取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于杂环化合物制备方法领域，特别涉及一种取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法。

背景技术：

柯萨奇病毒属依感染新生幼鼠临床症状与组织病理特性分成A、B两群。柯萨奇病毒B群(Group B coxsackievirus，CVB)其包含6种血清型，即B1-B6，其中，柯萨奇病毒B3(CVB3)为肠道病毒柯萨奇病毒的一种亚型，属于小RNA病毒(Picornavirus)科，是无包膜、衣壳呈20面体立体对称的正链RNA病毒；CVB3是一种重要的致病病原，能造成新生幼鼠全身性多重器官及组织感染，并且CVB3是引起病毒性心肌炎最常见、最主要的病毒，约有50％的病毒性心肌炎与CVB3感染有关。

苦参碱(matrine，MT)是从苦豆子中分离获得的喹诺里西啶类生物碱单体，具有抗CVB3的活性，为了进一步提高该类生物碱抗CVB3的活性，申请人于2015年6月申请提交的发明专利CN106279167公开了一系列苦参碱类化合物衍生物，并具体公开了该类衍生物的制备方法，申请的系列化合物中，苯磺酰苦参丁烷盐酸盐抗CVB3的活性较高，此类化合物的制备方法如下：

现有技术公开的以苦参碱制备苯磺酰苦参丁烷类化合物的方法需要进行八步反应，并且反应过程中需要用到柱层析分离，反应过程繁琐，反应总收率低，化合物纯度低，不适合工业化生产。

技术实现要素：

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种新的取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法，该制备方法路线短，总收率高，化合物纯度高，适合工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种式Ⅰ所示通式化合物(取代苯磺酰苦参丁烷)的制备方法，包括以下步骤：

S1：将MT进行开环反应，获得INM-1；

S2：将步骤S1获得的INM-1的羧基进行保护，获得INM-2；

S3：将步骤S2获得的INM-2与R取代苯磺酰氯反应，获得INM-3，其中，R选自三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷酰基、氰基、C1-4烷氧基、硝基或C1-4烷基；

S4：将步骤S3获得的INM-3进行还原反应，获得INM-4；

S5：将步骤S4获得的INM-4的羟基进行保护，获得INM-5；

S6：将步骤S5获得的INM-5进行脱除反应，获得式Ⅰ化合物；

进一步的改进，步骤S1具体方法为：将MT加至NaOH水溶液中，加热回流，监测反应结束后，将反应液自然冷却至室温，有白色固体析出，过滤，获得INM-1。

进一步的改进，步骤S2具体方法为：将二氯亚砜滴加至甲醇中，获得甲醇溶液，将步骤S1获得的INM-1溶于甲醇中并加入上述甲醇溶液中，室温搅拌，监测反应结束后，过滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯，析出白色固体，过滤，干燥，得INM-2盐酸盐。

进一步的改进，步骤S3具体方法为：将步骤S2获得的INM-2盐酸盐加入CH₂Cl₂中，加入R取代苯磺酰氯，滴加TEA，室温搅拌，监测反应结束后，加水分液，收集CH₂Cl₂层浓缩，得INM-3。

进一步的改进，所述方法还包括对INM-3进行重结晶，重结晶所用溶剂为甲醇。

优选地，INM-3与甲醇的固液比为1：23。本发明所指出的固液比为化合物的质量/g与溶剂的体积比mL的比。

进一步的改进，步骤S4具体方法为：将装有THF的容器置于-20℃下，冷却，在此温度下分批加入LiAlH₄，加毕后，搅拌5min，再分批加入步骤S3获得的INM-3，加毕后，升温至-5℃，再搅拌30min，监测反应结束后，在-5℃下滴加甲醇，饱和NH₄Cl水溶液，然后将反应液倒入CH₂Cl₂中，过滤，蒸干CH₂Cl₂，得INM-4。

