本发明涉及一种高纯度坎地沙坦酯晶型I的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术：
坎地沙坦酯的化学名称为(±)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。坎地沙坦酯呈白色或类白色结晶性粉末，在醇类及水中溶解度差，其化学结构式如下式所示。
坎地沙坦酯最早由日本武田公司与瑞典阿斯特拉公司联合开发上市，是一种长效血管紧张素II亚型I受体(AT1)的拮抗剂，在抗高血压市场中占有重要的地位。此外，坎地沙坦酯还可与其他抗高血压药物联合用药治疗高血压病患者。
多晶型现象在大多数药物中都普遍存在，坎地沙坦酯的多晶型现象也在诸多文献中进行过报道。虽然坎地沙坦酯晶型数量众多，但只有晶型I作为其药用晶型，被各大药企普遍生产销售。然而，国内生产的坎地沙坦酯晶型I产品与国外同类产品相比，仍存在纯度低、毒副作用大等质量问题。大量研究表明，药物中杂质的存在会抑制药效的发挥或产生一系列毒副作用。通常情况下，药物纯度越高，其临床治疗效果就会越好。因此，如何提高坎地沙坦酯的纯度在制药领域受到了广泛的研究。专利CN201010105423中采用甲醇对坎地沙坦酯进行精制，其收率低（68%）且纯度差（91%），制得的坎地沙坦酯产品仍需进行精制才能满足药典标准。专利C N200510020833中采用大量水稀释二甲基甲酰胺、二乙二醇二甲醚或乙腈等有机试剂的水溶液，并利用降温手段来制备坎地沙坦酯产品，虽然产品纯度提高至99.2%~99.5%，但其使用大量水不仅会导致生产能力下降，其废液处理也相对困难。专利CN201010285955中采用乙醇进行重结晶，虽然坎地沙坦酯纯度可达99.563%，但其需要二次重结晶过程，且操作较为繁琐，人工劳动强度大。专利CN200480042944中采用甲苯与甲醇重结晶坎地沙坦酯粗品，虽然可以得到白色的坎地沙坦酯精品， HPLC纯度可达99.83%，但其结晶过程实际为坎地沙坦酯甲苯溶剂化合物向晶型I的转晶过程，甲苯溶剂残留易导致混晶产生（坎地沙坦酯晶型I和坎地沙坦酯甲苯溶剂化合物，甲苯为限制使用溶剂，具有基因毒性）。如何获取纯度高且适合工业化生产的坎地沙坦酯制备方法，仍是目前制药工业亟需解决的一个难题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高纯度坎地沙坦酯晶型I的结晶制备方法，所述结晶制备方法步骤如下：
第一步将坎地沙坦酯加入乙腈与水的混合溶剂中，溶液固液比为0.03 g/g～0.08g/g，在40～60℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟；
第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，降温至30～35℃，加入坎地沙坦酯晶种，之后恒温养晶1～3h；然后降温至5～10℃，降温速率控制在0.1～0.2℃/min，并在此温度下恒温养晶1～3h；
第三步过滤、洗涤、干燥，得坎地沙坦酯产品。
本发明技术方案中，第一步所述乙腈与水的混合溶剂，其中乙腈在混合溶剂中的质量分数为75%～85%。
本发明技术方案中，第二步所述加入坎地沙坦酯晶种为坎地沙坦酯晶型I，其用量为第一步加入坎地沙坦酯重量的0.5%～1%。
本发明技术方案中，第三步所述洗涤溶剂为乙腈、水中的一种。
本发明技术方案中，第三步所述的干燥条件为：温度40～50℃，真空度0.06～0.1MPa。
有益效果：本发明提供了一种高纯度的坎地沙坦酯晶型I原料药，高效液相色谱纯度达99.95%以上，结晶过程的单程摩尔收率在85.0%以上，本方法工艺简便，对设备要求低，易于工业化放大生产。为坎地沙坦酯制剂提供了一种高纯度的原料药，以满足高血压患者的临床需求。
具体实施方式
实施例1
将6g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈与水混合溶剂（质量比3：1）的容器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至30℃，向结晶器中加入0.06g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶3h，随后降温至5℃，降温速率为0.2℃/min，之后在此温度下养晶3h。然后进行过滤，用乙腈洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥9h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.96%，结晶过程单程摩尔收率85.4%。
实施例2
将8g坎地沙坦酯加入盛有100g乙腈与水混合溶剂（质量比4：1）的容器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至35℃，向结晶器中加入0.04g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶2h，随后降温至10℃，降温速率为0.1℃/min，之后在此温度下养晶1h。然后进行过滤，用乙腈洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.1MPa真空度的条件下进行干燥6h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.97%，结晶过程单程摩尔收率88.2%。
实施例3
将7g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈与水混合溶剂（质量比17：3）的容器中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至32℃，向结晶器中加入0.05g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶1h，随后降温至8℃，降温速率为0.15℃/min，之后在此温度下养晶2h。然后进行过滤，用乙腈洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥8h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.96%，结晶过程单程摩尔收率86.1%。
实施例4
将16g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈与水混合溶剂（质量比4：1）的容器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至30℃，向结晶器中加入0.1g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶3h，随后降温至5℃，降温速率为0.2℃/min，之后在此温度下养晶3h。然后进行过滤，用水洗涤滤饼，将得到的产品在45℃温度下，0.1MPa真空度的条件下进行干燥9h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.95%，结晶过程单程摩尔收率88.5%。
实施例5
将10g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈与水混合溶剂（质量比41：9）的容器中，在55℃下搅拌溶解，连续搅拌45分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至30℃，向结晶器中加入0.08g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶3h，随后降温至10℃，降温速率为0.2℃/min，之后在此温度下养晶3h。然后进行过滤，用水洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.06MPa真空度的条件下进行干燥9h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.97%，结晶过程单程摩尔收率85.8%。
实施例6
将15g坎地沙坦酯加入盛有200g乙腈与水混合溶剂（质量比4：1）的容器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，并将体系温度降至30℃，向结晶器中加入0.1g坎地沙坦酯晶种，恒温养晶2h，随后降温至10℃，降温速率为0.1℃/min，之后在此温度下养晶1h。然后进行过滤，用乙腈洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.08MPa真空度的条件下进行干燥7h。最终产品为坎地沙坦酯晶型I晶体，产品HPLC纯度为99.97%，结晶过程单程摩尔收率87.4%。