本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种奥卡西平（ocbz）的合成方法，尤其是以亚氨基二苄为原料，通过甲酰氯化、双取代卤化脱卤化氢、氨化、水解等反应合成奥卡西平的新方法。
背景技术：
奥卡西平（oxcarbazepine,ocbz）化学名为10,11-二氢-10-氧代-5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氨，结构式如下所示，是一种较新的抗癫痫药物，对癫痫疗效优于卡马西平，与其它抗癫痫药物合用不发生交叉不良反应。过去几年，国际上已有一些国家采用奥卡西平替代卡马西平用于治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精神障碍，取得了良好效果。
关于奥卡西平的合成方法，文献报到较多。归纳起来，主要有：路线1卡马西平法（jp56073066），以卡马西平为原料，经加成双卤代、消去水解得奥卡西平，该法起始原料价格高，工艺路线长（加上合成卡马西平，若从亚氨基二苄算起，还有酰氯化、溴化、脱溴化氢、氨解，共7步），导致成本高；路线2亚氨基芪甲酰氯法（cn100999497a），以亚氨基芪甲酰氯为原料，以双卤取代、氨化、水解得奥卡西平，该法同样存在起始原料价格高、工艺路线长（若从亚氨基二苄算起，还有酰氯化、溴化、脱溴化氢共6步，生产成本高；路线3（cn101314590a）以5-氰基-10-硝基5h-二苯并氮杂为原料，以还原、水解得奥卡西平，该路线起始原料不易得。三种路线的反应式分别如下所示：
路线1：以卡马西平为起始原料合成奥卡西平；
路线2：以亚氨基芪甲酰氯为起始原料合成奥卡西平；
路线3：以5-氰基-10-硝基5h-二苯并氮杂卓为原料合成奥卡西平。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新的奥卡西平合成方法，该方法以亚氨基二苄为原料，经甲酰氯化、双卤代脱卤化氢、氨化和水解四步反应制得奥卡西平，具有反应路线短，起始原料廉价易得，操作简便等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥卡西平的合成方法，其以亚氨基二苄为原料，依次通过甲酰氯化、双卤代脱卤化氢、氨化和水解制得奥卡西平；甲酰氯化的产物为亚氨基二苄甲酰氯，其中，所述双卤代脱卤化氢具体为：将亚氨基二苄甲酰氯与卤化试剂在有机溶剂和引发剂存在条件下于80℃－回流温度（优选温度为90－100℃）反应3－6小时得双取代卤化产物，然后在回流温度（约120－125℃）条件下反应8－16小时脱卤化氢生成10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯。
所用的卤化试剂为氯气、液溴、n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、二氯海因或二溴海因等；优选为二溴海因，卤化试剂用量为理论用量的1.05－1.3倍，用量过少反应不完全，用量过多造成浪费，最优用量为理论用量的1.15倍。所用的引发剂为偶氮异丁腈或过氧化苯甲酰等，引发剂用量为亚氨基二苄重量的1－3%，优选为2%。所用的有机溶剂为氯苯，用量为亚氨基二苄重量的3－8倍，优选为亚氨基二苄重量的5倍。
所述甲酰氯化具体为：将原料亚氨基二苄与三光气或光气（优选三光气）在溶剂氯苯存在条件下于100℃－回流温度（优选温度为110－115℃）反应3－6小时获得亚氨基二苄甲酰氯；其中，亚氨基二苄与三光气摩尔比为1：0.35－0.5，最优比为1：0.4；亚氨基二苄与光气摩尔比为1：1.1－1.5，最优比为1：1.2。溶剂氯苯用量为亚氨基二苄重量的3－8倍，最优用量为亚氨基二苄重量的5倍。
所述氨化具体为：将10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯与氨化试剂在溶剂甲醇、乙醇或氯苯存在条件下于40－80℃（优选温度50－60℃）氨化反应6－10小时得10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨。所用的氨化试剂为液氨或氨水，氨化试剂用量为理论用量的4－8倍，最优用量为6倍。氨化所用溶剂为甲醇、乙醇或氯苯，优选乙醇，溶剂用量为亚氨基二苄重量的4－8倍，优选为5倍。
所述水解具体为：将氨化产物10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨在酸中于10－50℃（优选温度30－35℃）水解反应40－60小时，经后处理得奥卡西平。所用的酸可以是质量浓度90－96%的硫酸、或浓盐酸，优选质量浓度90－96%的硫酸。硫酸用量为10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨重量的6－15倍，盐酸用量为10-卤-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨重量的8－20倍。
本发明以亚氨基二苄为起始原料，合成奥卡西平ocbz的反应式如下所示，其中，x=cl或br。
和现有技术相比，本发明合成方法的创新点和优点在于：1）以亚氨基二苄为起始原料，经甲酰氯化、双卤代脱卤化氢、氨化和水解制得奥卡西平，创新性地选用双卤代脱卤化氢步骤使得整个合成工艺大大缩短，具有起始原料价廉易得，工艺步骤短，收率高，成本低等优点；2）可使卡马西平与奥卡西平从同一原料开始，前几步采用一锅煮方法，简化了操作，降低了劳动强度，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1）甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g（0.256mol）、氯苯250g，升温到100℃后缓缓通入光气30.1g（0.307mol），并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，通毕后再将温度升到110~115℃保温反应4小时，得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，减压蒸除氯苯约200g，降温到室温，析出浅绿固体，过滤，干燥得亚氨基二苄甲酰氯浅绿色固体约53g，收率80%。氯苯母液可套用，套用母液后收率可达99~100%。
2）双卤代脱卤化氢制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
向反应瓶中加入亚氨基二苄甲酰氯66g（0.256mol）、n-溴代丁二酰亚胺114g（0.642mol），偶氮异丁腈0.5g，氯苯250g，缓缓加到80℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加偶氮异丁腈0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温得10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应。
3）氨化制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：
向步骤2）所得的10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品中加入乙醇250g，氨水114ml（约1.536mol），加热到40~50℃，搅拌3小时后升温到50~60℃，搅拌5小时，降温至室温，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨59g（0.187mol），收率73%（以亚氨基二苄计）。
4）水解制备奥卡西平：
