于受试者外，本发明还提供了通过基因治疗提供抗体的方法。编码抗体的核酸的这种施用包括在表述“施用有效量的抗体或其抗原结合片段”中。参见，例如，涉及使用基因治疗来产生胞内抗体的pct专利申请公开wo96/07321。在特定实施方式中，核酸包括编码抗体或其抗原结合片段的一个或多个多核苷酸。在某些实施方式中，多核苷酸编码scfv。在特定实施方式中，多核苷酸包括dna、cdna或rna。在某些实施方式中，多核苷酸存在于载体中，例如，病毒载体。实施例通过参照以下非限制性实施例可以更好地理解本申请，实施例是作为申请的示例性实施方式提供的。呈现以下实施例是为了更全面地说明本发明的实施方式，然而决不应当解释为限制本申请的宽范围。尽管本文中已经显示和描述了本申请的某些实施方式，将清楚这样的实施方式只是作为实例提供的。本领域技术人员现在将进行各种改变、变化和置换而不脱离本发明。例如，一些分析可以在不同条件下进行并且通常可以产生在所报告的值的范围内的结果。应当理解本文中所述实施方式的各种替换方案可以用于实施所述的方法。实施例1：合成抗体的方法对于本文中所述的所有抗体，可变重链(vh)和可变轻链(vl)的可变区的编码序列，包括各自的信号肽和kozak序列，对于智人(homosapiens)表达是密码子优化的，并且通过genearttm从头合成。将小鼠重链的信号肽(mewsrvfifllsvtagvhsqvqlqqsgaelvrpgtsvkvsckasgyaftnyliewvkqrpgqglewigvinpgsggtnynekfkgkatltadkssstaymqlssltsedsavyfcarsyygydwfaywgqgtlvtvsa(seqidno:61)；genbank登录号no.af04502.1)和小鼠轻链的信号肽(mrclaeflgllvlwipgaigdivmtqaapsvpvtpgesvsiscrsstsllhssgkhrlywflqrpgqspqlliyymsnlasgvpdrfsgsgsgtdftlrisrveaedfgvyycmqsleyp(seqidno:62)；genbank登录号no.adk97503.1)分别用作用于重链(hc)和轻链(lc)的相应信号肽。通过克隆，将编码vh和vl的dna片段与各自的恒定区一起克隆至哺乳动物表达载体pcdna3.1中。对于抗体在expi293ftm细胞中的瞬时表达，遵照制造商的实验方案。简而言之，使用2.7ml的expifectamine转染试剂，用0.6微克轻链和0.4微克重链质粒转染1升expi293培养基中的2.5×109细胞。转染后，将培养物在潮湿培养箱中在37℃及8％co2下孵育5-6天。当存活力达到大约60％时，收集无细胞上清液用于纯化。通过蛋白a亲和性接着渗析进行了表达的igg的纯化。将presanitizedgemabselectsurer树脂在pbsph7.4中平衡，并且使用的树脂体积与20mg/ml容量预期的表达相一致。将0.2um过滤收集的条件培养基以0.7×colvol/min通过树脂。当完成加载时，进行了10×colvolpbsph7.4的洗涤步骤。接着是ph3.6洗脱步骤，随后立即中和至ph5.5。将这个集合渗析至pbsph7.4或20mm醋酸钠、9％蔗糖和0.02％tween20ph5.5中，并且0.2um过滤和在4℃下储存。其他相似方法也可以用于产生本文中所述的抗体，包括pct申请公开no.wo2012/030904中描述的那些。实施例2：抗hiv-1中和抗体的体外表征使用各种测试来表征抗体以测定其熔融温度、对低ph保持程序中聚集的抗性、靶标结合以及hiv中和活性和宽度、与fcrn和fcgr的直接结合、效应细胞激活和杀灭活性，以及免疫原性的潜能。熔融温度使用差示扫描荧光计(dsf)或差示扫描量热法(dsc)测定了pgt-121lo6和本发明抗体的热稳定性(niesenfh等，2007，natureprotocol2:2212-2221，garbere和demarestsj.2007.biochemandbiophysrescommun355:751-757)。