7‑苄氧基‑6‑甲氧基‑4‑羟基喹啉的制备方法与流程

文档序号：11720515阅读：338来源：国知局

本发明属于有机化合物合成领域，更具体地，涉及一种7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

背景技术：

7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的结构如下面式i所示，其中bn为苄基。它是多种抗肿瘤药物及抗菌药物制备过程中的重要中间体。

目前，7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法主要有以下几种：

第一种制备方法：专利文献cn104817497、cn102675282和wo2006108059公开了7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料，经苄基化、硝化、还原、与甲酸酯缩合得到目标产物。该方法硝化步骤使用腐蚀性较强的浓硝酸为硝化试剂，并且该方法后处理繁琐，总收率低。

第二种制备方法：专利文献cn104211686是以3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯为起始原料，经硝基还原、与5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮缩合、最后环合得到目标产物。该方法最后一步环合需要在惰性气体保护下，220℃或者更高的温度下进行，反应条件苛刻，副反应多，收率低。

第三种制备方法，专利文献cn102030705是以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮为起始原料，经硝化反应、与n,n-二甲基甲酰胺甲缩醛反应、最后进行硝基还原及缩合得到目标产物。该方法的硝化步骤使用腐蚀性较强的浓硝酸为硝化试剂，对生产设备要求高；且反应时间长，能耗高。

针对上述各方法的缺陷，需要一种操作简便且安全、反应条件温和、收率高、对反应设备要求低且易于工业化生产的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备新方法。

技术实现要素：

因此，本发明的目的在于提供一种操作简便且安全、反应条件温和、收率高、对反应设备要求低且易于工业化生产的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

根据本发明的上述目的，本发明提供7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法，该方法包括：

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(即化合物ⅳ)与3,3-二乙氧基丙酸乙酯进行缩合反应，得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯(即化合物v)；然后，在高沸点非质子性溶剂存在下，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯进行环合反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉(即化合物i)。反应式如下：

其中，bn为苄基。

下面具体地描述本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法。

所述3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的缩合反应为无溶剂化反应。

更具体地，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯在催化剂无水对甲基苯磺酸存在下，进行缩合反应。其中，无水对甲基苯磺酸的加入量可以为3-苄氧基-4-甲氧基苯胺质量的1wt％～10wt％，优选为3％～5wt％，具体可以为3.7wt％。

在所述缩合反应中，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比可以为1：1～1.5，优选为1：1；反应温度可以为60℃～120℃，优选为95℃～105℃；在反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为2～5小时，优选3小时。

在无水对甲基苯磺酸作用下，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯进行缩合反应，得到产物3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，该产物无需分离纯化，可以直接进行下一步的环合反应。

在高沸点非质子性溶剂存在下，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯进行环合反应，得到7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉。

所述高沸点非质子性溶剂可以为二苯醚。在环合反应中，该溶剂的用量为与化合物v的体积质量比为3ml/g～10ml/g，可以为6ml/g。

在环合反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为4～12小时，优选为6～8小时；环合反应温度可以为150℃～215℃，优选170℃～200℃。

在本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法中，3,3-二乙氧基丙酸乙酯可以市售得到(国药试剂)。

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺可以采用本领域常规的方法制备得到。本发明优选下述方法制得：在氯化铵作用下，3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(即化合物iii)与还原剂进行还原反应，得到3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(即化合物ⅳ)。具体地，反应式如下：

其中，氯化铵与化合物iii的摩尔比为5～2：1，优选为3：1。

所述还原剂为本领域将“硝基还原为氨基”反应常用的还原剂，优选为铁粉或锌粉。

在还原反应中，化合物iii与还原剂的摩尔比1：2～6，优选为1：4.6。

所述还原反应在质子溶剂中进行，质子溶剂为本领域常规质子性溶剂，优选乙醇-水溶液，其中乙醇与水的体积比4～1：1，优选为2：1。

所述溶剂与化合物iii的体积质量比可以为8ml/g～20ml/g，例如，可以为12ml/g。

所述还原反应的反应温度可以为50～85℃；在还原反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为1～4小时，优选为1.5小时。

3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(即化合物iii)可以采用本领域常规的方法制备得到。本发明优选下述方法制得：在缚酸剂存在下，2-甲氧基-5-硝基苯酚(即化合物ⅱ)与卤化苄进行烃化反应，得到3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯。

其中，卤化苄为氯化苄或溴化苄，且优选为溴化苄。

2-甲氧基-5-硝基苯酚可以市售得到(国药试剂)。

在上述烃化反应中，2-甲氧基-5-硝基苯酚与卤化苄的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.1。

