本发明属于有机合成技术领域，具体是一种1,2-二苯基乙酮及其衍生物的合成方法。
背景技术：
1,2-二苯基乙酮类化合物，是一类重要的医药、农药中间体，近年来主要应用于抗炎药以及雌激素类药物的合成。最近研究表明，由1,2-二苯基乙酮类化合物合成的杂环化合物对癌细胞具有活性。这些杂环化合物主要包括异黄酮类、吡咯环类、吡唑环类、咪唑环类、噻唑环类、异恶唑环类等，其中吡唑环类药物药效最好。
1,2-二苯基乙酮类化合物的合成关键是其酮羰基的引入，目前文献报道的合成方法主要有以下几种：1）以苯乙酸为原料，与氯化亚砜进行酰化反应得到苯乙酰氯后，在三氟甲磺酸酮的催化作用下与苯发生取代反应得到1,2-二苯基乙酮。(刘东等.二苯乙酮的合成方法研究[J].河北化工,2006,29(4):15-16.)。该方法虽然成功得到了产物，但分离提纯难度较大，总体收率不高，且不适用于1,2-二苯基乙酮衍生物的合成。2）CN 1649832A报道了在碱的存在下，使3-三氟甲基苯甲酸C1-C2烷基酯与4-甲基苯氰反应，进而合成取代的1,2-二苯基乙酮衍生物，其中所用的碱为C1-C4的伯醇钾盐。据报道，该方法使用质子极性溶剂，甲醇钾作碱时效果最佳，但最高收率只有86%，而且产生大量固废，对环境不友好，不适合工业化生产。3）CN 102766073报道了以4-氰基氯苄为原料，与氰化钠反应生成4-氰基苯乙腈后，再在碱性条件下与3-三氟甲基苯甲酸甲酯反应，最后将氰基水解得到1,2-二苯基乙酮衍生物。这种引入氰基再水解的合成方法，主要缺点是步骤较多、成本较高，使用了剧毒氰化钠，废水中的氰根离子对环境污染严重。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供一种1,2-二苯基乙酮及其衍生物的合成方法，具有快速简便、收率较高、无污染、反应条件温和等优点。
本发明采用的技术方案是：一种1,2-二苯基乙酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：（1）酰胺化反应：以化合物Ⅰ为起始原料，在碱催化下与N,O-二取代羟胺或其盐发生酰胺化反应，得到中间体叔酰胺Ⅱ，其中，化合物Ⅰ与N,O-二取代羟胺或其盐的摩尔比为1:1-1:7；所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种，反应温度为-20-100℃，反应时间0.5-8小时；（2）格氏反应：将中间体叔酰胺Ⅱ与取代苄基卤化镁反应，再经酸性条件下水解得到1,2-二苯基乙酮或其衍生物Ⅲ与N,O-二取代羟胺或其盐，中间体叔酰胺Ⅱ与取代苄基卤化镁的摩尔比为1:1-1:2；选用的溶剂为乙醚、正丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种，反应温度为0-142℃，反应时间2-6小时，
式中，R为羟基、氯或C1-C2烷氧基；
R1为氢、C1-C6烷基或C1-C6烯基；
R2为C1-C6烷基或C1-C6烯基；
R3为氢、羟基、胺基、磺酸基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基或卤烷氧基；
R4为氢、羟基、胺基、磺酸基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基或卤烷氧基；
X为氯或溴。
特别的，当R1为氢时，包括以下步骤：（1）酰胺化反应：以化合物Ⅰ为起始原料，在碱催化下与O-取代羟胺或其盐发生酰胺化反应，得到中间体仲酰胺Ⅳ，所述化合物Ⅰ与O-取代羟胺或其盐的摩尔比为1:1-1:7；所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种，反应温度为-20-100℃，反应时间0.5-8小时；（2）甲基化反应：将中间体仲酰胺Ⅳ与甲基化试剂反应得到中间体叔酰胺Ⅴ，中间体仲酰胺Ⅳ与甲基化试剂的摩尔比为1:1-1:6；甲基化试剂选用碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、三氟甲基磺酸甲酯中的一种；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种；所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，反应温度为0-65℃，反应时间2-12小时；（3）格氏反应：将中间体叔酰胺Ⅴ与取代苄基卤化镁反应，再经酸性条件下水解得到1,2-二苯基乙酮或其衍生物Ⅲ与N-甲基-O-取代羟胺或其盐，中间体叔酰胺Ⅴ与取代苄基卤化镁的摩尔比为1:1-1:2；选用的溶剂为乙醚、正丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种，反应温度为0-142℃，反应时间2-6小时，
，
式中，R为羟基、氯或C1-C2烷氧基；
R2为C1-C6烷基或C1-C6烯基；
R3为氢、羟基、胺基、磺酸基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基或卤烷氧基；
R4为氢、羟基、胺基、磺酸基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤烷基或卤烷氧基；
X为氯或溴。
本发明的有益效果是：本发明制备方法具有快速简便、收率较高、无污染、反应条件温和等优点，最后生成的N,O-二取代羟胺或其盐可以回收再利用。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入水100ml、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐10.70 g(0.11 mol)，降温至0℃，缓慢滴加碳酸钠饱和溶液，调节溶液pH至10-10.5，缓慢滴加含有苯甲酸12.20 g(0.10 mol)的甲苯液50ml，于0℃条件下搅拌3 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，分去水层，有机层水洗(300 mL×3)，收集有机层，减压蒸馏得N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺Ⅱ（a），产率83%；