在两个分析中，监测fab结构域解折叠转变中的变化以确定引入pgt121wt中的各个不同点突变的作用。dsf基于环境敏感性染料syproorange的荧光强度的变化测量蛋白质的热解折叠转变温度(tm)。使用viia7实时pcr仪(lifetechnologies，grandisland，ny)在含有pbs，ph7.4或20醋酸钠，9％蔗糖，ph5.5的配制缓冲液中，在96-孔microamp快反应平板中进行dsf。将1mg/ml浓度的抗体与1:1000稀释的syproorange荧光探针(所有浓度为混合后的终浓度)在每孔25μl体积中混合。通过以1℃/分钟的速率将温度从20℃提高至95℃，在染料添加的5-10min内进行热变性。以0.07℃间隔收集荧光强度数据(在490nm下激发，并且在600-630nm下使用rox滤波器发射)，并使用proteinthermalshiftsoftware(invitrogen)利用一阶导数法进行分析以计算tm。在这种方法中，tm是对应于dsf熔化曲线的一阶导数的最大值的温度。对于具有多个熔融转变的抗体，tm1和tm2分别是指对于第一和第二离散熔融转变的熔融温度。dsf分析的结果显示于图2和3中。使用microcalvp-capillarydsc(gehealthcare，piscataway，nj)进行了dsc实验。将样品缓冲交换至20mm醋酸钠，9％蔗糖ph5.5配制缓冲液中，并稀释至1mg/ml的终浓度。对于每个测量，将配制缓冲液用作参照溶液。通过以1℃/分钟的扫描速率将蛋白质溶液的温度从25℃提高至95℃，实现了样品的热变性。数据在减去参照缓冲液和减去线性基线后分析。将使用origin7软件(originlabv7.0552)每个温谱图与具有三个转变的non-2状态模型拟合后获得了针对每个样品的三个转变熔融温度。图4显示了针对选定的pgt121变体通过dsc测定的fab结构域的tm。表4概括了提高本发明的pgt121抗体的热稳定性的说明性突变。表4.提高pgt121的热稳定性的突变突变(kabat编号)tm的平均提高(℃)v82as、a82bs、a82cv1.1r39q1.0s60n2.2pgt121和变体的翻译后修饰pgt121lo6在重链可变区中具有三个共有糖基化位点。尽管之前已经证实在第三位点的糖基化(n105连接的，kabat编号)的存在(mouquet等，2012.pnas109:e3268-e3277)，但其他位点的糖基化状态是未知的。糖基化，包括fc或fab结构域上的糖基化，可以是异质的，并且对pk、药物安全性和免疫原性具有影响(jones等，2007.glycobiology17:529-540，alessandri等，2012.mabs4:509-520，goetze等，2011.glycobiology21:949-959，chung等，2008.nejm358:1109-1117)。在与(zhangz.2009.anal.chem.81:8354-8364、shah等，2014.j.am.soc.massspectrom.25:999-1011)所述的那些相似的质谱肽图谱分析中分析了pgt121和选定变体中的fab聚糖含量。这个分析的结果揭示了在n68(5.5％糖基化的)和n105(92.4％糖基化的)两者处的可检测的和异质的糖基化，如表5和6中所示的。pgt121wt的n68糖基化的肽图谱分析显示出n68大约为3.7％糖基化的，其中多个糖形式(glycol-form)如所示的存在(命名与imgt规则一致，-n＝glcnac的丧失；bn＝分叉glcnac)。涉及差的药代动力学特性的含man5聚糖是阴影的(goetze等，2011.glycobiology21:949-959)。表5.pgt121lo6的n68的糖基化分子表6.pgt121lo6的n105的糖基化结合gp120抗原和fc受体使用酶联免疫吸附分析(elisa)测定了抗体对抗原(hivgp120)和fc结合受体(fcγr，fcrn)两者的体外结合特征。