本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸替米考星复盐的制备方法。
背景技术：
替米考星是一种大环内脂类禽兽专用抗生素，于20世纪80年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功替米考星一般由泰乐菌素半合成制得，具有同泰乐菌素相似的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉型菌、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及禽兽霉型菌体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性，与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性。
替米考星具有大环内脂结构，环上的羟基与糖或取代糖以苷键的方式链接，大环张力减少，因而性质稳定。主要通过抑制细菌的蛋白质合成，起到杀菌作用。它与50S核糖亚单位可逆性结合，影响核糖体和蛋白质的位移过程，妨碍肽链增长。本品是目前最为安全的抗生素之一，不与哺乳动物的80S核糖体结合，这可能是其毒性较小的部分原因。
另外，药代动力学研究表明，无论内服还是皮下注射，替米考星在兽禽体内吸收快，血中药物半衰期长，药物组织穿透力强，表观分布容积大，尤其在肺组织、乳中的药物浓度高且消除缓慢。
由于具有以上多种优点，替米考星临床应用广泛。但由于替米考星水溶性极低，给临床应用带来了诸多不便。现有市场中，替米考星主要制剂有预混剂、溶液剂等，虽然在一定程度上改善了其水溶性，但在其使用过程中仍存在一些问题，如遇低温溶解速度较慢或沉淀析出等，使得溶液浑浊等。现有技术中为了解决此问题，采用价格昂贵的专用溶剂大大增加了其使用成本。虽然近些年有关于制备纳米乳、脂质体、可溶性粉剂等新型技术的报道，但由于其制备工艺复杂、制剂稳定性差等缺点，在很大程度上限制了其在临床上的应用。兽医临床常用其磷酸盐，但因现有磷酸替米考星制剂适口性差，影响动物觅食，从而降低对疾病的疗效。
因此，开发一种可溶的、溶解度高的、制备工艺简单的、成本低的、口感较好的、性能稳定的替米考星药剂十分具有实用价值。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种富马酸替米考星复盐的制备方法，制备工艺简单，生产成本低，并且制备的富马酸替米考星复盐水溶性好，溶解度高，制剂性能稳定，口感适宜。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种富马酸替米考星复盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将富马酸溶于有机溶剂中，在无水的条件下搅拌加热溶解，制得富马酸的有机溶液；
(2)将与富马酸等摩尔的替米考星原料药溶于有机溶剂，在无水的条件下溶解，制得替米考星的有机溶液；
(3)将步骤(1)制得的富马酸的有机溶液与步骤(2)制得的替米考星的有机溶液混合，在无水的条件下加热反应，反应温度控制在60～80℃，待反应完全后，冷却反应液，滤去不溶物，滤液旋蒸回收有机溶剂，得到的固体产物即富马酸替米考星复盐；
所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(1)中，富马酸溶于有机溶剂的加热方式为油浴加热，加热温度为60～80℃。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(1)中，富马酸的有机溶液的浓度为0.05～1.0mol/L。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(2)中，替米考星的有机溶液的浓度为0.1～2.0mol/L。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(3)中，先将富马酸的有机溶液加热至60～80℃，再将替米考星的有机溶液缓缓滴入富马酸的有机溶液中，在无水的条件下保持在60～80℃下反应，用冷凝管将有机溶剂蒸汽冷凝下来重回到反应器中。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(3)中，替米考星的有机溶液缓缓滴入富马酸的有机溶液中时，滴加速度控制在0.5～5ml/min。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(3)中，加热方式为油浴加热。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤(3)中，用薄层色谱法监测反应的进展程度，指示反应终点。
