一种罗氟司特关键中间体的合成方法与流程

本发明属于药物合成
技术领域：
，涉及一种罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
背景技术：
：罗氟司特(Roflumilast)，化学名称为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，属于磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，可以选择性抑制PDE-4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤，是一种新型的COPD治疗药物。在罗氟司特的合成过程中，关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是当前制约工业化生产的重要因素之一。目前，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成主要是以香草醛为出发原料，经过甲基脱保护反应、两次偶联反应以及醛基氧化反应，最后得到目标产物。在两次偶联反应中，现有的大多数文献或专利都优先偶联二氟甲氧基，再偶联环丙基甲基，其中二氟甲氧基偶联反应是导致整个产品工业化困难和成本上升的关键因素。另外，无论两种取代基偶联反应的先后顺序如何，在偶联第一种取代基时，都会因为反应底物结构中存在的两个酚羟基的反应选择性差异不大而导致相似杂质的大量产生，后续只能通过柱层析纯化的方法进行提纯，制约了工艺本身的工业化扩大，并使收率大大降低。此外，在偶联二氟甲氧基时，通常需要使用二氟氯乙酸钠，该原料价格比较昂贵，造成成本的急剧上升。为此，US2008/0306027A1中使用了新的合成路线，以香草醛为原料，先利用成本低廉的二氟氯甲烷进行4位偶联，再用乙二醇将醛基进行保护，然后脱去3位甲氧基，再脱去醛基的保护基团，最终得到单偶联的产物。然而，该路线需要使用价格更昂贵的相转移催化剂(PTC)18-冠-6-醚、三氟化硼乙醚溶液和二苯基磷化锂，导致成本增加，并且所产生的三废容易对环境产生较大影响，不利于规模化生产。技术实现要素：针对现有的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成方法中存在的原料成本高、杂质干扰严重、后处理工艺复杂、收率低、工业化推广难度大等问题，本发明采用新的合成路线，同样以香草醛为原料，先进行4位上的二氟甲氧基偶联反应，再选择性地脱除3位上的甲氧基保护，经过重结晶得到二氟甲氧基单取代产物，然后进行3位上的环丙甲氧基偶联反应以及醛基的氧化反应，最终得到目标产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。具体而言，本发明采用如下技术方案：一种罗氟司特关键中间体的合成方法，其包括下列步骤：1)制备3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入如式II所示的香草醛、反应溶剂和缚酸剂，在搅拌条件下将上述体系加热至80～100℃，然后通入二氟一氯甲烷，香草醛完全反应后停止加热，加水淬灭反应后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；2)制备3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入步骤1)中得到的如式III所示的3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和锂盐，在搅拌条件下将上述体系加热至回流，3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后停止加热，调节pH值至1～2后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到如式IV所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；3)制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入步骤2)中得到的如式IV所示的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和缚酸剂，将上述体系于室温搅拌，然后加入溴甲基环丙烷，3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，然后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式V所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；4)制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸：向反应容器中加入步骤3)中得到的如式V所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和乙酸，将上述体系于室温搅拌，然后加入氨基磺酸，冷却至5～10℃后再加入亚氯酸钠水溶液，然后升至室温反应，3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，经搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到作为罗氟司特关键中间体的如式I所示的3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。在上述合成方法中，步骤1)中所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(TOL)中的任意一种，优选DMF。在上述合成方法中，步骤1)中所述缚酸剂选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾(K2CO3)中的任意一种，优选NaOH。在上述合成方法中，步骤2)中所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(TOL)中的任意一种，优选DMF。在上述合成方法中，步骤2)中所述锂盐选自氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)中的任意一种，优选LiCl。在上述合成方法中，步骤2)中所述重结晶采用乙酸乙酯/正己烷、异丙醇/正己烷中的任意一种，优选乙酸乙酯/正己烷。在上述合成方法中，步骤3)中所述反应溶剂选自四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)中的任意一种，优选THF。在上述合成方法中，步骤3)中所述缚酸剂选自碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)中的任意一种，优选K2CO3。在上述合成方法中，步骤4)中所述亚氯酸钠水溶液中亚氯酸钠的质量百分比浓度为15％～25％，优选20％。与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有下列优点：1)在现有的合成路线中，通常使用价格昂贵的二氟氯乙酸钠作为二氟甲基的来源或者使用价格更加昂贵的18-冠-6-醚或三氟化硼乙醚溶液，而本发明的合成方法则全部选用价格低廉的原料，大大降低了生产成本；2)当二氟氯乙酸钠与3,4-二羟基苯甲醛反应时，结构中两个活泼酚羟基的存在导致反应的选择性降低，产物不易提纯，通常需要使用柱层析纯化，收率低且不利于产业化，而本发明的合成方法以香草醛作为起始原料，结构中只存在一个酚羟基，避免了相似杂质的产生，纯化时能够采用重结晶来代替柱层析，使得整个工艺有利于产业化扩大应用，并且具有较高的收率和纯度。附图说明图1为3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产物HPLC图谱。图2为3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产物HPLC图谱。图3为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产品HPLC图谱。图4为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成步骤的产品HPLC图谱。图5为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的1H-NMR图谱。具体实施方式以下将结合附图和具体的实施例对本发明中的技术方案做出进一步的阐述。除另有说明以外，下列实施例中所使用的材料、试剂、仪器等均可通过常规商业手段获得。实施例1：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反应瓶内加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和氢氧化钠(13.0g，0.325mol)，升温至90℃并搅拌2小时，然后通入二氟一氯甲烷气体，TLC检测香草醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入水(450mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色油状物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(31.9g，收率80％，纯度99.2％，其HPLC图谱如图1所示)，不需纯化即可直接用于下一步反应。表1.3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产品HPLC分析结果向反应瓶内加入DMF(75mL)、氯化锂(1.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，搅拌并升温至回流，HPLC检测3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入盐酸调节pH值至1，再用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到类白色固体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.78g，收率28％，纯度97.9％，其HPLC图谱如图2所示)。