对于gp120/gp140elisa分析，将25μl重组gp120蛋白在pbsph7.4中以1μg/ml涂覆于384孔nuncmaxisorp平板上，使用温和摇摆在4℃下过夜，用pbsph7.4中的5％bsa封闭平板1小时，用pbsph7.4+0.05％tween20(pbst)将平板洗涤4次，使用300nm的最大抗体浓度，将25μl的pbsph7.4+1％bsa中三倍稀释系列的抗体在孔中在室温下伴随600rpm振荡孵育1小时，用pbst洗涤平板4次，将25μl在pbs中1:10,000稀释的hrp偶联thermo山羊抗人igg(h+l)多克隆在孔中孵育1小时，在室温下伴随600rpm振荡，用pbst洗涤平板4次，将25μltmb底物加入孔中，将平板在室温下孵育120秒，将25μl1mhcl加入孔中，在spectramax平板阅读上阅读450nm下的吸光度，并且使用非线性回归拟合所得到的点以测定elisaec50值。使用多个env序列来评价gp120和/或gp140形式的结合，包括bal、tro、shiv、sf162p3、prhpa4259、qh0692、6535、pcaan5342、pwito4160和ac10.0。针对pgt121lo6wt以及选定的本文中所述的pgt121变体，以下显示了来自这些分析的表观ec50值，并且显示了其相对结合亲和力(参见表7和8)。图5和6证明了出于其他原因(例如，为了提高低ph稳定性、提高免疫原性、除去糖基化位点等)制得的一些单位点pgt121变体导致了降低的靶结合亲和力，而其他提高靶结合亲和力。图7显示了选定的pgt121变体的gp120。这些结果证明了只有某些突变没有负面地影响gp120结合亲和力。表7.pgt121wt和选定的变体针对gp120bal和gp120tro的elisaec50值表8.pgt121wt和选定的变体对抗gp140bal和gp140shivsf162p3的elisaec50值对于fcγrelisa分析，使用的抗原是含有c-末端avitagtm的人fcγr的胞外结构域，具有被细菌bira蛋白缀合的单个生物素。为了进行该分析，在室温下在384孔neutravidintm覆盖的elisa平板(piercetm)的孔中孵育25μl的在pbsph7.4+1％牛血清白蛋白(bsa)中稀释的0.5μg/mlfcγr1小时，伴随600rpm的振荡，用pbst洗涤平板5次，在室温下伴随600rpm的振荡在孔中孵育25μl的在pbsph7.4+1％bsa中3.5倍稀释系列的抗体1小时，最大抗体浓度为5000nm，用pbsph7.4+0.05％tween20(pbst)洗涤平板5次，在室温下伴随600rpm的振荡在孔中孵育25μl的在pbsph7.4+1％bsa中1:5,000稀释的辣根过氧化物(hrp)偶联的山羊f(ab’)2抗人f(ab’)2多克隆(jacksonimmunoresearch)30分钟，用pbst洗涤平板5次，将25μltmb底物加入孔中，将平板在室温下孵育120秒，将25μl的1mhcl加入孔中，在spectramax平板阅读器上阅读450nm下的吸光度，并且使用本领域已知的方法使用非线性回归拟合所得到的点以测定elisaec50值。这些分析中针对pgt121wt和变体测定的ec50值显示于图8a中。使用其他重组人fcγr进行相似的实验来测定pgt121wt和包括各种点突变的变体的ec50，并且将结果显示于图8b-8h中。结合转染的人细胞系中的重组hivenv使用流式细胞术评价了抗体与转染的hek293细胞系表面上表达的重组hivenv的结合。使用三个env序列用于结合研究，包括bal、us92ht593和u92us657。对于结合分析，重组hivenv构建体在hek293t细胞中转染。转染后48小时收集细胞，并在4度下用连续稀释的抗体孵育1小时。随后将细胞洗涤，并用第二山羊抗人iggalexa488偶联的抗体孵育。随后通过流式细胞术检测和定量结合。将测量的mfi值拟合于非线性回归剂量反应曲线以测定ec50值。针对pgt121lo6wt和本文中描述的代表性pgt121变体来自这些分析的表观ec50值显示于图9中，而图10显示了相对结合亲和力。