所述缚酸剂为本领域此类反应常用的缚酸剂，如无水碳酸钾、无水碳酸钠、三乙胺或吡啶，优选为无水碳酸钾。在上述烃化反应中，2-甲氧基-5-硝基苯酚与无水碳酸钾的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.49。

上述烃化反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂为本领域常规的非质子性溶剂，优选为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。其中，非质子溶剂与2-甲氧基-5-硝基苯酚的体积质量比为5ml/g～15ml/g，例如，可以为10ml/g。

上述烃化反应的反应温度可以为35～45℃；在烃化反应过程中采用薄层板检测反应进行程度，反应完全通常为2～7小时，优选为4小时。

有益效果

与现有技术相比，本发明的7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备方法具有如下优点：

在本发明的制备方法中，在无水对甲基苯磺酸作用下，3-苄氧基-4-甲氧基苯胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯反应得到3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，反应物较完全地转化为产物，不需分离纯化，直接加入高沸点非质子性溶剂进行环合反应，得到最终产物7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉。整个过程，操作简便，省去了中间步骤的分离纯化环节。

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺可以由起始原料2-甲氧基-5-硝基苯酚经过氧原子烃化、硝基还原得到。

本发明的制备方法，起始原料2-甲氧基-5-硝基苯酚便宜易得，反应操作简便，对反应设备无特殊要求，试剂利用率高，符合环保要求，收率高(三步总收率可达80％以上)，后处理简单，易于工业化生产应用。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明的制备方法，但本发明的范围不局限于这些实施例。

在下面实施例中，以2-甲氧基-5-硝基苯酚为起始原料，经过氧原子烃化、硝基还原、亚胺制备(即缩合反应)以及环合反应，得到目标化合物7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉，反应式如下：

实施例1

3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯的制备

在250ml的三口瓶中依次加入2-甲氧基-5-硝基苯酚(10.0g，59.2mmol)，无水碳酸钾(12.2g，88.4mmol)和n,n-二甲基甲酰胺100ml，在搅拌下滴加溴化苄(11.1g，64.9mmol)，滴毕升温至40℃反应4小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(v：v)＝2：1)检测反应完全。反应完成后，冷却至室温后将反应液倒入500ml冰水中，搅拌，抽滤，干燥得14.1g浅黄色固体，收率93.1％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:3.88(s,3h,-ch3)；5.18(s,2h,-ch2)；7.13～7.15(d,1h,arh)；7.33～7.46(m,5h,arh)；7,81～7,82(d,1h,arh)；7.87～7.90(dd,1h,arh))。

3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的制备

在250ml的三口瓶中依次加入3-苄氧基-4-甲氧基硝基苯(10.0g，38.6mmol)、氯化铵(6.2g，115.8mmol)、铁粉(9.95g，177.6mmol)及乙醇-水(v:v＝2:1)120ml。85℃搅拌回流1.5小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(v：v)＝1：2)检测反应完全，然后趁热抽滤。向滤液中加入80ml沸水，然后放冷至室温，抽滤，干燥得8.65g暗红色粉末状固体，收率97.9％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:3.60(s,3h,-ch3)；4.65(s,2h,-nh2)；4.95(s,2h,-ch2)；6.06～6.08(dd,1h,arh)；6.31～6.32(d,1h,arh)；6.64～6.66(d,1h,arh)；7.29～7.47(m,5h,arh)。

7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的制备

在100ml的三口瓶中先加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯(4.84ml，25.0mmol)、0.21g无水对甲基苯磺酸，室温下搅拌15分钟，再加入3-苄氧基-4-甲氧基苯胺(5.73g，25.0mmol)，升温至95℃反应3小时，其间采用薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(v：v)＝1：2)检测反应完全。冷却至室温，得3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)亚胺基丙酸乙酯，产物无需分离纯化可直接进行环合反应。

向上述反应产物中加入49ml二苯醚，慢慢加热至180℃发生环合反应6小时，薄层色谱(乙酸乙酯：石油醚(v：v)＝2：1)检测反应结束，冷却至室温，析出固体，抽滤，用石油醚(30ml×2)充分洗涤滤饼，干燥，得产品6.33g，收率90.1％，高效液相色谱检测纯度98.2％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:3.81(s,3h,-ch3)；5.35(s,2h,-ch2)；5.92～5.94(d,1h,arh)；7.04(s,1h,arh)；7.34～7.48(m,6h,arh)；7.74～7.76(d,1h,arh)；11.56(s,1h,-oh)。

实施例2