本发明属于药物合成技术领域，具体地，涉及一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法。
背景技术：
阿帕替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，具体结构如下：
作为新一代酪氨酸激酶抑制剂，临床证实阿帕替尼治疗晚期胃癌病人的疗效、安全性以及良好的耐受性。该药物首次证明抗血管生成的小分子靶向药物在胃癌里的疗效。酪氨酸激酶血管内皮生长因子(vegf)及其受体(vegfr)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子是体内最主要促进血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。大量的人类肿瘤显示出较高的vegfr水平。本领域技术人员对于阿帕替尼的合成也有了较多的研究。
cn1281590c公开了一种六员氨基酰胺类衍生物，具体公开了阿帕替尼的合成方法，该方法以1-(4-硝基苯基)环戊基腈作原料，经过pd/c催化氢化得1-(4-氨基苯基)环戊基腈后，与2-氯烟酰氯缩合得ii-a，再和4-氨甲基吡啶反应生成目标物，最终经过柱层析纯化的方法获得阿帕替尼。该方法存在条件苛刻、产物纯化困难、收率不高等缺陷。具体合成路线如下：
因此，本领域仍需条件更温和、产品易于纯化、收率更高的阿帕替尼的合成方法。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有的阿帕替尼的合成方法中存在反应条件苛刻、产物不易纯化和收率偏低的问题，提供一种新的阿帕替尼的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
步骤一在碱存在下，将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯与4-重氮基甲基-吡啶在混合溶液中接触反应得到式i所示的化合物；
步骤二将式i所示的化合物在叔丁醇钠催化下与式ii所示的化合物搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入亚硫酸氢钠溶液中，继续搅拌反应，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，得到阿帕替尼；
在本发明中，优选情况下，所述合成方法包括如下详细步骤：
步骤一先将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯与碱在室温下在混合溶剂中进行混合，然后将4-重氮基甲基-吡啶加入到体系中进行接触反应得到式i所示的化合物，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，所述混合溶剂为体积比为5～10：1的乙腈和水的混合溶液；
步骤二将式i所示的化合物加入叔丁醇钠醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液在40～50℃进行搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入亚硫酸氢钠水溶液中，升温至50～70℃继续搅拌反应，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，得到阿帕替尼。
为了提高反应更加充分，在步骤一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯与碱、4-重氮基甲基-吡啶的摩尔用量比为1～1.2：3～8：1。进一步优选地，在步骤一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯与碱、4-重氮基甲基-吡啶的摩尔用量比为1.1：6：1。
在本发明中，所述碱可以为本领域常规使用的各种无机碱或者有机碱，在本发明的溶剂体系下，优选使用无机碱，一方面反应更快，另一方面减少后续纯化工作量，进一步优选地，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
在本发明的步骤二中，从式i所示的化合物到最终阿帕替尼是通过两个反应过程进行的，首先，在强碱(如叔丁醇钠)的醇溶液中，先进行苯环的亲核反应，然后再亚硫酸氢钠中开环得到目标产物。对于亚硫酸氢钠特异性的使得本发明的n-苯基化化合物开环的发现大大减少了生成目标产物的步骤，取得了意料不到的效果。优选情况下，在步骤二中，式i所示的化合物与叔丁醇钠、式ii所示的化合物的摩尔用量比为1：2～4：1～2。
在步骤二中，饱和亚硫酸氢钠的用量并没有特别的限定，饱和亚硫酸氢钠水溶液中的亚硫酸氢钠的量大于式ii所示的化合物的投料量即可。
在本发明中，对于各步反应的监控，可以采用本领域常规的方法进行，例如tlc、lcms、gcms等。各步反应结束后，可以根据需要对产物进行合理的后处理或纯化，例如洗涤、重结晶等。
本发明提供的合成方法中，4-重氮基甲基-吡啶可以通过常规方法制备得到，例如以4-甲基吡啶为起始原料，在-10～0℃下，lihmds存在下与对甲苯磺酰叠氮在无水thf中反应，石油醚重结晶即可得到纯度好的4-重氮基甲基-吡啶。
通过本发明的方法合成阿帕替尼由于副反应较少、目标产物收率明显提高，并且纯度好，可以直接用作api在药物制备中使用。
根据本发明额一种具体实施方式，本发明的阿帕替尼的合成方法路线可以表示如下：
本发明提供的阿帕替尼的合成方法反应更加简洁，反应步骤少，产物纯化简单，阿帕替尼收率高、纯度高；原料廉价易得，反应条件温和，适合工业化扩大化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯37.7g(220mmol)与碳酸钠127.2g(1.2mol)在室温下在240ml混合溶剂中进行混合，所述混合溶剂为体积比为5：1的乙腈和水的混合溶液，然后将4-重氮基甲基-吡啶23.8g(200mmol)加入到体系中进行接触反应3小时，监测至反应反应，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物39.6g，收率87.6％，hplc纯度99.31％。ms(esi)：m/z[m+h]+227.10。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.17(s,1h),8.26-8.19(d,2h),8.15-8.09(d,1h),7.79-7.71(d,1h),7.48-7.44(d,2h),6.76-6.70(m,1h),4.57-5.49(d,2h)。
实施例2