低ph诱导的聚集为了筛选低ph诱导的蛋白质聚集，如通过抗体生产过程中工业病毒灭活程序诱导的蛋白质聚集，使用两种不同的程序将抗体在ph3.5下保持1小时。在第一程序中，首先将蛋白质渗析至25mmnaoac(含或不含10mmnacl)ph5中，浓缩至16mg/ml，并随后用含或不含10mmnacl的0.5m醋酸将样品滴定至ph3.5，并靶向10mg/ml的最终蛋白质浓度。随后将样品在室温下孵育1小时，用2mtris中和至ph5，在室温下再保持2小时，并随后通过尺寸排阻色谱(sec)来分析。在存在或不存在nacl下对选定的pgt121突变体进行的第一程序的结果显示于图11中。在第二程序中，通过添加10％v/v的20mmnaoac，9％蔗糖，0.44mnacl，将20mm醋酸钠ph5.5，9％蔗糖中9mg/ml的一式两份抗体溶液样品滴定至0或40mmnacl。接着，在存在或不存在40mmnacl下，添加0.5m醋酸直至目标ph为3.5，将样品在室温下孵育1小时，用20％v/v2mtris碱中和，在室温下再保持2小时，并随后通过sec分析。在低ph保持程序之前和之后，分析了sec上单体峰的百分比，并且分析单体含量的变化以鉴定具有提高的聚集/降低的单体含量的抗体变体。第二程序的结果显示于图12中。抗体依赖性效应细胞激活使用表达env的hek293细胞测定了抗体激活表达与nfat荧光素酶报告体偶联的人fcγriiia的jurkat细胞的能力。使用三个env序列用于报告体测试，包括92ht593、92us657和bal。转染后48小时收集了转染的细胞，并用抗体和所述的效应细胞在37度下孵育6小时。作为荧光素酶信号来表示和测量效应细胞的激活。将收集的数据拟合非线性回归剂量反应曲线，并且通过曲线下面积(auc)来定量活性。结果显示于图13-16中。在通过曲线下面积(auc)定量时，本发明的某些抗体的活性比pgt-121抗体的活性增强10倍。nk介导的抗体依赖性细胞毒性(adcc)使用具有感染的原代cd4+t细胞和获自健康供体的纯化自体效应nk细胞的基于原代细胞的分析系统评价了自然杀伤(nk)细胞的抗体依赖性杀灭。nk细胞表达激活fcγriiia并通过颗粒酶-和穿孔素-介导的细胞毒性(adcc)介导感染细胞的抗体依赖性杀灭。为了模拟潜伏cd4+t细胞库(其中预测细胞表面抗原表达是非常低的)，通过spinfection感染静息原代cd4+t细胞来产生靶细胞。此外，为了再现生理条件，在与效应ab竞争fcγr结合的10mg/ml非特异性人血清igg的存在下评价adcc。使用流式细胞术，通过表达p24的cd4低t细胞的降低％来测量nk细胞的抗体依赖性杀灭。在不存在竞争性非特异性血清igg的情况下pgt-121介导感染的cd4+t细胞的杀灭，但通过竞争性非特异性血清igg的存在实质性地降低总体杀灭程度。相反，在存在竞争性非特异性igg的情况下，本发明的抗体介导us657-感染的靶细胞的杀灭。如通过对于adcc剂量反应计算的曲线下面积(auc)定量的，某些抗体的adcc活性比pgt-121高10倍。在使用bal感染的靶细胞时，观察到相似的增强水平。在存在竞争性非特异性人血清igg的情况下，本发明的抗体由于其与效应细胞上的fcγriii的结合增强而比pgt121活性更高。这些结果显示于图17和表9-11中。在表9-11中，在10mg/ml非特异性人血清igg的存在下进行了分析。1μg/ml效应mab＝6.7nm。其他结果显示于图26、27和28以及表20-21中。表9.pgt121.42和pgt121针对hiv-1株us657感染的cd4+t细胞的原代nk细胞介导的adcc活性表10.pgt121.42和pgt121针对hiv-1株bal感染的cd4+t细胞的原代nk细胞介导的adcc活性表11.pgt121.42和pgt121针对hiv-1株ht593感染的cd4+t细胞的原代nk细胞介导的adcc活性单核细胞-和pbmc-介导的抗体依赖性细胞杀灭使用hiv-1感染的原代静息cd4+t细胞作为靶细胞以及原代自体pbmc或分离的单核细胞作为效应细胞，在体外研究了抗体介导抗体依赖性细胞杀灭的能力。