本发明属于医药技术领域，具体涉及间苯三酚的钠盐和钾盐及其在制造药物中的应用，本发明还涉及上述盐的制备、盐的注射液及注射用冻干组合物的制备方法。
背景技术：
间苯三酚（phloroglucinol），又名根皮苷酚、藤黄酚，化学名称为1,3,5-三羟基苯，cas：[108-73-6]，分子式为c6h3o3，分子量126.1。它是国外新近开发并应用于临床的新型解痉止痛药，它主要用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病：消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛和妇科痉挛性疼痛，在妇科、泌尿科及胃肠科等领域应用广泛。间苯三酚的药理学机理：作为一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，已成为治疗痉挛性疼痛的首选药物。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚的解痉效果明显，作用迅速，并且不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛时不会产生一系列的抗胆碱样副作用，不良反应少，耐受性好。它的另一特点是只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。
我国于2001年批准进口法国lafon大药厂的间苯三酚注射液（商品名斯帕丰），其注射液规格为4ml：40mg，用法用量为肌肉或静脉注射，每次1~2安瓿，每日1~3安瓿，静脉滴注每日剂量可达5安瓿（加于5%或10%葡萄糖、0.9%氯化钠注射液中）。国产的间苯三酚注射液也于2010年上市，目前临床应用间苯三酚注射液时多用上述临床常用输液稀释后静脉滴注，但由于间苯三酚水溶性差，在水中的溶解度为12.2mg/ml，长期存放于低温下（低于10℃）会析出晶体；此外间苯三酚含有三个羟基，性质不稳定，对光敏感，易被氧化，导致氧化杂质的含量增加。本发明得到的间苯三酚的盐具有的特点是：化学稳定性和溶解度优于间苯三酚，更适合药物制剂的制备、储存和运输。
技术实现要素：
本发明提供了间苯三酚的盐。
本发明提供了间苯三酚一钠盐、间苯三酚二钠盐和间苯三酚三钠盐。
本发明提供了间苯三酚一钾盐、间苯三酚二钾盐、间苯三酚三钾盐。
本发明提供了上述间苯三酚的盐在制造药物中的应用。
本发明提供了间苯三酚钠盐和间苯三酚钾盐的制备方法。
本发明提供了上述间苯三酚钠盐和间苯三酚钾盐注射液的制备方法。
本发明还提供了注射用间苯三酚钠盐和间苯三酚钾盐冻干组合物的制备方法。
所述间苯三酚盐的制备可由间苯三酚与强碱氢氧化钠和氢氧化钾反应制得。生成间苯三酚一钠盐、间苯三酚二钠盐、间苯三酚三钠盐时，间苯三酚与氢氧化钠的摩尔比分别为1：1、1：2、1：3。间苯三酚钾盐的制备条件同上。
所述间苯三酚三钠盐和间苯三酚三钾盐还可通过一步法制得。
所述的间苯三酚盐的注射液，由活性成分间苯三酚盐、醇、ph调节剂以及注射用水组成；所述的活性成分间苯三酚盐可以是间苯三酚一钠盐、间苯三酚二钠盐、间苯三酚三钠盐、间苯三酚一钾盐、间苯三酚二钾盐和间苯三酚三钾盐。
所述的间苯三酚盐的注射液，其中ph调节剂可以是柠檬酸、苹果酸、枸橼酸、乳酸、盐酸等；所述的醇可以是丙二醇、甘露醇、乙醇等。
所述间苯三酚盐的注射液，其中间苯三酚盐、醇、ph调节剂酸以及注射用水的质量比为50：250~300：22.5~37..5：4688~4750，优选重量比为50：300：30：4688和50：281：37.55：4781。
所述间苯三酚盐的注射液的制备，具体包括以下步骤：（1）称取处方量的醇溶解于处方量的注射用水中，加入处方量的间苯三酚盐进行溶解，加入酸调节ph为4~6，（2）加入活性炭搅拌吸附进行除菌过滤，（3）过滤后灌装、熔封于安瓿瓶，灭菌，即得。
步骤（2）所述的活性炭优选为粉状药用炭，其用量为0.05%~0.0.15%（质量体积比），优选0.1%。
步骤（2）中搅拌吸附时间为15~25min，优选20min；除菌过滤的温度为8~45℃，优选10~35℃。
步骤（3）中的过滤包括先选用0.45~1μm的微孔滤膜粗滤，优选0.45μm；再选用0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤膜的材质可选用聚醚砜、聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯材质，优选聚醚砜。
步骤（3）中的灭菌方法为最终灭菌法，灭菌条件为121℃湿热灭菌8~30min或者115℃热压灭菌30~60min；优选121℃湿热灭菌12~20min或者115℃热压灭菌30~40min，进一步优选121℃湿热灭菌15min或者115℃热压灭菌30min。
所述的间苯三酚盐的冻干组合物，包括如下组分：间苯三酚分的盐、吐温、乳糖和注射用水。
