本发明涉及一种右兰索拉唑的制备方法，属于制药领域。
背景技术：
右兰索拉唑为质子泵抑制剂。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物,特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶,治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K+－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+－K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。
专利CN1150186(同族专利US6462058,6664276)公布了一种HPLC法制备右兰索拉唑的方法：即，室温下，将兰索拉唑外消旋体溶于合适的溶剂，然后将溶液分批加入Chiralcel OD柱，用流动相洗脱，在285nm检查洗脱液，合并保留时间较短的旋光异构体馏分，浓缩，合并每批馏分，溶于乙醇，通过0.45μm过滤器过滤。加入己烷，蒸发滤液至干，得到R(+)-兰索拉唑的无定形物质。把得到的无定形物质在不同溶剂或水中结晶，得到右兰索拉唑晶体或其水合物(0.5个水～5.0个水)。
专利US6462058、CN95194956公布了一种不对称氧化合成制备右兰索拉唑的方法：即，将兰索拉唑溶于甲苯，然后向溶液中依次加入水、(-)-D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(Ⅳ)，升温至50℃，搅拌60分钟后冷至室温，然后加入二异丙基乙胺和氢过氧化枯烯，搅拌16小时。向所述混合物中加入甲苯，所得溶液用氨水萃取三次，合并的水层通过加入浓乙酸中和，后经萃取、蒸发和闪式色谱分离得到兰索拉唑。所述残余物用乙腈处理，得到沉淀物，过滤，将滤液蒸发，得到提高了的光学纯度油状物，重复此过程两三次，得到油状的所需化合物。
专利WO97/02261(11-JP508590)公开了一种通过富集一种对映体来制备光学纯产品的方法，包括将富含一种对映体的产品加到另一种溶剂中，利用外消旋化合物的洁净度，从该溶剂中沉淀出一种外消旋化合物；过滤除去沉淀的外消旋化合物；然后除去溶剂得到高旋光度的单一对映体。
专利US7285668(同族专利CN1254473C)、US6462058、WO2009113696(同族专利US8222422)、CN1254473C等公布了由无定形右兰索拉唑制备右兰索拉唑晶体、右兰索拉唑水合物(0.5个水～5个水)和右兰索拉唑水合物的方法，包括在不同反应温度、不同溶剂中中结晶以得到预期晶型的右兰索拉唑。
专利CN1150186公布的制备右兰索拉唑的手性柱分离方法右不仅费时而且成本高，不利于商业生产。
专利US6462058、CN95194956公布的制备右兰索拉唑的不对称氧化法收率低，若氧化控制不当，易产生过多的硫醚和砜杂质。
本发明旨在开发一种操作简单、收率高、杂质少的右兰索拉唑生产工艺。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明涉及一种操作简单、收率高、杂质少的右兰索拉唑生产工艺。
一种右兰索拉唑的制备方法，其步骤如下：
(1)制备化合物Ⅲ
室温下投入纯化水(455L)、氢氧化钠(22.4kg)和化合物1(35kg)至反应釜中，然后于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2，接着在室温保持反应1.5小时，离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1小时，干燥。然后将干燥物料和甲苯(315L)投入反应釜，升温至回流，保持回流约20分钟后冷却至室温，保持约30分钟。离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1.5小时，干燥得化合物3。收率约96.0％；
活性炭处理的化合物2：检查反应釜的洁净度，投入纯化水(350L)和化合物2(67.6kg)至反应釜，搅拌约90分钟使化合物2完全溶解，投入活性炭(3.5kg)，搅拌约30分钟；