pbmc，特别是cd14+单核细胞和cd56+nk细胞，表达激活的fcγri、iia和iiia，并且可以通过吞噬作用(抗体依赖性细胞吞噬作用；adcp)以及颗粒酶-和穿孔素-介导的细胞毒性(adcc)来介导感染细胞的抗体依赖性杀灭。这个分析中使用的靶cd4+t细胞、原代cd14+单核效应细胞和pbmc获自健康供体。在用两个独立病毒分离株体外感染的两个供体中，本发明的抗体与pgt-121相比呈现出显著提高的单核细胞介导的hiv-1感染cd4t细胞的杀灭，并且比pgt-121明显更有效。在使用病毒分离株us657检查的四个供体中，它们在pbmc效应测试中与pgt-121相比还呈现出明显提高的效力和hiv-1感染细胞的最大杀灭。对于两个供体，它们在ptg-121无活性的情况中呈现出杀灭。在其他两个供体中，它们显示出高于pgt-121的emax。观察到的效力提高的范围从其中pgt-121为活性的供体的约2-至25-倍到其中pgt-121无活性的供体的>2000。数据显示于图18以及表12、24和25中。表12：对于单核细胞-和pbmc-介导的pgt121.42-依赖性细胞杀灭的参数病毒中和活性pgt121是高度有效的中和抗体，具有hiv亚型b分离株的宽覆盖(ic500.03μg/ml，80％宽度)。本文中描述的基于env的结合研究证明了pgt-121和本发明抗体的相当的活性。使用两种不同的公布的测试方式检查了pgt121及其变体的中和效力(作为ic50或ic95测量)和宽度(测试的小组中中和的分离株的％)：i)基于cem-nkr-ccr5-luc报告细胞系的分析(li等，2005.jvir79(16):10108-10125)，其与筛选针对假型以及具复制能力的hiv分离株的抗体相容；和ii)monogramhivphenosense中和分析(monogrambiosciences)，其使用以目标hivenv变体假型的荧光素酶报告病毒(richman等，2003.pnas100(7):4144-4149)。在基于报告细胞系的cem-nkr-ccr5-lucr中和分析(这是一种多周期病毒复制分析)(spenlehauer等，2001.virology,doi:10.1006/viro.2000.0780)中，抗体针对五种具复制能力的临床分离株的小组进行筛选，包括实验室适应的hiv-1bal株以及从患者血浆样品扩增的亚型b分离株93ht593、92us657、92us712和92us727(nihaidsreagentprogram)。对于测试的五种病毒，观察到本发明抗体的中和效力与pgt-121的相当，表明与pgt-121相比，这些抗体中存在的修饰对抗原决定簇的识别和结合的具有最小影响(具有cem-nkr-ccr5-luc细胞的以下表13)。与pgt121相比，其他变体(例如，pgt121.60、pgt121.61)在针对这个有限病毒组的中和效力中呈现出2-3倍的提高。表13.pgt121以及选择的变体针对hiv-1株bal、ht593、us657、us712和us727的中和活性，如使用基于cem.nkr.ccr5.luc的分析观察的。数据表示2至3个重复的平均值在monogram中和分析中，从hiv+art原始病毒血症患者分离的血浆病毒rna扩增env(gp160)编码区并克隆到表达载体中，使得维持患者血浆样品中存在的病毒准种分布。随后使用表达载体来产生表达患者来源的env蛋白的hiv-1假病毒集群。产生了两个组的进化支b临床分离株用于monogram中和分析：组1(monogram临床分离株组)包括63个来自monogram实验室集合的分离株，并且包括33或更多个ccr5-向性病毒，15或更多个cxcr4-向性(x4)和15或更多个双重-混合(dm)向性的病毒；和组2(gilead临床分离株组)包括142个从临床试验入组的art原始hiv患者的pre-arc基线血浆样品分离的亚型b病毒，并且包括113个ccr5向性(r5)病毒，28个双重或混合向性(dm)的病毒和一个cxcr4向性(x4)病毒。