本发明涉及一种头孢替安盐酸盐的合成方法，属于药物合成的领域。
背景技术：
头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素，由日本武田药品工业株式会研发，1981年在日本上市，临床使用其二盐酸盐（cefotiamdihydrochloride）与缓冲剂碳酸钠混粉制剂（商品名为pansporin）。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用优良，对畅杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床上应用于治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症。头孢替安盐酸盐的化学名称为(6r,7r)–7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1h-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为:
头孢替安的分子结构主要分为三部分子单元，其结构如下：
现有技术中，制备头孢替安的合成路线均以7-氨基头孢烷酸（简称7-aca）为原料，在3位与1-（2-二甲胺乙基）-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇（简称dmmt）反应形成硫醚键，一般在碳酸氢钠或者二氯磷酸，三氯磷酸，三氟化硼等的催化下制备得到7-acmt，然后在7-acmt的7位氨基上通过酰化反应，引入2-氨基-4-噻唑乙酰基，得到头孢替安，7-acmt的结构如下：
通过文献调研，中国专利cn101648961中公开了一种头孢替安盐酸盐的方法：将原料ata-hcl加入溶剂后,滴入氯化剂,然后加入催化剂，于-15～0℃反应2～4h，反应结束后滤出atc-hcl结晶；将7-aca与dmmt混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0～65℃反应1～2h，反应结束后加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱，降温搅拌，得到7-acmt氟硼酸盐；将7-acmt加碱溶于含水溶剂中，加入atc-hcl进行酰化反应，于-30～-10℃反应1～2h，反应结束后分出有机相,在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂析出头孢替安盐酸盐结晶。
中国专利cn102850381a中公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，以以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐（简称ata-hcl）和vilsmeier试剂为原料制备atc-hcl；在碱性含水有机溶剂中，7-dmt和atc-hcl反应，精密过滤后，加入丙酮，养晶，过滤，得到头孢替安。
目前，国内生产盐酸头孢替安的工艺主要采用中间体7-acmt与ata对接，但是ata氨基裸露，不稳定，需要对氨基进行保护，不然杂质增大，产品质量降低。
中国专利cn101648961a中公开了一种盐酸头孢替安制备方法，将ata加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ata-hcl结晶；将7-acmt加碱溶于含水溶剂中，加入ata-hcl酰化反应，再加入盐酸，制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是提供一种收率高和纯度高的头孢替安盐酸盐的制备方法。本发明解决上述技术问题的具体方案如下：
一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1）将摩尔比为1:2～1:3的ata（2-氨基噻唑-4-乙酸）与三苯基卤代甲烷混合溶于溶剂中，加入3～5当量的有机碱，在20～60℃温度下反应，ata逐渐溶解，反应完成后，加水淬灭反应，有机溶剂萃取反应，减压挥干溶剂得到2-三苯基氨基噻唑-4-乙酸三苯基甲基酯（简称2trata）；其中，所述ata的结构如下：
所述2trata的结构如下：
2）将7-氨基-3-[1-(2-二甲氨基)乙基-1h-四唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸四氟硼酸盐（7-acmt）溶于溶剂中，降温至-5～5℃，缓慢滴加缚酸剂。滴加完毕后，体系澄清，然后将得到的澄清溶液滴加到步骤1）中制备得到的2trata中，所述的7-acmt与2trata的摩尔比为1∶1～1∶3，在-40～0℃温度下反应5～10小时，得到三苯基头孢替安(trcefo)；其中所述的三苯基头孢替安（trcefo）的结构式如下：
所述的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的任意一种；
所述的缚酸剂包括三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺中的任意一种；