（2）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml正丁醚及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至65-80℃，滴加少量含氯苄13.8 g(0.11 mol)的正丁醚溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含氯苄的正丁醚溶液，控温80-90℃，滴加完毕后，保温搅拌1 h。缓慢滴加含N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺Ⅱ（a）16.5 g(0.1 mol)的正丁醚溶液50ml，控温80-90℃。滴加结束后，缓慢升温至95-105℃，保温搅拌3 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得1,2-二苯基乙酮Ⅲ（a），产率89%。
实施例2
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入四氢呋喃100ml、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐10.70 g(0.11 mol)，降温至0℃，缓慢滴加三乙胺，调节溶液pH至10-10.5，缓慢滴加含有苯甲酸12.20 g(0.10 mol)的四氢呋喃溶液50ml，于0℃条件下搅拌2 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，加入乙酸乙酯100ml，分去水层，有机层水洗(300 mL×3)，收集有机层，减压蒸馏得N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺Ⅱ（a），产率71%；
（2）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml四氢呋喃及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至60-70℃，滴加少量含氯苄13.8 g(0.11 mol)的四氢呋喃溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含氯苄的四氢呋喃溶液，控温80-90℃，滴加完毕后，保温搅拌1 h。缓慢滴加含N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺Ⅱ（a）16.5 g(0.1 mol)的四氢呋喃溶液50ml，控温80-90℃。滴加结束后，缓慢升温至95-105℃，保温搅拌3 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得1,2-二苯基乙酮Ⅲ（a），产率86%。
实施例3
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入1,2-二氯乙烷100ml、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐10.70 g(0.11 mol)，降温至5℃，缓慢滴加三乙胺，调节溶液pH至9-10，缓慢滴加3-三氟甲基苯甲酸甲酯20.40 g(0.10 mol)，于5℃条件下搅拌8 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，水洗(300 mL×3)，收集有机层，减压蒸馏得白色固体N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b），产率85.2%；
（2）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml正丁醚及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至70-80℃，滴加少量含对氰基氯苄16.6 g(0.11 mol)的正丁醚溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含对氰基氯苄的正丁醚溶液，控温90-110℃，滴加完毕后，保温搅拌1 h。缓慢滴加含N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b）23.3 g(0.1 mol)的正丁醚溶液60ml，控温90-110℃。滴加结束后，缓慢升温至75-95℃，保温搅拌3 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮Ⅲ（b），产率94%。
实施例4
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺100ml、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐10.70 g(0.11 mol)，控温5-10℃，缓慢滴加吡啶，调节溶液pH至9-10，缓慢滴加3-三氟甲基苯甲酸甲酯20.40 g(0.10 mol)，于5-10℃条件下搅拌4 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，水洗(300 mL×3)，抽滤，干燥得白色固体N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b），产率82%；
（2）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml 2-甲基四氢呋喃及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至60-70℃，滴加少量含对氰基氯苄16.6 g(0.11 mol)的2-甲基四氢呋喃溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含对氰基氯苄的2-甲基四氢呋喃溶液，控温90-110℃，滴加完毕后，保温搅拌1 h。缓慢滴加含N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b）23.3 g(0.1 mol)的2-甲基四氢呋喃溶液60ml，控温90-110℃。滴加结束后，缓慢升温至75-95℃，保温搅拌3 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮Ⅲ（b），产率92.7%。
实施例5