已知hiv-1env在患者分离株中(在进化支之间以及在进化支内)呈现出明显的多样性，还使用一组来自monogram实验室集合的病毒针对代表非b进化支的病毒分析了pgt121和变体的中和活性。利用monogramhivphenosense中和分析来对大的患者分离株集合进行分析，由此能够更缜密地对pgt121和所产生的变体的宽度和效力两者进行分型。结果显示于图19-21、29-30和表22-25中。结果表明了pgt121的变体(如pgt121.60)显示出增强的针对选定病毒的中和活性。这些实验证明了通过fc增强的pgt121在x4-向性hiv中和中出乎预料的提高。除了cd4外，hiv可以利用用于进入t细胞的两个共同受体-cxcr4或ccr5。共同受体结合通过env介导，env是本文中所述的宽谱中和抗体的靶标。具有不同序列的不同hiv株因此优先利用cxcr4(称为x4-向性)、ccr5(称为r5-向性)或两者(称为x4/r5或双重向性)。显示出r5和x4两者向性(称为双重-混合或dm)的病毒池可以含有r5、x4和或双重向性株的混合物。pgt121通常显示针对x4分离株的差的敏感性(低效力和宽度)，从而优先中和r5向性病毒。将fc突变deal+ls添加至pgt121中(pgt121.56)特别地增强其对dm和x4向性病毒的中和活性(对于至少一个分离株，中值ic50增强的2倍至高达约20倍增强)。尽管一些pgt121fab变体(例如，pgt121.13和pgt121.22)呈现出对r5dm和x4病毒的降低的中和效力，但携带deal+lsfc突变的几个工程化pgt121fab变体(包括具有wtfab的pgt121.56)与r5病毒相比，中和dm和x4病毒更有效(p<0.0001)(图29a-29b)。这是非常出乎预料的，因为据认为hiv中和仅通过fab结构域而不是fc结构域介导的。在r5分离株中，在约46％的测试的分离株中，观察到2-至3-倍的中和增强。deal+ls突变存在于本发明的某些抗体及其片段中。引入pgt121.56的其他修饰进一步提高了选定变体(pgt121.42、pgt121.60等)的中和活性，但不必然是全部。作为以ic95≤15μg/ml中和的病毒百分比来计算覆盖宽度。通过计算具有ic95≤15μg/ml的病毒的中值ic95值来测定效力(图20和表24)。在针对两个hiv-1分离株的组(总共包括89个进化支b分离株)测试时，本发明的抗体与pgt121相比没有呈现出中和活性的损失(数据未显示)。某些抗体的效力与pgt121几乎相同，具有略微提高的中和宽度。中和谱型还用作抗体相对于pgt-121识别和结合来自宽范围的hiv-1临床分离株的多样env抗原的能力的替代评价。来自各种不同抗体分型的数据表明具有降低的中和效力的抗体也呈现出降低的adcc活性(数据未显示)，表明抗体的中和活性和adcc活性之间的正相关，并且支持使用中和宽度作为用于adcc宽度评价的替代。免疫原性使用三种方法来评价免疫原性并指引工程化来除去pgt121中的免疫原性基序。使用计算机模拟预测工具来鉴定pgt121抗体中潜在免疫原性风险的位点，并且也指引工程化工作来提高可制造性(例如，除去糖基化位点、提高低ph保持稳定性)，同时防止引入新的t细胞表位。基于这个分析，在本发明的抗体中进行框架区的修饰以降低免疫原性，这具有影响功能活性的低风险。此外，为了进一步鉴定本发明的一个抗体的可变结构域内的潜在免疫原性基序，使用了活体外人t细胞激活分析，episcreentm(antitope，ltd.，cambridge，uk)。在50个代表了各种hlv单倍型的健康供体中响应于源自抗体的重叠的15氨基酸肽和klh(钥孔戚血蓝蛋白，阳性对照)诱导的cd4+t细胞反应使用h-胸苷掺入分析评价来测量t细胞增殖。该分析使得能够定位初级抗体序列中的特定t细胞表位以指引抗体工程化。还提供了t细胞表位对于测试抗体的相对免疫原性的分级。这些分析中鉴定的预测的或实际的免疫原性表位显示于表14-16中(t细胞表位的计算机模拟预测用灰色显示，且设计来减少t细胞表位的氨基酸变体用白色显示)。