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)与碳酸钾55.2g(400mmol)在室温下在160ml混合溶剂中进行混合，所述混合溶剂为体积比为8：1的乙腈和水的混合溶液，然后将4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到体系中进行接触反应3.5小时，监测至反应反应，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物20g，收率88.3％，hplc纯度99.22％。
实施例3
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯18.9g(110mmol)与碳酸钾41.4g(300mmol)在室温下在180ml混合溶剂中进行混合，所述混合溶剂为体积比为10：1的乙腈和水的混合溶液，然后将4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到体系中进行接触反应3小时，监测至反应完毕，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物19.6g，收率86.8％，hplc纯度99.40％。
实施例4
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)与碳酸钾55.2g(400mmol)在室温下在160ml混合溶剂中进行混合，所述混合溶剂为体积比为20：1的乙腈和水的混合溶液，然后将4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到体系中进行接触反应5小时，监测至反应完毕，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物16.8g，收率74.1％，hplc纯度99.07％。
实施例5
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)与碳酸钾55.2g(400mmol)在室温下在160ml混合溶剂中进行混合，所述混合溶剂为体积比为1：1的乙腈和水的混合溶液，然后将4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到体系中进行接触反应4小时，监测至反应完毕，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物14.9g，收率65.7％，hplc纯度98.75％。
实施例6
式i所示的化合物的合成
将2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)与碳酸钾55.2g(400mmol)在室温下在160ml乙腈中进行混合，然后将4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到体系中进行接触反应10小时，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶，干燥得到式i所示的化合物9.5g，收率41.9％，hplc纯度＜97％。
实施例7
阿帕替尼的合成
将式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇钠19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物37.5g)在40℃进行搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入60ml饱和亚硫酸氢钠水溶液中，升温至60℃继续搅拌反应4小时，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶、干燥得到阿帕替尼36.1g，收率90.7％，hplc纯度99.49％。
ms(esi)：m/z[m+h]+398.27,[m+na]+420.14。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ10.36(s,1h),8.47(d,2h),8.45(brs,1h),8.17-8.16(d,1h),8.13-8.10(d,1h),7.80-7.75(d,2h),7.51-7.49(d,2h),7.31-7.28(d,2h),6.72-6.68(d,1h),4.74-4.69(d,2h),2.42-2.38(m,2h),2.07-2.02(m,2h),1.89-1.86(m,4h)。
实施例8
阿帕替尼的合成
将式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇钠28.8g(300mmol)加入到40ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物26.3g)在45℃进行搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入65ml亚硫酸氢钠水溶液中，升温至70℃继续搅拌反应4小时，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶、干燥得到阿帕替尼34.9g，收率87.7.％，hplc纯度99.60％。
实施例9
阿帕替尼的合成
将式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇钠38.4g(400mmol)加入到60ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物50g)在50℃进行搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入80ml亚硫酸氢钠水溶液中，升温至50℃继续搅拌反应5小时，监测反应完成后，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙醇重结晶、干燥得到阿帕替尼35.5g，收率89.3％，hplc纯度99.11％。
实施例10
阿帕替尼的合成
将式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇钠19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物8.9g(150mmol))在40℃进行搅拌反应，反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，倾入60ml亚硫酸钠水溶液中，升温至60℃继续搅拌反应10小时，饱和碳酸氢钠调节ph为8～9，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得到阿帕替尼7.4g，收率18.7％，hplc纯度98.84％。