3）步骤2）中制得的所述trcefo加入浓盐酸中，升温至0～40℃反应2～5h，缓慢滴加有机溶剂，所述的trcefo与浓盐酸的摩尔比为1∶3～1∶6，放置在室温析晶，过滤得到头孢替安盐酸盐；其中，所述的头孢替安盐酸盐的结构式如下：
综上反应流程如下：
本发明的有益效果是：
1.改善了中间体2trata的合成，简化了反应步骤，制得的中间体纯度较高，操作简便，便于工业化生产。
2.通过ata引入三苯基保护基，既保护了氨基同时对羧基进行了活化，得到2trata。
3.最后一步成盐酸盐时同时脱掉了氨基上的三苯基保护基，一举两得,本发明操作易行，处理方式简便，反应重现性较好，产品纯度较高。
在上述技术方案的基础上，本发明还进行如下改进。
进一步，在步骤1）中所述的三苯基卤代甲烷包括三苯基氯甲烷、三苯基碘甲烷、三苯基溴甲烷中任意一种，优选三苯基溴甲烷。
进一步，所述的有机碱包括三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺中的任意一种，优选二异丙基乙基胺。
进一步，所述的溶剂为乙腈，萃取溶剂为二氯甲烷。
进一步，步骤2）中所述的缚酸剂包括三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺中的任意一种，优选二异丙基乙基胺。
进一步，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或者四氢呋喃中的任意一种，优选为四氢呋喃。
进一步，步骤3）中所述的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或者丁酮中的任意一种，优选为丁酮。
进一步，步骤1）中，所述的温度为20～60℃；
进一步，步骤2）中，所述的温度为-40～0℃；
进一步，步骤3）中，所述的温度为0～40℃。
具体实施方式
实施例1
1.2trata的合成
将2-氨基噻唑-4-乙酸（ata）（10.0g，0.0632mol）溶于200ml乙腈中，加入三苯基溴甲烷（51.07g,0.158mol），加入二异丙基乙基胺（24.5g，0.1896mol），在25℃下反应5h，tlc监测反应完全，加入纯化水100ml淬灭反应，用二氯甲烷(200ml×2)萃取反应液，合并有机层用饱和食盐水洗涤（100ml×2）用无水硫酸镁干燥，过滤减压旋干得到2trata，类白色的固体36.70g，收率90.8%，hplc纯度97.6%。
2.trcefo的合成
将7-acmt(10.0g，0.0218mol)混悬于溶剂四氢呋喃200ml中，降温至0℃，慢慢滴加二异丙基乙基胺（8.45g，0.0654mol），滴加完毕，体系澄清。将得到的澄清溶液滴加到2trata的四氢呋喃溶液中（15.4g，0.0239mol溶于100ml四氢呋喃中）在-10℃下反应5h，tlc监测反应完全，加入水淬灭反应，体系分层，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到trcefo，类白色固体14.73g，收率88%，纯度97.2%。
3.cefo的合成
将trcefo(10.8g，0.01302mol)溶于丁酮110ml中，滴加浓盐酸（37%）4.5ml，在温度38℃下反应3h，随着反应的进行，体系析出固体，tlc监测反应完全，过滤，滤饼用丁酮洗涤，用乙醚洗涤，得到头孢替安的盐酸盐，淡黄色固体7.0g，收率90%，纯度97.1%。ms[m++1esi+]:526，1h-nmr(500mhz,d2o):δ3.01（s,6h）；δ3.60～3.80（m，6h）；δ4.12～4.28（dd，4h）；δ4.88（t，2h）；δ5.10（d，1h）；δ5.64（d，1h）；δ6.65（s，1h）。
实施例2
1.2trata的合成
将2-氨基噻唑-4-乙酸（ata）（5.80g，0.0366mol）溶于100ml乙腈中，加入三苯基溴甲烷（29.62g,0.0916mol），加入二异丙基乙基胺（24.5g，0.1896mol），在40℃下反应3h，tlc监测反应完全，加入纯化水80ml淬灭反应，用二氯甲烷(100ml×2)萃取反应液，合并有机层用饱和食盐水洗涤（100ml×2）用无水硫酸镁干燥，过滤减压旋干得到2trata，类白色的固体21.17g，收率90%，hplc纯度97.5%。
2.trcefo的合成
将7-acmt(5.50g，0.0149mol)混悬于溶剂四氢呋喃100ml中，降温至0℃，慢慢滴加二异丙基乙基胺（5.81g，0.0449mol），滴加完毕，体系澄清。将得到的澄清溶液滴加到2trata的四氢呋喃溶液中（10.62g，0.0164mol溶于80ml四氢呋喃中）在-5℃下反应4h，tlc监测反应完全，加入水淬灭反应，体系分层，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压挥干溶剂得到trcefo，类白色固体9.72g，收率85%，纯度97.8%。
3.cefo的合成
将trcefo(6.80g，0.00819mol)溶于丁酮70ml中，滴加浓盐酸（37%）2.83ml，在温度25℃下反应6h，随着反应的进行，体系析出固体，tlc监测反应完全，过滤，滤饼用丁酮洗涤，用乙醚洗涤，得到头孢替安的盐酸盐，淡黄色固体4.51g，收率92%，纯度97.6%。