进一步的改进，步骤S5具体方法为：将步骤S4获得的INM-4加入CH₂Cl₂中溶解，依次加入对甲基苯磺酰氯，TEA和4-DMAP，室温搅拌，监测反应结束后，加水分液，收集CH₂Cl₂层浓缩，得INM-5。

进一步的改进，步骤S6具体方法为：将装有THF的容器置于-20℃下，冷却，在此温度下分批加入LiAlH₄，加毕后，搅拌5min，然后加入步骤S5获得INM-5的THF溶液，升至室温，搅拌，反应结束，依次加入甲醇，饱和NH₄Cl水溶液，然后将反应液倒入CH₂Cl₂中，过滤，蒸干CH₂Cl₂，残留物加乙酸乙酯溶解，然后依次以水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得式Ⅰ化合物。

进一步的改进，R为4-三氟甲基。

进一步的改进，R为3-三氟甲基。

进一步的改进，步骤S6还包括对式Ⅰ化合物进行精制，具体方法为：将式Ⅰ化合物置于容器中，加入重结晶溶剂，升温至65-75℃，搅拌，继续加入重结晶溶剂直至式Ⅰ化合物全部溶解，继续搅拌后，趁热抽滤，滤液冷却至3-7℃，抽滤，即得式Ⅰ化合物的盐酸盐；重结晶溶剂是体积比为55-65：35-45：0.5-2的水、乙醇和盐酸的混合液，其中盐酸的浓度为37.5％；优选地，水、乙醇和盐酸的体积比为60:40:1；优选地，式Ⅰ化合物和重结晶溶剂的固液比为1:25。

进一步的改进，步骤S6还包括对式Ⅰ化合物进行精制，具体方法为：将式Ⅰ化合物置于容器中，缓慢加入石油醚，常温搅拌，继续加入石油醚直至式Ⅰ化合物全部溶解，继续搅拌，于-20℃～-23℃下冷却，静置，抽滤，即得；优选地，式Ⅰ化合物和石油醚的固液比为1:22。

本发明中的术语“总收率”是指反应从第一步到最后一步的收率。

本发明的有益效果如下：本发明提供的取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法，较现有技术缩短了两步反应，反应总收率为45％左右，较CN106279167中公开的方法的总收率提高20％以上，且经过精制处理后，化合物纯度高达98％以上；并且在制备过程中不需要进行柱层析，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的实施方式进行详细描述，但下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商的，均视为可通过市购获得的常规产品。

苦参碱(MT)购于宁夏盐池紫荆花药业有限公司。

化合物熔点用CXM-300熔点仪测定，温度未经校正；质谱用Autospec Ultima-TOF质谱仪测定，溶剂为甲醇；核磁共振谱仪用Bruker AVANCEⅢ400和500核磁共振仪测定，溶剂为DMSO-d6、MeOD-d4或CDCl3；荧光检测为上海宝山顾村电光仪器厂的ZF-20D暗箱式紫外分析仪；分离纯化为Combiflash Rf 200；普通薄层层析板为E-Merck公司预铺硅胶铝箔板；所用试剂为百灵威公司、伊诺凯公司和国产分析纯或化学存试剂。

实施例1 12N-对三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1)的制备

S1：苦参丁酸(INM-1)的制备

表1.制备INM-1所需原料及溶剂用量

搅拌下，将MT加至5N NaOH(0.2g/mL，100mL)水溶液中，加热回流，溶液澄清后继续加热回流3-4h(共约6-8h)，TLC监测，原料点基本消失，反应结束；将反应液缓慢倾入烧杯中，自然冷却至室温，有大量的白色固体析出，过滤，得18.4g白色固体，收率86.5％；将白色固体慢慢加入12N盐酸(30mL)中溶解，蒸干水，加入甲醇(约50mL)充分溶解，所得甲醇溶液备用。