反应式如下：
(2)制备右兰索拉唑粗品
投入甲苯(375L)和化合物3(75kg)至反应釜中，升温至回流并保持约60分钟，在氮气保护下冷却反应物料至室温，投入0.6L水和L-(+)-酒石酸二乙酯(33.6kg)，升温至60～65℃，保温约15分钟后于10～15分钟内加入异丙醇钛(Ⅳ)(21.6kg)或叔丁醇钛(18.5kg)，保温反应约50分钟后冷却至室温(保持在氮气环境下直至TLC结果符合规定)，投入二异丙基乙胺(17.8kg)，然后在约30分钟内加入氢过氧化枯烯(46.4kg)，保持反应约3.5小时。室温下加入硫代硫酸钠溶液1，搅拌约10分钟后静置10分钟，分离底部水层，继续用硫代硫酸钠溶液2和3洗涤，分离底部水层。
硫代硫酸钠溶液1：室温下，投入水(300L)和硫代硫酸钠(90kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
硫代硫酸钠溶液2：室温下，投入水(150L)和硫代硫酸钠(15kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
硫代硫酸钠溶液3：室温下，投入水(150L)和硫代硫酸钠(15kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
将上述有机层投入反应釜，升温至30～35℃，投入水(94L)，然后在10～15分钟内加入甲基叔丁基醚(187.5L)，接着在10～15分钟内加入环己烷(375L)，搅拌不超过40分钟。离心，用甲基叔丁基醚(75L)洗涤，自旋干燥约1.5小时。取所得湿物料至反应釜，室温下投入丙酮(375L)，搅拌约10分钟后于30～45分钟内投入1125L水，搅拌约30分钟后离心，用75L水洗涤，自旋干燥约1.5小时得右兰索拉唑粗品。收率83.0％。
(3)右兰索拉唑粗品的精制：
室温下，投入丙酮(300L)和上面所得湿品至反应釜，搅拌，投入氨水溶液(1.5L)，接下来投入活性炭(3.75kg)。过滤，用丙酮(37.5L)冲洗，收集滤液至反应釜中。投入氨水溶液(7.5L)，离心，用75L水洗涤，然后用0.75L水洗涤，自旋干燥。投入二氯甲烷(600L)和湿物料至反应釜，搅拌后静置，分离底部有机层，用硫代硫酸钠(37.5kg)干燥。蒸馏除去有机溶剂，投入丙酮(60L)，蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入丙酮(60L)，搅拌使完全溶解。投入正庚烷(600L)，升温至40～45℃后过滤、静置约30分钟。离心，用正庚烷(30L)洗涤，自旋干燥约1.5小时。卸料，升温至35～40℃，干燥约5小时得右兰索拉唑。
本发明的关键点在于，本发明步骤1中，于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2使得反应完全，收率提高。
本发明步骤2中，在60～65℃，于10～15分钟内加入异丙醇钛(Ⅳ)或叔丁醇钛使形成足够的络合物，可降低异构体含量从而提高收率与纯度。
本发明的优点：
本发明的工艺操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
一种右兰索拉唑的制备方法，其步骤如下：
(1)制备化合物Ⅲ
室温下投入纯化水(455L)、氢氧化钠(22.4kg)和化合物1(35kg)至反应釜中，然后于1～1.5小时内加入经活性炭处理的化合物2，接着在室温保持反应1.5小时，离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1小时，干燥。然后将干燥物料和甲苯(315L)投入反应釜，升温至回流，保持回流约20分钟后冷却至室温，保持约30分钟。离心，用35L水冲洗，自旋干燥约1.5小时，干燥得化合物3。收率约96.0％；
活性炭处理的化合物2：检查反应釜的洁净度，投入纯化水(350L)和化合物2(67.6kg)至反应釜，搅拌约90分钟使化合物2完全溶解，投入活性炭(3.5kg)，搅拌约30分钟；
反应式如下：
(2)制备右兰索拉唑粗品