所述的注射用的间苯三酚盐的冻干组合物的制备方法，具体步骤如下：（1）将间苯三酚的盐、吐温80溶解于注射用水中，搅拌使其完全溶解，（2）向步骤（1）的溶液中加入乳糖，搅拌至溶解均匀，用酸调节ph至4~6，（3）加入活性炭搅拌15~35min，再选用0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，最后冷冻干燥，即得。
所述的冻干组合物的制备方法，其中间苯三酚的盐、吐温80、乳糖、注射用水的加料比为：1：0.5~1.5：1~2：60~120。
所述的冻干组合物的制备方法，其中冻干曲线为：降温至-35~-45℃预冻，保持1~4h，抽真空后将隔板温度升至-5~-10℃，保温6~12h；将隔板温度升至20~30℃，保持5~8h，用时8~10min充入氮气至一个大气压，压塞后取出样品，即得。
现对间苯三酚三钠盐和间苯三酚三钾盐进行详细说明。
文献andreasj.j.hendrickx;nicolaasa.dehaij,ger.offen.2231005;2362694,1976和cn200410097595.3报道采用二氯苯酚法制备间苯三酚。本发明采用此法，一步即可制备间苯三酚三钠盐和间苯三酚三钾盐：
具体步骤是：以2,4-二氯苯酚为起始原料，用强质子碱氢氧化钾或氢氧化钠作为去质子剂，消除两分子氯化氢后，在苯环上形成炔键，再用水进行加成，经处理后制得间苯三酚三钾盐和间苯三酚三钠盐。
选用的惰性溶剂可以是二甲苯、三甲苯、异丙苯、苯甲醚、苯乙醚等；反应温度控制在120~200℃；原料二氯苯酚与强碱的摩尔比控制在1：5~1：10。
根据现有文献提供的上述方法合成，得到的间苯三酚金属盐的化学结构经核磁共振，元素分析，证明化学结构式正确的。
具体实施方式
下面通过具体实施例来说明本发明，在以下实施例中，未详尽描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法，本发明的实施例是为了解释本发明，而不是对本发明的限制。在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例中所使用的原料，相同物质均为按现有技术方法在同一批次生产所得。
实施例一
在装有搅拌和共沸分水器的500ml三口瓶中，加入100g（1.81mol）氢氧化钠和200ml异丙苯的混合液，加热至回流后充氮气保护。将事先配好的100ml异丙苯与42.4g（0.26mol）2,4-二氯苯酚的混合液缓慢滴加到反应容器中，加热回流3h后冷却至150℃，向混合液中加入120ml水，冷却至50℃，分离油层后，将混合液烘干。
实施例二
在1000ml三口瓶中，加入200g（3.62mol）氢氧化钾和400ml异丙苯的混合液，加热至回流后充氮气保护。将事先配好的200ml异丙苯与75.0g（0.46mol）2,4-二氯苯酚的混合液缓慢滴加到反应容器中，加热回流3h，其余操作同实施例一。
实施例三
称取处方量的辅料丙二醇溶解于处方量的注射用的水中，再加入处方量的间苯三酚三钠盐，搅拌溶解后；加入0.1mol/l的盐酸调节溶液ph至5；加入0.1%（质量体积比）粉状药用活性炭，搅匀、加热煮沸20min；先用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，除菌过滤的温度为10~35℃；滤液检查合格后灌装、熔封于安瓿瓶，121℃湿热灭菌15min，即得。
实施例四
将间苯三酚三钠盐、吐温80溶解于注射用水中，搅拌使其完全溶解，向溶液中加入乳糖，搅拌至溶解均匀，用0.1mol/l盐酸调节ph至5，加入活性炭搅拌30min，再选用0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，经过如下冻干曲线步骤：降温至-40℃预冻，保持2h，抽真空后将隔板温度升至-8℃，保温10h；将隔板温度升为0℃，保持2h，将隔板温度升为10℃，保持2h，将隔板温度升为25℃，保持6h，用时9min充入氮气至一个大气压，压塞后取出样品，即得间苯三酚三钠盐冻干组合物。
验证实施例
对按照实施例三条件得到的产品进行稳定性实验和毒理实验。
1、稳定性试验
对按照实施例三条件得到的产品进行稳定性实验的研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500lx±500lx）、低温（5℃±2℃）。
间苯三酚三钠盐注射液在高温、光照、低温条件下放置5天和10天，样品外观色泽无变化；可见异物、有关物质、含量与初始时刻数据进行比较，均无明显变化。
结果：相比于间苯三酚注射液，其钠盐注射液对光不敏感，光照和高温对可见异物、有关物质、含量基本无影响，说明间苯三酚钠盐的化学稳定性更好，更适合药物试剂的制造和长期储存。
2、毒理实验
（1）急性毒性
实验显示毒性极低；
（2）亚急性毒性
亚急性毒性实验是对4组大鼠经口给4个剂量药物，观察60天，实验结果显示，该药对动物的生长、重要器官（肾、脾、心、肝、甲状旁腺、肾上腺和生殖腺体）的外观和微观组织学、血液学等无不良影响；
（3）生殖毒性
5组共10只怀孕大鼠在妊娠6~16天给药，剂量分别为0、100mg/kg-1、200mg/kg-1、300mg/kg-1、400mg/kg-1体重，宏观和微观检查表明对大鼠后代，无有害影响，无不良反应，亦无致畸作用。