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入水100ml、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐10.70 g (0.11 mol)，控温-20℃，缓慢滴加30%氢氧化钠溶液，调节溶液pH至7.5-8，缓慢滴加3-三氟甲基苯甲酰氯20.90 g(0.10 mol)，于-20℃条件下搅拌3-4 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，抽滤，干燥得白色固体N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b），产率90.5%；
（2）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml四氢呋喃及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至70-80℃，滴加少量含对氰基氯苄16.6 g(0.11 mol)的四氢呋喃溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含对氰基氯苄的四氢呋喃溶液，控温70-80℃，滴加完毕后，保温搅拌0.5 h。缓慢滴加含N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅱ（b）23.3 g(0.1 mol)的四氢呋喃溶液50ml，控温70-80℃。滴加结束后，继续保温搅拌1 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮Ⅲ（b），产率96%。
实施例6
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入水100ml、N-乙氧基胺盐酸盐10.60 g(0.11 mol)，降温至-5℃，缓慢滴加碳酸钾饱和溶液，调节溶液pH至8-8.5，缓慢滴加含有苯甲酰氯14.10 g(0.10 mol)的二氯乙烷溶液50ml，于-5℃条件下搅拌4 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，分去水层，有机层水洗(150 mL×3)，收集有机层，减压蒸馏得N-乙氧基苯甲酰胺Ⅳ（a），产率87.3%；
（2）甲基化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入甲醇100ml、N-乙氧基苯甲酰胺Ⅳ（a）16.50 g(0.1 mol)，降温至5℃，缓慢滴加硫酸二甲酯13.90 g(0.11 mol)，同时用50%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9-10，滴加完毕后，于5-10℃条件下搅拌2 h。恢复至室温，调节溶液pH至7-8，过滤，滤液减压蒸馏得N-甲基-N-乙氧基苯甲酰胺Ⅴ（a），产率85.7%；
（3）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml四氢呋喃及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至60-70℃，滴加少量含氯苄13.8 g(0.11 mol)的四氢呋喃溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含氯苄的四氢呋喃溶液，控温80-90℃，滴加完毕后，保温搅拌1 h。缓慢滴加含N-甲基-N-乙氧基苯甲酰胺Ⅴ（a）17.9 g(0.1 mol)的四氢呋喃溶液60ml，控温70-80℃。滴加结束后，缓慢升温至90-95℃，保温搅拌4 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得1,2-二苯基乙酮Ⅲ（a），产率88.7%。
实施例7
（1）酰胺化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入水100ml、N-乙氧基胺盐酸盐10.60 g(0.11 mol)，降温至-5℃，缓慢滴加碳酸钾饱和溶液，调节溶液pH至8-8.5，继续降温至-10℃缓慢滴加含有3-三氟甲基苯甲酰氯20.70 g(0.10 mol)的二氯甲烷溶液50ml，于-10℃条件下搅拌6 h。恢复至室温，用稀盐酸调节溶液pH至中性，分去水层，有机层水洗(150 mL×3)，收集有机层，减压蒸馏得N-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅳ（b），产率93.2%；
（2）甲基化反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入乙醇100ml、N-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅳ（b）23.30 g(0.1 mol)，降温至5℃，缓慢滴加硫酸二甲酯13.90 g(0.11 mol)，同时用50%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9-10，滴加完毕后，于0-5℃条件下搅拌3 h。恢复至室温，调节溶液pH至7-8，过滤，滤液减压蒸馏得N-甲基-N-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅴ（b），产率82.4%；
（3）格氏反应：向250 mL四口烧瓶中依次加入100ml四氢呋喃及适量镁屑，氮气置换3次，室温下开始搅拌，缓慢升温至70-80℃，滴加少量含对氰基氯苄16.6 g(0.11 mol)的四氢呋喃溶液。缓慢加入适量碘粒，保温。待反应体系颜色逐渐消退，溶液变浑浊，停止加热。缓慢滴加剩余的含对氰基氯苄的四氢呋喃溶液，控温70-80℃，滴加完毕后，保温搅拌0.5 h。缓慢滴加含N-甲基-N-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺Ⅴ（b）24.7 g(0.1 mol)的四氢呋喃溶液60ml，控温70-80℃。滴加结束后，继续保温搅拌1 h。降温至60℃，用稀盐酸调节溶液pH至中性，搅拌0.5 h，静置，分液，有机层减压蒸馏得3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮Ⅲ（b），产率95.4%。