投入甲苯(375L)和化合物3(75kg)至反应釜中，升温至回流并保持约60分钟，在氮气保护下冷却反应物料至室温，投入0.6L水和L-(+)-酒石酸二乙酯(33.6kg)，升温至60～65℃，保温约15分钟后于10～15分钟内加入异丙醇钛(Ⅳ)(21.6kg)，保温反应约50分钟后冷却至室温(保持在氮气环境下直至TLC结果符合规定)，投入二异丙基乙胺(17.8kg)，然后在约30分钟内加入氢过氧化枯烯(46.4kg)，保持反应约3.5小时。室温下加入硫代硫酸钠溶液1，搅拌约10分钟后静置10分钟，分离底部水层，继续用硫代硫酸钠溶液2和3洗涤，分离底部水层。
硫代硫酸钠溶液1：室温下，投入水(300L)和硫代硫酸钠(90kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
硫代硫酸钠溶液2：室温下，投入水(150L)和硫代硫酸钠(15kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
硫代硫酸钠溶液3：室温下，投入水(150L)和硫代硫酸钠(15kg)，搅拌约15分钟使完全溶解。
将上述有机层投入反应釜，升温至30～35℃，投入水(94L)，然后在10～15分钟内加入甲基叔丁基醚(187.5L)，接着在10～15分钟内加入环己烷(375L)，搅拌不超过40分钟。离心，用甲基叔丁基醚(75L)洗涤，自旋干燥约1.5小时。取所得湿物料至反应釜，室温下投入丙酮(375L)，搅拌约10分钟后于30～45分钟内投入1125L水，搅拌约30分钟后离心，用75L水洗涤，自旋干燥约1.5小时得右兰索拉唑粗品。收率83.0％。
(3)右兰索拉唑粗品的精制：
室温下，投入丙酮(300L)和上面所得湿品至反应釜，搅拌，投入氨水溶液(1.5L)，接下来投入活性炭(3.75kg)。过滤，用丙酮(37.5L)冲洗，收集滤液至反应釜中。投入氨水溶液(7.5L)，离心，用75L水洗涤，然后用0.75L水洗涤，自旋干燥。投入二氯甲烷(600L)和湿物料至反应釜，搅拌后静置，分离底部有机层，用硫代硫酸钠(37.5kg)干燥。蒸馏除去有机溶剂，投入丙酮(60L)，蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入丙酮(60L)，搅拌使完全溶解。投入正庚烷(600L)，升温至40～45℃后过滤、静置约30分钟。离心，用正庚烷(30L)洗涤，自旋干燥约1.5小时。卸料，升温至35～40℃，干燥约5小时得右兰索拉唑。收率38.0％。
重复三次，取平均结果：
砜杂质：小于0.15％
硫杂质：小于0.15％
任一非特定杂质：小于0.10％
S-异构体杂质：0.13％
含量：98.0％～102.0％。
实施例2
同实施例1，但是步骤2不加入异丙醇钛。
重复三次，取平均结果：
步骤2的收率65.3％。
砜杂质：小于0.15％
硫杂质：小于0.15％
任一非特定杂质：小于0.10％
S-异构体杂质：0.19％
含量：93.1％
实施例3：
同实施例1，但是异丙醇钛换成叔丁醇钛(18.5kg)。
重复三次，取平均结果：
步骤2的收率71.6％。
砜杂质：小于0.15％
硫杂质：小于0.15％
任一非特定杂质：小于0.10％
S-异构体杂质：0.21％
含量：89.5％
实施例4
同实施例1，但是异丙醇钛换成叔丁醇钛(5kg)以及异丙醇钛(18.3kg)。
重复三次，取平均结果：
步骤2的收率96.3％。
砜杂质：小于0.15％
硫杂质：小于0.15％
任一非特定杂质：小于0.10％
S-异构体杂质：0.08％
含量：101.1％
可见，在此叔丁醇钛和异丙醇钛的配比下，收率有了很大的提高。
实施例5
同实施例1，但是异丙醇钛换成叔丁醇钛(16.8kg)以及异丙醇钛(9.3kg)。
重复三次，取平均结果：
步骤2的收率87.6％。
砜杂质：小于0.15％
硫杂质：小于0.15％
任一非特定杂质：小于0.10％
S-异构体杂质：0.01％
含量：101.1％。
可见，在此叔丁醇钛和异丙醇钛的配比下，收率提高相对有限，但是S-异构体杂质大幅度降低。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。