将10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨59g（0.187mol）加入反应瓶中，加入96%硫酸550g，室温搅拌水解50小时后将反应液将反应液倾入由冰水4000ml和三氯甲烷1000ml组成的体系中，搅拌30分钟，分出有机层，水层用三氯甲烷提取2次，每次500ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸三氯甲烷至有固体析出，降温至0℃，析出黄色固体，过滤，干燥，得奥卡西平粗品37.8g（0.139mol），收率80.2%。将奥卡西平粗品35g投入反应瓶中，加入甲醇250ml，活性碳1g，回流30分钟，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体，过滤，干燥得浅黄色固体产品奥卡西平29g，收率83%，hplc含量99%以上。ir(kbr压片)：3468(s),3340(s),1685(vs),1653(vs),1594(m),1586(m),1489(m),1444(m),1563(s),1408(s),771(s)；元素分析：c71.52%h4.83%n11.08%(理论值：c15h12n2o2c71.42%h4.79%n11.10%)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.86(d,1h),4.47(d,1h),5.04(s,2h),7.34-7.42(m,4h),7.51(t,1h),7.60(t,1h),7.67(d,1h),8.11(d,1h)；13cnmr(400mhz,cdcl3)δ:48.5,126.7,128.3,128.4,128.6,129.54,129.56,129.7,133.7,133.9,142.1,144.3,155.6,192.4；ms(m/z，ei):253,236,210。
实施例2
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1）甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：同实施例1；
2）双卤代脱卤化氢制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在反应瓶中加入亚氨基二苄甲酰氯62.2g（0.256mol）、氯苯250g，升温至80℃，加入偶氮异丁腈0.5g，缓缓滴加液溴94.1g（1.178mol），滴加速度以溴不逸出回流管为度，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完毕后保温2小时，补加偶氮异丁腈0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温得10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3）氨化制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例1；
4）水解制备奥卡西平：同实施例1。
实施例3
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1）甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g（0.256mol）、氯苯250g，三光气30.1g（0.103mol），缓缓加热至100℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，30分钟后再将温度升到110~115℃保温反应4小时，降至室温得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，直接进行下步反应。
2）双卤代脱卤化氢制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1）所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入二溴海因84.1g（0.295mol），过氧化苯甲酰0.5g，缓缓加到80℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加过氧化苯甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后得10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3）氨化制备10-溴-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例1；
4）水解制备奥卡西平：同实施例1。
实施例4
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1）甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：
反应瓶中加入亚氨基二苄50g（0.256mol）、氯苯250g，三光气30.1g（0.103mol），缓缓加热至100℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，30分钟后再将温度升到110~115℃保温反应4小时，降至室温得亚氨基二苄甲酰氯的氯苯溶液，直接进行下步反应。
2）双卤代脱卤化氢制备10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入二氯海因58.1g（0.295mol），过氧化苯甲酰0.5g，缓缓加热到80℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加过氧化苯甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温得10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应。
3）氨化制备10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：
向步骤2）所得的10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品中加入乙醇250g，缓缓通入氨气26g（约1.536mol），通毕加热到40~50℃，搅拌3小时后升温到50~60℃，搅拌5小时，降温至室温，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨50g（0.184mol），收率72%（以亚氨基二苄计）。
4）水解制备奥卡西平：
将10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨50g（0.184mol）加入反应瓶中，加入浓盐酸700g，室温搅拌水解50小时后将反应液将反应液倾入由冰水4000ml和三氯甲烷1000ml组成的体系中，搅拌30分钟，分出有机层，水层用三氯甲烷提取2次，每次500ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸三氯甲烷至有固体析出，降温至0℃，析出黄色固体，过滤，干燥，得奥卡西平粗品36.3g（0.144mol），收率78.2%。将奥卡西平粗品35g投入反应瓶中，加入甲醇250ml，活性碳1g，回流30分钟，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体，过滤，干燥得浅黄色固体产品奥卡西平29g，收率83%，hplc含量99%以上。
实施例5
一种奥卡西平的合成方法，其包括如下步骤：
1）甲酰氯化制备亚氨基二苄甲酰氯：同实施例4；
2）双卤代脱卤化氢制备10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯：
在步骤1所得的亚氨基二苄甲酰反应液中加入n-氯代丁二酰亚胺78.8g（0.59mol），过氧化苯甲酰0.5g，缓缓加热到80℃，并将尾气用氢氧化钠溶液吸收，保温反应4小时后补加过氧化苯甲酰0.2g，升温回流，以后每4小时补加0.2g，共补加3次，反应完成后蒸去氯苯后降至室温得10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氯粗品，直接进行下步反应；
3）氨化制备10-氯-5h-二苯并氮杂卓-5-甲酰氨：同实施例4；
4）水解制备奥卡西平：同实施例4。