使用供体细胞的数据显示出在这些分析中某些突变降低了免疫原性，而其他的没有。表14.pgt-121lo6hc中t细胞表位的计算机模拟预测和设计来降低pgt-121lo6hc中的t细胞表位含量的氨基酸变体表15.pgt-121lo6lc中t细胞表位的计算机模拟预测和设计来降低pgt-121lo6lc中的t细胞表位含量的氨基酸变体表16.pgt-121lo6hc和lc的离体t细胞表位作图筛选结果以及设计来降低免疫原性的变体为了评价选定的抗体变体的临床免疫原性风险，使用episcreentm时间过程t细胞分析(antitope，ltd.，cambridge，uk)来测量由完整抗体诱导的t细胞激活。按照所述的(baker和jones2007.curr.opin.drugdiscov.devel.10:219-227)进行了全分子分析。因此，这个分析不仅考虑了t细胞表位含量，而且还考虑了天然igg的加工。与计算机模拟和肽扫描分析不同，全分子离体t细胞激活分析可以提供对于给定抗体的相对临床风险的评价，并且在某些情况中，可以用于预测临床免疫原性率，如所述的(baker和jones2007curr.opin.drugdiscov.devel.10:219-227)。在这个分析中运行了许多临床阶段抗体，并且在这个分析中，显示出很少或没有临床免疫原性的抗体具有接近或低于10％的评分(点线)，而显示出高临床免疫原性的抗体如阿仑单抗(alemtuzumab)和英夫利昔单抗(infliximab)显示出在25-40％范围中的评分(baker和jones2007.curr.opin.drugdiscov.devel.10:219-227)。与pgt121wt相比，pgt121.42、pgt121.60、pgt121.61和pgt121.65显示出降低的供体反应率，支持这些变体降低的临床免疫原性风险。fcrn结合新生儿fc受体(fcrn)是已经显示出在调节人和临床前物种中的igg分子的药代动力学中起着主要作用。在内吞后，在酸性ph(<6.5)下，fcrn以高亲和力结合igg的fc部分。结合fcrn的igg循环回到胞外空间，在其中igg结合亲和力在生理ph下降低，并且igg释放回循环中。没有被fcrn途径清除的游离igg在溶酶体中降解成内源性氨基酸。在ph6.0/7.0下igg与fcrn的相对结合亲和力特征变成用于体内igg的半衰期分级及用于药代动力学优化的设计特征的非常确定的相关性。测定了在不同ph下抗体与各种物种的fcrn的结合。将96-孔maxisorp平板用100ul的5μg/mlfcrn涂覆。将平板在4℃下孵育过夜，并随后在用0.05％tween20洗涤缓冲液洗涤3次后，用4％脱脂奶在室温下封闭2hr。用3倍连续稀释的一抗在室温下孵育平板1hr。随后将平板洗涤3次并加入100μl的在4％脱脂奶中稀释的fab-抗人fab-hrp或山羊抗人igg-hrp二抗。随后将平板在室温下孵育50min，洗涤三次，并加入100μl新鲜tmb底物。使用温和振荡，将平板在工作台上显影3分钟。平板用100μl1mhcl淬灭，简短振荡，在spectramaxm5平板阅读器上在a450下阅读。相对于pgt-121，在与fcrn相互作用的igg的fc区中包含ls突变的本发明抗体显示出在ph6.0下fcrn结合中的显著提高，而对7.0的中性ph下的结合具有较低影响，如通过对于人fcrn的ph7.0/6.0的比率所表示的。提高的结合归因于ls突变的存在，并且预测相对于pgt-121在人体中提供了延长的半衰期。数据显示于表17以及图23a和23b中。表17.对于pgt121和变体的人fcrn结合数据这个数据表明pgt121.60和61相对于pgt121.56或pgt121.42的显著改善。pgt121.56是具有deal+lsfc的wtfab。这表明pgt121.60和61中的fab突变提高了fcrn结合。pgt121.64和pgt121.65没有显示出这种提高，表明这两个变体中的fab修饰可能实际上降低了fcrn结合。