表2.3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产品HPLC分析结果色谱峰保留时间(min)峰面积峰面积％10.16121050.02321.12328280.03131.49313650.01542.70313000.01453.712237270.26164.86413620.01575.77394530.10486.03319440.02197.848890425997.8961010.137135300.1491114.172124730.1371217.5041213201.334总计9095669100.000向反应瓶内加入THF(200mL)、碳酸钾(11.0g，0.08mol)和3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室温搅拌1小时后再加入溴甲基环丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC检测3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色油状物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.5g，收率82％，纯度93.9％，其HPLC图谱如图3所示)，不需纯化即可直接用于下一步反应。表3.3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛合成步骤的产品HPLC分析结果色谱峰保留时间(min)峰面积峰面积％19.99659170.115211.176166010.323312.020964651.879412.750110080.214513.4431310562.553613.849481937593.887714.171130520.254814.603396730.773总计5133148100.000向反应瓶内加入乙酸(20mL)和3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室温搅拌0.5小时后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反应液降温至5℃后再加入20wt％的亚氯酸钠水溶液(11.2g，内含亚氯酸钠2.24g，0.025mol)，然后升至室温反应，TLC检测3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到白色固体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.5g，收率85％，纯度98.6％，其HPLC图谱如图4所示)。经如图5所示的1H-NMR图谱验证，产品确实为目标产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。表4.3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸合成步骤的产品HPLC分析结果色谱峰保留时间(min)峰面积峰面积％18.27035510.26629.57957680.433311.756131548598.681413.07619470.146513.59163120.473总计1333063100.000实施例2：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反应瓶内加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和氢氧化钾(18.2g，0.325mol)，升温至80℃并搅拌2小时，然后通入二氟一氯甲烷气体，TLC检测香草醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入水(450mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色油状物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(30.9g，收率77.5％，纯度99.4％)，不需纯化即可直接用于下一步反应。向反应瓶内加入DMF(75mL)、溴化锂(3.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，搅拌并升温至回流，HPLC检测3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入盐酸调节pH值至2，再用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到类白色固体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.70g，收率25％，纯度97.8％)。向反应瓶内加入DCM(200mL)、碳酸钾(11.0g，0.08mol)和3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室温搅拌1小时后再加入溴甲基环丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC检测3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色油状物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.2g，收率80％，纯度93.8％)，不需纯化即可直接用于下一步反应。向反应瓶内加入乙酸(20mL)和3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室温搅拌0.5小时后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反应液降温至10℃后再加入15wt％的亚氯酸钠水溶液(15g，内含亚氯酸钠2.25g，0.025mol)，然后升至室温反应，TLC检测3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到白色固体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.3g，收率82％，纯度98.2％)。经1H-NMR图谱验证，产品确实为目标产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。实施例3：3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成。向反应瓶内加入DMF(450mL)、香草醛(30.0g，0.2mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)，升温至100℃并搅拌2小时，然后通入二氟一氯甲烷气体，TLC检测香草醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入水(450mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到淡黄色油状物3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(30.8g，收率77.3％，纯度99.1％)，不需纯化即可直接用于下一步反应。向反应瓶内加入DMF(75mL)、氯化锂(1.9g，0.045mol)和3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(3.0g，0.015mol)，搅拌并升温至回流，HPLC检测3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后停止加热。反应体系降至室温后，加入盐酸调节pH值至1.5，再用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到类白色固体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(0.62g，收率22％，纯度97.4％)。向反应瓶内加入THF(200mL)、碳酸钾(11.0g，0.08mol)和3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.0g，0.053mol)，室温搅拌1小时后再加入溴甲基环丙烷(10.8g，0.08mol)，TLC检测3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色油状物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(10.5g，收率82％，纯度94.0％)，不需纯化即可直接用于下一步反应。向反应瓶内加入乙酸(20mL)和3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(5.0g，0.02mol)，室温搅拌0.5小时后再加入氨基磺酸(2.4g，0.025mol)，反应液降温至8℃后再加入25wt％的亚氯酸钠水溶液(9g，内含亚氯酸钠2.25g，0.025mol)，然后升至室温反应，TLC检测3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛原料消失后加入水(100mL)淬灭反应，搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到白色固体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(4.4g，收率83％，纯度98.1％)。经1H-NMR图谱验证，产品确实为目标产物3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。当前第1页1 2 3