S2：苦参丁酸甲酯(INM-2)盐酸盐的制备

表2.制备INM-2所需原料及溶剂用量

冰浴下，将二氯亚砜滴加至50mL甲醇中，获得甲醇溶液，然后将步骤S1所制得的INM-1甲醇溶液加入上述甲醇溶液中，室温搅拌2小时，TLC监测，反应结束后，过滤，蒸干溶剂甲醇，加入乙酸乙酯洗涤，析出大量白色晶体，过滤，干燥，得23.5g INM-2盐酸盐，收率96.5％，直接用于下一步。

S3：12N-对三氟甲基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-01)的制备

表3.制备INM-3-01所需原料及溶剂用量

将上述所得的INM-2盐酸盐置入CH₂Cl₂中，然后加入对三氟甲基苯磺酰氯，滴加TEA，室温搅拌4h，TLC监测，反应结束，加水分液，收集CH₂Cl₂层，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得INM-3-01粗品，然后再以甲醇重结晶，将1g INM-3-01溶于23mL甲醇中，回流，室温静置过液，得INM-3-01纯品23.2g，收率83.8％。

S4：12N-对三氟甲基苯磺酰苦参醇(INM-4-01)的制备

表4.制备INM-4-01所需原料及溶剂用量

将装有70mL THF的茄型瓶置于-20℃下，冷却，然后在此温度下分批加入LiAlH₄，加毕后，搅拌5min，然后分批加入INM-3-01，加毕后，升温至-5℃，再搅拌30min，TLC监测，反应结束后，在-5℃下滴加甲醇10mL，饱和NH₄Cl水溶液10mL，淬灭反应，然后将反应液倒入150mL CH₂Cl₂中，过滤，蒸干溶剂，残留物加150mL CH₂Cl₂溶解；然后依次以水、饱和食盐水洗涤，CH₂Cl₂层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得16.51g固体，即为INM-4-01，收率87.6％，直接进行下一步。

S5：12N-对三氟甲基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-01)的制备

表5.制备INM-5-01所需原料及溶剂用量

将INM-4-01置入100mL CH₂Cl₂中溶解，依次加入对甲基苯磺酰氯，TEA和催化量的4-DMAP，室温搅拌，TLC监测(CH₂Cl₂:CH₃OH＝10:1)，反应结束后，加水分液，收集CH₂Cl₂层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得19.64g残留物，即为目标物粗品INM-5-01，收率为82.0％，直接用于下一步。

S6：12N-对三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1)的制备

表6.制备DB-1所需原料及溶剂用量

将装有70mL THF的茄型瓶置于-20℃下，充分冷却，然后在此温度下分批加入LiAlH₄，加毕后，搅拌5min，然后加入INM-5-01的40mL THF，升至室温，搅拌3h；TLC监测(乙酸乙酯：环己烷＝1:2)，反应结束，然后依次加入甲醇10mL，饱和NH₄Cl水溶液10mL淬灭反应，然后将反应液倒入200mL CH₂Cl₂中，过滤，蒸干溶剂，残留物加150mL乙酸乙酯溶解，然后依次以水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得14.58g固体目标物粗品DB-1，收率为92.3％。