体内分布测定了pgt121和几个来自本申请的抗体以表征它们的基础药代动力学特征，以确保本发明抗体中存在的fab/fc修饰增强且不显著干扰pgt121固有的药代动力学性能。在两只雄性天然食蟹猴(n＝2)中，在单次静脉内(iv)1.0kg/kg剂量后表征pgt121和本发明的几个其他抗体的体内处置。从猴子收集血清样品并使用(本文中描述的)生物分析方法进行分析以测定血清浓度-时间分布，并通过非区室药代动力学分析(nca)测定了平均血清药代动力学参数。与本发明的说明性抗体pgt121.42相比，pgt121的药代动力学浓度-时间分布描绘于图24中。在单独的研究中，在三只雄性天然食蟹猴(n＝3)中，在单次iv10.0mg/kg后，表征了pgt121、pgt121ls以及新批次的pgt121.42和pgt121.60的固有药代动力学性能。收集血清样品并使用(本文中描述的)生物分析方法进行分析以测定血清浓度-时间分布，并通过非区室药代动力学分析(nca)测定平均血清药代动力学参数。针对10mg/kgiv剂量的pgt121、pgt121.ls、pgt121.42和pgt121.60的药代动力学浓度-时间分布描绘于图25中。从浓度-时间分布的非区室药代动力学分析测定了pgt121、pgt121.42、pgt121.43、pgt121.60和pgt121.61的平均血清药代动力学参数，并描述于表18中。所有体内测试的本发明抗体相对于pgt121具有相当的或提高的药代动力学(如本文中限定的)。表18：天然食蟹猴(n＝2)中iv施用(1mg/kg)后pgt121和变体的药代动力学参数从浓度-时间分布的非区室药代动力学分析测定了pgt121、pgt121ls、pgt121.42和pgt121.60的平均血清药代动力学参数，并描述于表19中。所有体内测试的本发明抗体相对于pgt121具有相当的或提高的药代动力学(如本文中限定的)。另外的特征的结果显示于表20-27中。表23表明pgt121.60显示出与pgt121相比提高的针对所测试病毒的效力。表24显示一些pgt121变体如pgt121.60、pgt121.64和pgt121.65在所有测试的病毒分离物中呈现出提高的效力(还可以参见图20)。这表明所进行的修饰(可能是对cdr以外的抗原接触残基进行的修饰)提高了中和效力。表25说明了pgt121.60显示出与pgt121相比，大致提高的针对代表b和非b亚型的病毒的中和活性。表19：天然食蟹猴(n＝3)中iv施用(10mg/kg)后pgt121、pgt121ls、pgt121.42和pgt121.60的药代动力学参数表20：选定的pgt121变体集针对2个hiv-1株us657或ht539感染的原代cd4+t细胞的原代nk细胞介导的adcc活性表21：pgt121和pgt121.60针对3个hiv-1分离株感染的cem.nkr.ccr5.luc细胞的原代nk细胞介导的adcc活性表22：pgt121和pgt121.60针对亚型b病毒的中和活性(ic50)表23：pgt121和pgt121.60针对亚型b病毒的中和效力表24：pgt121和选定变体针对92个亚型b病毒的中和效力和覆盖率表25：pgt121和pgt121.60针对多进化支病毒的中和活性表26.针对6个hiv-1株的hiv感染原代cd4t细胞的杀灭nc：不可计算的表27.针对hiv-1株92us657的hiv感染原代cd4t细胞的杀灭本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的以上所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物全部按引用并入本文中。本发明可以以其他特定形式具体化而不脱离本文中宽泛描述的和下文中要求的结构、方法和其他必要特征。所述实施方式在所有方面中均认为只是说明性的，并非限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求来决定，而不是之前的描述。在权利要求等价含义和范围内的所有变化包括在其范围内。表1当前第1页12