本发明的有益效果在于：
本发明以粉末状替米考星原料药为原料，与富马酸以甲醇、乙醇或乙酸乙酯为反应媒介进行反应，所制备的富马酸替米考星复盐水溶性好，溶解度高，制剂性能稳定，很好的解决了原料药水溶性差的问题，并对药物的适口性有了一定的改善，为临床应用奠定了良好的基础；本发明所制备的富马酸替米考星复盐与磷酸替米考星相比水溶性更好，在临床应用上更有价值。
同时，本发明的工艺路线简单，反应条件温和，容易操作，所用溶剂安全，可以循环利用，所需的生产成本低，并且产物收率高，收率达65％以上，具有较好的产业化应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1
(1)将0.58g富马酸和50ml甲醇置于250ml的三口烧瓶中，在无水的条件下，在65℃的油浴中搅拌加热溶解10min，制得富马酸的甲醇溶液；
(2)将等摩尔的替米考星原料药4.345g溶于30ml甲醇，在无水的条件下溶解，制得替米考星的甲醇溶液；
(3)将替米考星的甲醇溶液转移至索氏提取器中，用10ml甲醇分次清洗烧杯，洗液并入索氏提取器中；将索氏提取器接在三口烧瓶的侧口上，三口烧瓶中间口接冷凝管(保证无水)，冷凝管末端接干燥器(防止空气中的水进入)，油浴加热到65℃后，在无水的条件下，将替米考星的甲醇溶液以1ml/min缓缓滴入富马酸的甲醇溶液中反应；三口烧瓶的第三个口用于监测反应进度时取液使用，不取液时应当塞住；约4h后取反应液于薄层色谱板上点样，以0.1mol/L的替米考星甲醇溶液为对照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1为展开剂，若二者的荧光点完全分离，视为反应结束，停止反应；让反应体系自然冷却，在0℃以下静置过夜，取出后，滤去不溶物，滤液在68℃下旋蒸，回收甲醇，得到固体产物，收率66.8％。
经高效液相-质谱(Lc-Ms)分析所得固体产物的分子量为985，与如下所示的富马酸替米考星复盐的分子量相符，可确证所得产物为目标产物富马酸替米考星复盐。
实施例2
(1)将0.58g富马酸和50ml乙醇置于250ml的三口烧瓶中，在无水的条件下，在67℃的油浴中搅拌加热溶解10min，制得富马酸的乙醇溶液；
(2)将等摩尔的替米考星原料药4.345g溶于30ml乙醇，在无水的条件下溶解，制得替米考星的乙醇溶液；
(3)将替米考星的乙醇溶液转移至索氏提取器中，用10ml乙醇分次清洗烧杯，洗液并入索氏提取器中；将索氏提取器接在三口烧瓶的侧口上，三口烧瓶中间口接冷凝管(保证无水)，冷凝管末端接干燥器(防止空气中的水进入)，油浴加热到67℃后，在无水的条件下，将替米考星的乙醇溶液以0.5ml/min缓缓滴入富马酸的乙醇溶液中反应；三口烧瓶的第三个口用于监测反应进度时取液使用，不取液时应当塞住；约4h后取反应液于薄层色谱板上点样，以0.1mol/L的替米考星乙醇溶液为对照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1为展开剂，若二者的荧光点完全分离，视为反应结束，停止反应；让反应体系自然冷却，在0℃以下静置过夜，取出后，滤去不溶物，滤液在70℃下旋蒸，回收乙醇，得到固体产物，收率67.6％。
经高效液相-质谱(Lc-Ms)分析所得固体产物的分子量为985。
实施例3
(1)将0.58g富马酸溶于50ml乙酸乙酯，在无水的条件下，在75℃的油浴中搅拌加热溶解10min，制得富马酸的乙酸乙酯溶液；
(2)将等摩尔的替米考星原料药4.345g溶于50ml乙酸乙酯，在无水的条件下溶解，制得替米考星的乙酸乙酯溶液；
(3)将替米考星的乙酸乙酯溶液置于250ml三颈烧瓶中，加入搅拌子，固定于恒温磁力搅拌器中，三颈烧瓶接好冷凝装置、装入无水氯化钙的尾气处理装置、装入富马酸乙酸乙酯溶液的滴液漏斗；油浴加热到80℃后，在无水的条件下，调节好滴液漏斗的滴液速度，将富马酸的乙酸乙酯溶液以0.5ml/min缓缓滴入替米考星的乙酸乙酯溶液中反应；约4h后取反应液于薄层色谱板上点样，以0.1mol/L的替米考星乙酸乙酯溶液为对照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1为展开剂，若二者的荧光点完全分离，视为反应结束，停止反应；让反应体系自然冷却，在0℃以下静置过夜，取出后，滤去不溶物，滤液在85℃下旋蒸，回收乙酸乙酯，得到固体产物，收率65.5％。
经高效液相-质谱(Lc-Ms)分析所得固体产物的分子量为985。
实施例3将富马酸的有机溶液滴加到替米考星的有机溶液中，而实施例1和实施例2将替米考星的有机溶液滴加到富马酸的有机溶液中，与实施例3相比，实施例1和实施例2的收率更高。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。