实施例2 12N-对三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1)的精制方法

取1g待纯化DB-1置于50mL茄形瓶中，缓慢加入重结晶溶剂(水：乙醇：盐酸体积比为60：40：1)，其中盐酸的浓度为37.5％，并升温至70℃，搅拌，继续加入重结晶溶剂直至DB-1完全溶解(一共加入25mL重结晶溶剂)，保持体系70℃，加入0.5g活性炭，搅拌5分钟，趁热抽滤，滤液冷却至室温，静置过夜，冷却至5℃，静置5小时，抽滤，得类白色晶体DB-1盐酸盐，收率99.5％，纯度98.7％。熔点：165-167℃。MS-ESI m/s:445.2；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.17–4.12(m,1H),3.90–3.79(m,2H),3.59(d,J＝10.2Hz,1H),3.20(d,J＝11.4Hz,2H),2.90(dd,J＝21.2,11.6Hz,2H),2.29(d,J＝9.3Hz,2H),1.89(d,J＝11.4Hz,2H),1.69–1.55(m,8H),1.14–1.06(m,1H),1.05–0.94(m,1H),0.90–0.84(m,1H),0.68(dt,J＝17.1,7.5Hz,1H),0.57(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(400MHz,DMSO)δ146.23,132.86,128.05(2),127.01,126.97,123.92,63.47,58.66,55.08,55.00,49.14,38.62,35.48,28.56,27.96,25.31,24.92,22.32,18.77,18.53,14.05；HRMS:calcd for C₂₂H₃₂O₂N₂F₃S·HCl[M–HCl+H]⁺:445.21311,found:445.21225。

实施例3 12N-间三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1-03)的制备

S3：12N-间三氟甲基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-02)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与间三氟甲基苯磺酰氯反应，获得INM-3-02纯品22.8g，收率82.4％。

S4：12N-间三氟甲基苯磺酰苦参醇(INM-4-02)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-02用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.3g INM-4-02，收率86.5％。

S5：12N-间三氟甲基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-02)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-02的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.52g INM-5-02，收率81.5％。

S6：12N-间三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1-03)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-02利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.47g DB-1-03，收率91.7％。

实施例4 12N-间三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1-03)的精制方法

取1g待纯化DB-1-03置于50mL茄形瓶中，缓慢加入石油醚，常温搅拌，继续加入石油醚直至DB-1-03完全溶解(一共加入22mL石油醚)，继续搅拌5分钟，于-20℃下冷却，静置，抽滤，得白色晶体DB-1-03，收率，99.15,纯度98.2％。熔点：114-115℃；MS-ESI m/s:445.2；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,1H),3.94–3.79(m,2H),3.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.18(d,J＝11.5Hz,2H),2.89(dd,J＝21.5,12.5Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H),1.76–1.48(m,8H),1.09(m,1H),0.96(m,1H),0.85(m,1H),0.62(s,1H),0.54(t,J＝7.5Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ143.5,131.2,130.8,130.0,129.7,124.5,122.3,63.1,58.5,54.6,54.5,48.9,38.3,35.2,28.4,27.4,24.8,21.8,18.3,18.0,13.6；HRMS:calcd for C₂₂H₃₂O₂N₂F₃S·HCl[M–HCl+H]⁺:445.2131,found:445.2133。

实施例5 12N-间氰基苯磺酰苦参丁烷(DB-3)的制备

S3：12N-间氰基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-03)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与间氰基苯磺酰氯反应，获得INM-3-03纯品20.56g，收率81.5％。

S4：12N-间氰基苯磺酰苦参醇(INM-4-03)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-03用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.08g INM-4-03，收率85.8％。

S5：12N-间氰基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-03)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-03的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.92g INM-5-03，收率80.8％。

S6：12N-间氰基苯磺酰苦参丁烷(DB-3)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将INM-5-03利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.08g DB-3，收率91.1％。

实施例6 12N-间硝基苯磺酰苦参丁烷(DB-4)的制备

S3：12N-间硝基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-04)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与间硝基苯磺酰氯反应，获得INM-3-04纯品21.65g，收率82.1％。

S4：12N-间硝基苯磺酰苦参醇(INM-4-04)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-04用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.30g INM-4-04，收率86.7％。

S5：12N-间硝基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-04)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-04的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.64g INM-5-04，收率80.7％。

S6：12N-间硝基苯磺酰苦参丁烷(DB-4)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-04利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.23g DB-4，收率90.8％。

实施例712N-对甲氧基苯磺酰苦参丁烷(DHC-2)的制备

S3：12N-对甲氧基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-05)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与对甲氧基苯磺酰氯反应，获得INM-3-05纯品20.74g，收率81.3％。

S4：12N-对甲氧基苯磺酰苦参醇(INM-4-05)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-05用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.35g INM-4-05，收率87.2％。

S5：12N-对甲氧基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-05)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-05的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得20.10g INM-5-05，收率81.8％。

S6：12N-对甲氧基苯磺酰苦参丁烷(DHC-2)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-05利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.1g DHC-2，收率91.3％。

实施例8 12N-对三氟甲氧基苯磺酰苦参丁烷(TS-1)的制备

S3：12N-对三氟甲氧基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-06)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与对三氟甲氧基苯磺酰氯反应，获得INM-3-06纯品23.32g，收率81.6％。

S4：12N-对三氟甲氧基苯磺酰苦参醇(INM-4-06)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-06用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.15g INM-4-06，收率85.5％。

S5：12N-对三氟甲氧基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-06)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-06的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.65g INM-5-06，收率82.5％。

S6：12N-对三氟甲氧基苯磺酰苦参丁烷(TS-1)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-06利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.51g TS-1，收率90.4％。

实施例9 12N-对乙酰基苯磺酰苦参丁烷(TS-2)的制备

S3：12N-对乙酰基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-07)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与对乙酰基苯磺酰氯反应，获得INM-3-07纯品21.45g，收率81.9％。

S4：12N-对乙酰基苯磺酰苦参醇(INM-4-07)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-07用LiAlH₄和THF进行还原反应，得16.21g INM-4-07，收率86.3％。

S5：12N-对乙酰基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-07)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-07的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.93g INM-5-07，收率81.7％。

S6：12N-对乙酰基苯磺酰苦参丁烷(TS-2)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-07利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.3g TS-2，收率91.5％。

实施例10 12N-对甲基苯磺酰苦参丁烷(TS-3)的制备

S3：12N-对甲基苯磺酰苦参丁酸甲酯(INM-3-08)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，使20g INM-2盐酸盐与对甲基苯磺酰氯反应，获得INM-3-08纯品19.82g，收率80.5％。

S4：12N-对甲基苯磺酰苦参醇(INM-4-08)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将20g INM-3-08用LiAlH₄和THF进行还原反应，得15.98g INM-4-08，收率85.4％。

S5：12N-对甲基苯磺酰苦参对甲基苯磺酯(INM-5-08)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将18g INM-4-08的羟基用对甲基苯磺酰氯进行保护，LiAlH₄和THF进行还原反应，得19.89g INM-5-08，收率80.1％。

S6：12N-对甲基苯磺酰苦参丁烷(TS-3)的制备

参考实施例1所述的操作步骤，将22g INM-5-08利用LiAlH₄和THF进行脱除反应，得14.19g TS-3，收率92.7％。

本发明提供的制备方法与CN106279167公开的制备方法比较结果见表7。

表7.本发明制备方法和CN106279167公开的制备方法的比较

12N-对三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1)精制条件的考察，结果见表8。

表8.DB-1精制条件的考察结果

从上表中可以看出，重结晶溶剂的选择对重结晶效果具有显著影响，当重结晶溶剂的用量比发上变化，或者缺少三者中的任何一个都会影响产品的析出和纯度；当水：乙醇：盐酸的体积比达到60:40:1时，析出的产品纯度高，析出彻底，并且析出的产品性状好，为类白色晶体；当冷却温度低于3℃后，产品纯度降低，冷却温度高于7℃，无晶体析出。

12N-间三氟甲基苯磺酰苦参丁烷(DB-1-03)精制条件的考察，结果见表9。

表9.DB-1-03精制条件的考察结果

从上表中可以看出，重结晶溶剂的选择对重结晶效果具有显著影响，当重结晶溶剂选择石油醚，并严格看至冷却温度，析出的产品纯度高，析出彻底，并且析出的产品性状好，为白色晶体；当冷却温度低于-23℃后，产品纯度降低，冷却温度高于-20℃，无晶体析出。

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。